Спосіб стабілізації фармацевтичного складу для ін’єкцій, який містить 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинат

Реферат: Спосіб стабілізації фармацевтичного складу для ін'єкцій, що містить 2-етил-6-метил-3оксипіридину сукцинат, включає попереднє насичення води для ін'єкцій вуглекислим газом і розчинення в одержаному розчині 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату. Насичення вуглекислим газом проводять при температурі 5-30 °С. Насичений вуглекислим газом водний розчин 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату розливають у ампули і закупорюють в атмосфері вуглекислого газу. UA 117077 U (12) UA 117077 U UA 117077 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини і ветеринарії, а саме, фармацевтичного складу для ін'єкцій на основі 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинату. Відома ін'єкційна форма 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату у вигляді водного розчину з концентрацією діючої речовини 5 % [Машковский М.Д., Лекарственные средства. Изд. 13, 1997, т.2, с. 197]. Недоліком цієї форми є легка окислюваність діючої речовини, при цьому її вміст знижується, і з'являється інтенсивне жовто-коричневе забарвлення розчину. Заповнення і запаювання на машинах шприцевого наповнення в струмі азоту, як відомо з практичного досліду, не захищає повністю від наявності кисню в ампулі. Оскільки азот легший за повітря і практично не розчиняється у водному розчині, при продувці і запаюванні ампул, у тому числі через те, що виникає турбулентний потік, в ампулах залишається незначна кількість кисню, якого, проте, виявляється достатньо для появи при термічній стерилізації і зберіганні явного забарвлення розчину; при цьому, оскільки кількість повітря в ампулах різна, то і забарвлення їх різне, що веде до відбраковування за показником "неоднорідність серії". У патенті RU 2205640, опубл. 10.06.2003, запропоновано спосіб стабілізації водного розчину ін'єкцій на основі 2-етші-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинату шляхом використання як стабілізатора бурштинової кислоти, проте кислота сильно знижує рН розчинів, що веде до болючості ін'єкцій і в той же час захист від окислення виявляється недостатнім. Необов'язкова добавка трилону Б не може вберегти від окислення, тому що комплекси перехідних металів (заліза, міді та ін.), як правило, активні як каталізатори окислення фенолів [Карпов В.В., Хидекель М.Л. Окисление некоторых фенолов молекулярным кислородом в присутствии медьсодержащих комплексов. ЖОХ Т.З, Вып.9, 1669-1674 (1967)]. Найбільш близький до запропонованого рішення спосіб стабілізації описаний в патенті RU 2380089, опубл. 27.01.2010, суттю якого є введення відомого стабілізатора - метабісульфіту натрію. При цьому окислення і забарвлення розчину 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату в процесі зберігання повністю виключається. Однак дане рішення має той недолік, що сульфіти є сильними алергенами, у в тому числі викликають напади бронхіальної астми у хворих з відповідною бронхо-легеневою патологією [див. Особые указания для растворов в/в и в/м введения препаратов Метадоксил и Но-шпа на http://www.webvidal.ru]. Через здатність викликати у астматиків фатальний бронхоспазм сульфіти і піросульфіти в якості стабілізаторів харчових продуктів заборонені або обмежені до застосування в більшості країн [див. Е226, Е227, Е228 на http://www.procook.ru/articles.php?do=68]. Навіть пероральне введення сульфітів і піросульфітів з продуктами харчування та фармацевтичними препаратами стимулює розвиток алергічних реакцій, виведення з організму кальцію [Hugot D., Causeret J., Leclerc J. Effets d l'ingest on de sulfites sur l'excretion du calcium chez Ie rat. Ann. Biol. Anim. Biochim. Biophys., 5, 5359 (1965)], руйнує тіамін, В12, біотин, викликаючи клінічно виражений авітаміноз [Bhagat В., Lockett M.F. The effect of sulphite in solid diets on the growth or rats. Food Cosmet. Toxicol., 2, 1-13 (1964); Shtenberg A.J., Ignat'ev A.D. Toxicological evaluation of some combinations of food preservatives. Food Cosmet. Toxicol., 8, 369-380 (1970); див. Опис консервантів Е220-Е228 на http://www.procook.ru/articles.php?do=68], пошкоджує бронхо-легеневу систему, серце, нирки, щитовидну залозу [Шкідливі речовини в промисловості. Неорганічні і елементорганічні сполуки: Довідник. / Под ред. проф. Н.В. Лазарева, Вид. 7-е перер. і доп. - Л.: Хімія, 1977, стор.65; Rehm H.J., Wittmann H. Beitrag zur Kenntnis der antimikrobiellen Wirkung der schwefligen Saure. II. Mitteilung. Die Wirkung der dissoziierten und undissoziierten Saure auf verschiedene Mikroorganismen. Z. Lebensin. Unters. Forsch., 120 (6), 465-478 (1963)], пригнічує життєво необхідні ферменти [Gunnison A.F. Sulphite toxicity. A critical review of in vitro and in vivo data. Food Cosmet. Toxicol., 19, 667-682 (1981); Pfleiderer G., Jeckel D., Wieland T. Uber die Einwirkung von Sulit aufeinige DPN hydrierende Enzyme, Biochem. Z., 328, 187-194 (1956)] має мутагенну дію [Mukai F., Hawryluk I., Shapiro R. The mutagenic specifity of sodium bisulfite. Biochem. Biophys. Res. Commun. 39, 983-988 (1970); Hayatsu H., Miura A. The mutagenic action of sodium bisulfite. Biochem. Biophys. Acta, 39,156-160 (1970)]. Оскільки ін'єкційний 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинат нерідко застосовують у великих дозах і тривало [RU 2309664, опубл. 10.11.2007; RU 2290930, опубл. 10.01.2007; Справочник Видаля. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2011, стр.Б-856], очевидні недоліки використання метабісульфіту натрію як стабілізатора ін'єкційної форми препарату, тому що з одного боку, можлива індукція фатального нападу бронхіальної астми, з іншого - поглиблення і посилення патологічних змін в серцево-судинній системі і нирках, порушення функції щитовидної залози. У клінічному сенсі використання сульфітів або піросульфіту як стабілізаторів 2-етил-6-метил-3оксипіридину сукцинату значно звужує сферу застосування високоефективного препарату, залишаючи без необхідної адекватної терапії великий контингент хворих. 1 UA 117077 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Задачею корисної моделі є створення способу стабілізації ін'єкційної форми 2-етил-6-метил3-оксипіридину сукцинату, що не передбачає використання алергенонебезпечних стабілізаторів. Поставлена задача вирішується тим, що в розчин 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату, згідно з корисною моделлю вводять вуглекислоту (СОг) кількістю 0,01-0,5 мас. % (Добре розчиняється у водних розчинах) і проведенням всіх процесів (фільтрація, наповнення, запаювання) переважно в атмосфері вуглекислого газу замість азоту. При цьому в ампулі в момент запаювання утворюється "подушка" з важкого вуглекислого газу, що частково виділяється з розчину, що повністю виключає присутність кисню в момент заповнення та запаювання. Спосіб дозволяє використовувати машини шприцевого наповнення і високопродуктивні машини вакуумного наповнення. При цьому, вуглекислота, на відміну від сульфітів, в зазначених концентраціях (утворюються при проведенні технологічного процесу) не тільки нетоксична, але навпаки, проявляє антигіпоксичний ефект і стимулює дихання [М.Д.Машковский, Лекарственные средства/Пособие для врачей, Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая волна", 2000. - C.I88]. Для реалізації винаходу досить замінити азот на машинах шприцевого наповнення вуглекислотою (харчової якості), при цьому вмісту вуглекислоти для стабілізації розчину достатньо в мінімальній кількості (див. Приклад 4). Додатково можна вводити вуглекислоту в процесі стерилізуючої фільтрації ін'єкційного розчину, а також одержувати ін'єкційний розчин у воді, що містить вуглекислоту - при цьому знижується ймовірність появи продуктів окислення на проміжних операціях і, крім цього, виключається ріст більшості аеробних мікроорганізмів, що знижує ймовірність появи в розчинах ендотоксинів (пірогенів) [Люк Э., Ягер М. Консерванты в пищевой промышленности: Свойства и применение./Перевод с немецкого Л.А. Сарафановой. Изд. 3-е - СПб.: ГИОРД, 1998, стр.70-71]. Таким чином, пропонується спосіб стабілізації фармацевтичного складу для ін'єкцій, що містить водний розчин 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату, що включає попереднє насичення води для ін'єкцій вуглекислим газом і розчинення в одержаному розчині 2-етил-6метил-3-оксипіридину сукцинату. Максимальна концентрація вуглекислоти в межах 0,3-0,5 мас. % досягається спеціальними технологічними прийомами (див. Приклади 1-3) і надійно стабілізує розчин при зберіганні. Концентрація вуглекислоти більше 0,5 мас. % недосяжна через обмежену розчинність вуглекислоти. Достатня мінімальна концентрація вуглекислоти для реалізації ефекту досягається шляхом проведенням процесу заповнення ампул і запаювання в струмі вуглекислого газу; при цьому концентрація вуглекислоти в розчині становить не менше 0,01 мас. % (Приклад 4). Вміст 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату в ін'єкційних препаратах для медичного застосування традиційно становить 5 %, однак для застосування у ветеринарії зручні інші концентрації - від 1 до 2,5 % (для лікування дрібних домашніх тварин) і 10 % (для лікування продуктивних тварин - великої рогатої худоби, коней). Розчини з концентрацією більше 10 % можуть кристалізуватись при охолодженні, що є неприйнятним. Процес розчинення речовини у воді і насичення вуглекислим газом вигідніше проводити при охолодженні, при цьому розчинність вуглекислого газу зростає і вміст його в готовому розчині збільшується, проте температуру нижче 5 °C опустити неможливо, тому що починається кристалізація на стінках реактора. Для більш концентрованих розчинів (з концентрацією понад 5 %), призначених для ветеринарії, зручно розчин перед стерилізуючою фільтрацією підігріти, тому що це знижує в'язкість і значно прискорює процес фільтрації. Однак, нагрів вище 30 °C неприпустимий, тому що розчинність вуглекислоти сильно знижується, а також виникають труднощі при заповненні ампул. Раніше практикувалося використання вуглекислоти при приготуванні ін'єкційних форм таких лікарських засобів як натрієва сіль п-аміносаліцилової кислоти і натрію аскорбинату [Муравьев І.А., Учебник технологии лекарств и галеновых препаратов. - М.: Медгиз, 1961, стр. 753, 754], але застосування даного способу для стабілізації ін'єкційної форми 2-етил-6-метил-3оксипіридину сукцинату невідомий. Таким чином, запропонована корисна модель дозволяє виключити використання високоалергенних небезпечних сульфітів для стабілізації ін'єкційної форми 2-етил-6-метил-3оксипіридину сукцинату і в той же час забезпечити високу стабільність препарату при зберіганні. Приклад 1 (Лабораторний дослід). У тригорлу колбу об'ємом 2 л, що містить лопатеву мішалку і барботер для подачі вуглекислого газу, завантажували 1900 мл води для ін'єкцій. Через воду барботували вуглекислий газ (якість "харчовий") протягом 15 хвилин при включеній мішалці. Потім вносили при перемішуванні 100 г 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату і перемішували до 2 UA 117077 U 5 розчинення, не припиняючи подачу вуглекислого газу. Отриманий розчин зливали в мірну колбу 2 л, доводили до мітки дистильованою водою і перемішували. Після цього фільтрували через пакет мембранних фільтрів (0,45 і 0,22 мкм), розливали в ламінарному шафі в струмі вуглекислого газу в ампули з світлозахисного скла по 2 мл, запаювали в струмі вуглекислого газу і стерилізували в автоклаві при 122±1 °C протягом 8 хвилин. Отримували після перегляду на механічні включення 993 ампули. Розчин з ампул аналізували на колір (за величиною оптичної густини при 400 нм), рН та вміст бікарбонат-іону після стерилізації, через 1 рік, 2 роки і З роки зберігання в стандартних умовах. Вміст бікарбонат-іону визначали нефелометрично по реакції з нітратом барію в середовищі аміачного буферу (рН = 7-8). 10 Таблиця 1 Показники якості ін'єкційного розчину 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату Період після стерилізації Оптична густина при λ =400 нм (колір) рН 0,02 (краще еталону Y7 по ГФ XII) 4,45 0,022 0,031 0,041 (на рівні еталону Y7) 4,5 4,5 4,52 через 1 рік через 2 роки через 3 роки 15 20 25 Вміст бікарбонат-іону 0,08 % (відповідає вмісту СО2 0,058 %) Приклад 2. (Шприц). Розчин для ін'єкцій одержували в емальованому реакторі, обладнаному лопатевою мішалкою. У реактор завантажували 200 л води для ін'єкцій і при перемішуванні 11,37 кг 2-етил6-метил-3-оксипіридину сукцинату перемішували до розчинення. Потім доводили водою для ін'єкцій до загальної маси 234,50 кг і додатково перемішували 10 хв. У реакторі подачею вуглекислого газу створювали тиск 3 атм (температура розчину 16-20 °C), витримували 30 хв. і фільтрували через фільтри з розмірами пор 0,45 і 0,22 мкм, безпосередньо перед дозуванням 0,22 мкм. Після приготування розчину перед фільтрацією відбирали пробу для аналізу. Заповнення і запаювання ампул на машині для шприцевого наповнення проводили в струмені вуглекислого газу. Використовували ампули номінальним об'ємом 2 мл з світлозахисного скла; вторинна упаковка - по 5 ампул в касети з поліетилентерефталату або полістиролу; по 2 касети в пачку з картону (препарат "Армадин"). Отримували 100000 штук ампул препарату. Після зберігання в нормальних умовах протягом 3-х років препарат відповідає вимогам НД. Вміст бікарбонат-іону в розчині 0,50 %, що відповідає вмісту СО2 0,36 %. Таблиця 2 Показники якості препарату "Армадин» № п/п Назва показника 1. Опис 2. Прозорість розчину 3. Колір розчину 4. рН 5. Супровідні домішки, % 6. Механічні включення Видимі частинки Невидимі частинки Допустима норма Безбарвна або легко забарвлена прозора рідина Препарат повинен бути прозорим Повинен витримувати порівняння з еталоном Y6 Від 4,0 до 5,0 Після наповнення Після зберігання ампул протягом 3-х років Безбарвна прозора рідина Безбарвна прозора рідина Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає 4,42 4,45 Одна домішка на Одна домішка на Кожна домішка не більше рівні слідових рівні слідових 0,5 кількостей кількостей Сума домішок не більше 0,5 Відсутні Частинки  10 мкм не більше 6000  25 мкм не більше 600 на ампулу 3 Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає UA 117077 U Продовження таблиці 2 7. 8. 10 15 20 Вміст бікарбонат-іону в розчині, % 9. 5 Кількісне визначення, г/мл Оптична густина розчину (при λ = 400 нм) 0,0475-0,0525 0,050 0,5 (відповідає вмісту СО2 0,36 %) 0,050 0,5 (відповідає вмісту СО2 0,36 %) 0,021 0,023 Приклад 3 (вакуумне наповнення). Розчин для ін'єкцій готували в емальованому реакторі, обладнаному лопатевою мішалкою. У реактор завантажували 200 л води для ін'єкцій і при перемішуванні 11,37 кг 2-етил-6-метил-3оксипіридину сукцинату, перемішували до повного розчинення. Потім додавали 23 л води для ін'єкцій, перемішували протягом 30 хвилин і відбирали пробу для визначення вмісту 2-етил-6метил-3-оксипіридину сукцинату. Якщо вміст знаходився в межах 0,0475-0,0525 г/мл, реактор закривали, подавали харчовий вуглекислий газ до тиску 2,8-3 атм.; потім розчин охолоджували до 5±1 °C, подаючи теплоносій в сорочку реактора; тиск в реакторі підтримували періодично подаючи вуглекислий газ. При температурі 5±1 °C і тиску 2,8-3 атм. витримували розчин при перемішуванні до припинення падіння тиску і потім через систему стерилізуючих фільтрів (0,45 і 0,22 мкм) переводили в систему вакуумного наповнення. Наповнення проводили на машинах вакуумного наповнення, при цьому скидання вакууму здійснювали подачею вуглекислого газу через систему ресивер-клапан. Використовували ампули з темного скла об'ємом 2 мл. Після заповнення ампули запаювали і піддавали автоклавуванню при 122±1 °C протягом 8 хвилин, потім перевіряли на герметичність і механічні включення. Після відбраковування отримували 98600 ампул, які зберігали у вторинній упаковці (див. Приклад 2) в нормальних умовах протягом 3-х років. Після зберігання препарат відповідав вимогам НД. Вміст бікарбонат-іону в розчині 0,38 %, що відповідає вмісту СО2 0,27 %. Таблиця 3 Показники якості ін'єкційного розчину 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату № п/п Назва показника 1. Опис 2. Прозорість розчину 3. Колір розчину 4. рН Супровідні домішки, % 5. 6. 7. Допустима норма Безбарвна або легко забарвлена прозора рідина Препарат повинен бути прозорим Повинен витримувати порівняння з еталоном Y6 Від 4,0 до 5,0 Кожна домішка не більше 0,5 Сума домішок не більше 0,5 Механічні включення Видимі частинки Відсутні Частинки  10 мкм не більше Невидимі 6000  25 мкм не більше 600 частинки на ампулу Кількісне 0,0475-0,0525 визначення, г/мл 8. Вміст бікарбонатіону в розчині, % Оптична густина розчину (при λ = 400 нм) Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає 4,42 Відс Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає 0,050 0,022 4 4,48 Відс. 0,38 (відповідає вмісту СО2 0,27 %) 9. Після наповнення Після зберігання ампул протягом 3-х років Безбарвна Безбарвна прозора прозора рідина рідина 0,050 0,38 (відповідає вмісту СО2 0,27 %) 0,028 UA 117077 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Приклад 4 Дослід проводили аналогічно досліду 2, але стерилізуючу фільтрацію проводили під тиском азоту; заповнення та запаювання на машині для наповнення шприців проводили в струмі вуглекислого газу. Вміст бікарбонат-іону в розчині 0,14 (відповідає вмісту СО 2 0,01 %). Кольоровість розчину на момент випуску на рівні еталону Y7, оптична густина розчину (при = 400 нм) 0,041; після 3-х років зберігання кольоровість між еталоном Y6 і Y7 (відповідає вимогам нормативної документації), оптична густина розчину (при = 400 нм) 0,049. Приклад 5 У тригорлу колбу об'ємом 2 л, оснащену лопатевою мішалкою і барботером для подачі вуглекислого газу і термометром, завантажували 1800 мл води для ін'єкцій. Через воду барботували вуглекислий газ (кваліфікація "харчовий") протягом 15 хвилин при включеній мішалці. Не припиняючи подачу вуглекислого газу, вносили 200 г 2-етил-6-метил-3оксипіридину сукцинату і перемішували до розчинення. Розчин зливали в мірну колбу об'ємом 2 л, доводили до мітки дистильованою водою і повертали в колбу з мішалкою, розчин при перемішуванні і подачі СО2 підігрівали до 30 °C, що значно знижує в'язкість і прискорює процес стерилізуючої фільтрації. Отриманий розчин фільтрували через пакет стерилізуючих фільтрів (0,45 і 0,22 мкм), розливали в ламінарній шафі в струмі вуглекислого газу в ампули з світлозахисного скла по 2 мл, запаювали в струмі вуглекислого газу і стерилізували в автоклаві при 122±1 °C в протягом 8 хвилин. Отримували після контролю механічних включень 989 ампул. Розчин з ампул аналізували на кольоровість (за величиною оптичної густини при 400 нм), рН та вміст бікарбонат-іону. Безпосередньо після виготовлення кольоровість краще еталону Y6, оптична густина розчину (при = 400 нм) 0,044; вміст бікарбонат-іону в розчині 0,014 % (відповідає вмісту СО2 0,01 %), рН = 4,44. Після 3-х років зберігання рН = 4,48, кольоровість краще еталону Y6, оптична густина розчину (при = 400 нм) 0,05. Аналіз методом ТШХ специфічних домішок не виявив зміна їх вмісту протягом всього терміну зберігання. Приклад 6 Ін'єкційний 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинат з концентрацією 1-2,5 % використовується у ветеринарії, тому що забезпечує зручність дозування при застосуванні у дрібних домашніх тварин. Процес проводили за прикладом 2. У реактор з мішалкою поміщали 200 л води для ін'єкцій і при включеній мішалці завантажували 2,345 кг 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату. Реакційну масу перемішували до повного розчинення (візуальний контроль), додавали воду до 234,5 кг; подавали в сорочку реактора теплоносій для охолодження. Реактор герметизували, подавали вуглекислоту до тиску 3 атм.; масу охолоджували до 5 °C і перемішували за даних умовах до припинення падіння тиску. Після цього розчин з реактора під тиском вуглекислоти фільтрували через пакет стерилізуючих фільтрів (0,45 і 0,22 мкм), безпосередньо перед дозуванням через фільтр 0,22 мкм. Наповнення ампул проводили шприцевим методом в асептичних умовах; використовували ампули об'ємом 2 мл з світлозахисного скла. Отримували 100000 ампул препарату. Кольоровість на момент випуску не відрізнялась від води, оптична густина при 400 нм не визначалась, вміст бікарбонат-іону в розчині 0,76 % (відповідає змісту СО2 0,51 %). Після трьох років зберігання: кольоровість краще еталону Y7, оптична густина при 400 нм 0,01. Приклад 7 (за прототипом). У склянку ємністю 2 л завантажували 1900 мл води для ін'єкцій. Через воду барботували нітроген ОСЧ протягом 10 хвилин, потім вносили при перемішуванні 100 г 2-етил-6-метил-Зоксипіридину сукцинату фармакопейного і 10 г натрію метабісульфіту. Після розчинення об'єм доводили до 1 л водою для ін'єкцій. Розчин фільтрували через фільтр 0,22 мкм, розливали в струмі азоту в ампули світлозахисного скла по 2 мл, запаювали в струмі азоту і стерилізували в автоклаві при 122±1° С протягом 8 хвилин. Отримували 980 ампул, кольоровість на рівні еталону Y7; склад ін'єкційного розчину - 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату стабілізований метабісульфітом: 2-етил-6-метил-3оксипіридину сукцинат натрію метабісульфіт вода для ін'єкцій 55 5 мас. % 1 мас. % до 100 % Приклад 8 (визначення алергенної активності). 5 UA 117077 U 5 10 15 Для порівняння алергенних властивостей ін'єкційних розчинів 2-етил-6-метил-3оксипіридину сукцинату, отриманих запропонованим способом і за прототипом, дослідження проводили на морських свинках альбіносах. Під час експерименту використовують самців віком 1 рік з вагою 900-950 г. Для вивчення використовували ампули, отримані згідно з прикладом 1 (запропонований фармацевтичний склад) і прикладом 7 (прототип). Для досліду використовували дві групи тварин по 10 штук в кожній; першій групі вводили препарат, отриманий згідно з прикладом 1, другій групі - препарат, отриманий згідно з прикладом 7; препарати вводили в об'ємі 1 ампули (100 мг діючої речовини) кожній тварині (відповідає максимальній дозі для людини - 1000 мг/добу). Першу ін'єкцію робили підшкірно, потім на наступний день в такій же кількості внутрішньом'язово в стегно, через день - повторно внутрішньом'язово (всього три ін'єкції). Через 15 днів тваринам робили ін'єкцію препарату внутрішньовенно; спостерігали стан тварин і кількість загиблих тварин протягом доби. Препарат, стабілізований метабісульфітом, викликає у більшості тварин загибель від анафілактичного шоку (див. Табл. 4), тоді як препарат, стабілізований вуглекислотою, не викликає алергічної реакції в умовах експерименту. Таблиця 4 Алергічні властивості ін'єкційних форм 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату Параметр Кількість тварин в досліді Кількість загиблих поварин Кількість тварин, що вижили, але з проявами алергічної реакції Препарат, стабілізований вуглекислотою (розроблений фармацевтичний склад) 10 0 0 Препарат, стабілізований метабісульфітом (за прототипом) 10 7 2 - пригнічені, тяжко дихають 1 пригнічена, на шкірних покровах кропивниця, слизові запалені ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 25 1. Спосіб стабілізації фармацевтичного складу для ін'єкцій, який містить 2-етил-6-метил-3оксипіридину сукцинат, що включає попереднє насичення води для ін'єкцій вуглекислим газом і розчинення в одержаному розчині 2-етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що насичення вуглекислим газом проводять при температурі 5-30 °С. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що насичений вуглекислим газом водний розчин 2етил-6-метил-3-оксипіридину сукцинату розливають у ампули і закупорюють в атмосфері вуглекислого газу. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6