Хлоргідрати біс-основних ефірів 3,6-дигало-генфлуоренонів, які мають імуностимулюючу активність

ДЛЯ СЛУЖЕБНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ DlG & 0 І 7 о СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (19) 3C5U ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ Б V/ an, 252 А С 07 С 49/80• С 07 С 93/14; С 07 С 97/10 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2 9 2 8 6 8 4 / 2 3 - 0 4 (22) 2 £ 0 5 3 О (72) Л.А. Литвинова, Г.В. Лемпарт, Т.О. Филиппова, С.А. Анпронати, А.В. Богатский, В.В. Синяченко, В.Д. Мепехин, Ю.А. УманскиЙ, К.П. Балицкий, В.Г. Пюічук, Л.В. Якименко, Н.Н, Чижов и В.И, Строганов (53) 5 4 7 . 4 6 6 . 0 7 (0S8.8) (56) 1. Патент США N° 3 5 9 2 8 1 9 , кл. 2 6 0 - 2 9 3 6 2 , опублик. 1 9 7 1 (про-. то тип). \ (54) ХЛОРГИДРАТЫ БИС-ОСНОВНЫХ ЭФИРОВ 3,6-ДИГАЛОГЕНФЛУОРЕНОНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ І 5 7 ) Хлоргиараты бис-основных эфиров З.б-пигалогенфлуорєнонов обшей формулы: rae R - хлор, бром, обладающие иммуностимулирующей активностью. 869252 Изобретение относится к области синП р и м е р 1. 3,6-аибром-2,7~бис-(2-(аиэтиламино)-этокси)-флуоретеза биологически активных химических кон-9. соединений, конкретно к синтезу бисосновных эфиров 3,6-дигалогенфлуореноК смеси, состоящей из 2 , 0 г нов (их хлоогидратов) обшей формулы 1 ( 0 , 0 0 5 моля) 3,6-аибром-2,7~диоксифлуоренона-9 и 0,8 г ( 0 , 0 1 5 моля) метила та натрия в 3 0 мл абсолютного толуола прибавляют толуольный раствор 2 диэтиламиноэтилхлорица, полученного из гае R - хлор, бром, которые обладают 2,6 г ( 0 , 0 1 5 моля) его хлоргидрата. w иммуностимулирующей активностью и мо-' Смесь нагревают 7 часов. После охгут найти применение в медицине. лаждения смесь фильтруют. Полученный Известные бис основные эфиры флуо— ос&пок кристаллизуют из бензола илн рена, отличающиеся от соединений общей толуола. Выделяют кристаллическое веформулы 1 тем, что в положении 3,6 5 щество оранжевого цвета с т.пл. 2 1 8 отсутствуют атомы галогена [ 1 ] , наря— ' 2 2 0°С. ду с определенной фармакологической акНайдено, %: N - 4:88, Вг - 2 8 , 6 , тивностью, обладают довольно высокой 5 Н Э 2 В Л токсичностью, что может ограничить их >Л; Н - 4,93, Вг -28.17. Вычислено, применение. В ИК-спектре 3,6-дибром-2,7-бисС целью расширения арсенала средств, 20 -(2-диэтиламино)-э токси)-флуоренона-9 воздействующих на живой организм, предимеются следующие полосы поглощения: ложены бис-основные эфиры 3,6-дигало— 1 М 0 0 - 1 7 1 0 с м " , С-О-С - 1 0 3 5 см генфлуоренонов (их хлоргицраты). 1 С-Вг - 7 8 0 - с м " . Бис основные эфиры 3,6-дигалогенП р и м е р 2. Дихлоргицрат 3 , 6 флуоренонов получают по реакции Вильям- ^ -дибром-2,7-бис~(2-(циэтиламйао)сона путем взаимодействия 3,6-цигалс- э токси)-флуоренона—9, ген-2,7-аиоксифлуоренонов с аминоалкила) Толуольный слой (фильтрат из прегалогеницами в присутствии соединений дыдущего синтеза) промывают трижды основного характера при нагревании в среде органического растворителя. 30 водой и один раз насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают надМ^ЗО, В качестве соединений основного х а Осушитель отфильтровывают, а из толуольрактера используют еокий натр, едкое ного раствора эфирной НСЕ осаждают кали, метнлат натрия, а также любое о с целевой продукт, который затем кристалнование, которое способно образовывать лизуют из смеси метилового и изопропифеноляты, например, амид натрия, г и д - 35 лового спиртов ( 4 : 1 ) , Получают мелкоряд натрия. кристаллическое вещество розового цвеВ синтезе, г д е в качестве соединета с т. пл. 2 5 8 - 2 б О ° с . ний основного характера используют ме — Найдено, %; N - 4,7, Вг и С Є - 3 6 , 3 , тилат натрия, едкий натр или гидрид натрия, реакцию проводят в безводной 40 среде. Вычислено, %: N - 4,4, В г * Ш Соединение основного характера ( 2 , 0 2 , 5 моля) прибавляют к суспензии с о о т ветствующего производного 3,6-дигало— 45 генфлуоренона ( 1 моль) в безводном * растворителе и смесь нагревают до о б разования динатриевой или днкалиевой соли. Затем, прибавляют 2-диэтиламинс— этилхлорид ( 2 , 0 - 3 , 0 моля) и смесь н а - 50 гревают 6 - 2 0 часов. Целевые продукты выделяют известными приемами. Галогенгидраты бис-основных эфиров 3,6-дига— логеи-2,7-диоксифлуоренонов получают обработкой их галоген овод о родным и к и с - 55 лотами в среде органического растворителя, например, спирта, эфира, хлороформа. 35,9. б) 3,6-днбром—2,7-бис(2-(диэтиламино)-отокси)~флуоренон-9 растворяют в хлороформе и целевой продукт осаждают эфирным раствором НС? . Получают хроматографически чистое мелкокристаллическое вещество розового цвета с т.пл. 258-2бО°С. В ИК-спектре аихлоргицрата 3,6-аибром-2,7«бис-(2-(аиэтиламино )-э токси )«флуоренона-9 имеются следующие полосы поглощения: С О - 1 7 0 0 с м " 1 , С-О-С Ю 5 О см~ 1 , С - H+Utii 1595 с м м , 1 С - В Р - 7 8 0 см" , П р и м е р 3 . 3,6-пихлор-2 ( 7-бис— ? Аиэтиламино )--этокси)-флуоренон-9. £— З 869252 4 К смеси, состоящей из 4 , 2 г и 3,6~дихлор~2 ) 7-бис-(2-(диэтиламино/ ( 0 , 0 1 5 моля) 3,6-дихлор-2,7=аиокси-зтокск)-флуоренона~9. флуоренона-9 и 1,7 г ( 0 , 0 3 моля) метиОструю токсичность (ДД 5 ) выше— лата натрия в 9 0 мл абсолютного толуоуказанных препаратов определяли по о б ла прибавляют толуольный раствор 2 - д и - 5 шепринятой методике на белых мышах, р этиламиноэтилхлорида, полученного из Данные представлены в табл. 1. 5 , 2 г ( 0 , 0 3 моля) его х л о р г и д р а т а . Как следует из таблицы, наименьшая Смесь нагревают 1 3 часов. После охлажтоксичность обнаружена у дихлоргидрата дения с м е с ь фильтруют и полученный о с а 3,6-дихлор-2,7-бис (2-(циэтиламино)док кристаллизуют из толуола или бензо— 10 -этокси)—флуоренона-S, который при п е ла. Получают кристаллический продукт роральном введении во всех исследуемых оранжевого цвета с т.пл. 2 1 6 - 2 1 7 ° С . концентрациях (до 2 0 0 0 м г / к г ) не вы и Найдено, %: - 6 , 3 , С£ - 1 4 , 3 , зывал гибели мышей, а при парентеральС H j2 Cf z N 2 O ном введении Лпд0 его составила — Вычислено, %: N - 5 , 8 5 , СС - 1 4 , 7 9 . 15 4 4 7 м г / к г массы. В ИК - спектре данного соединения П р и м е р 6 . Влияние дихлоргидимеются следующие полосы поглощения: ратов 3 , 6 - д и б р о м - 2 , 7 - б и с - ( 2 - ( д и э т и л С = 0 - 1 7 1 2 см" ,С-0_С - Ю 3 5 см" 1 , амино)~этокси?- флуореиона-9 и 3 , 6 1 С - СЕ - 7 7 0 с м " . -дихлор-2,7-бис—(2-(диэтиламино)-этокП р и м е р 4. Дгослоргидрат 3 , 6 20 си)-флуоренона—9 на фагоцитарную реакцихлор-2,7-бис-(2-(аиэтиламино)-эток L цию нейтрофилов периферической крови больных злокачественными новообразоваси)-флуореноиа-9. ниями. Синтез указанного соединения осущестУказанное влияние излучалось in vHho вляют по методикам, описанным в приме25 с помощью реакции восстановления нит~ ре 2 . Получают мелкокристаллический росинего тетразолия. При этом оценивапродукт розового цвета с т. пл. 2 4 1 — ли фагоцитарный показатель (ФП) и фаго2 4 2 ° С. цитарный индекс (ФИ). Найдено,%: Н - 5,3, СР - 2 6 , 2 , ФП - процент нейтрофилов, имевших Вычислено,%: N - 5 , 1 , С? - 2 5 , 7 . 30 включение' формазана. В ИК-спектре данного соединения ФИ - определяли по формуле ( 0 , 0 5 . Отмечено также некоторое стимулируюшее влияСтатистическую обработку результание тилорона и дихлоргидрата 3,6-дихлортов проводили с прменением непараметри— 4 5 -2,7-бис (2-циэ тиламино )-э токси )-флуоре— ческих критериев — парного критерия на—9 на реакцию спонтанной блаеттранс— "Вилкоксона-Т. формации (на 1 4 % ) . Результаты представлены в таблице 3 . П р и м е р 8 . Иммуностимулирующее Из таблицы следует, что дихлоргицраты действие цихлоргидратов 3,6-цибром-2,73,6-а ихлор-2,7-бис{2-(циэтиламино)5 0 -бис-(2~диэтиламино)—э токси )-флуорево-этокси-флуоренона-9 и 3 , 6 - ц и б р о м - 2 , 7 на—9 и 3 ? 6-аихлор-2,7-бис(2-циэтиламм— -бис (2-(диэтиламино )-этокси )-флуореноно)-э токси )-флуоренона-9. на-9 повышали процент РОК в среднем по группе соответственно на 1 4 и 2 5 % Иммуностимулирующее действие пре( Р т 0,05 3,6 Дибром-2,7-бис--(2-(диэтиламино)—этокси )-флуоренона-9 б Авидность 115 (88-154) > 0,05 Т Т 1 2 869252 11 .Таблица 4 Изменение процента стимулированных ФГА лимфоцитов периферической крови больных коллагенезами поц влиянием инкубации с тидороном и аихлоргиаратами 3,6-цибром- и 3,6-аихлор-2,7-бис(2-(циэтиламино) этокси )-фпуоренона—9 * - і Препараты і і . . . Чис- Среднее арифме- Р(при Крило тическое и преде- сопо- терии опы- лы колебаний (в ставтов ^ к контролю №2 лении г контролем № 2 6 2 2 0 ( 1 1 8 - 5 8 9 )