Спосіб одержання твердої дисперсної композиції

1. Способ получения твердой дисперс ной композиции, включающий смешение водорастворимого целлюлозного полимера с биологически активным соединением в ор ганическом растворителе с последующим удалением растворителя и измельчением смеси, отличающийся тем, что в качестве водорастворимого целлюлозного полимера используют гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве биологически активного соеди нения - 17-аллил-1,14-дигидрокси-12[2-(4гидрокси-3-метоксициклогексил)-1 -метил ви нил }-23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил11,28-диокса-4-азатрицикло-{22.3.1.04 VOKтакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (соединение FR-900506), при массовом соотношении гидроксипропилметилцеллюлозы и указанного соединения 0,5-5,0 1 1,0, и смешение осуществляют введением гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор указанного соединения в органическом растворителе. 2. Способ по п. 1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в суспензию, полученную после вве дения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения вводят наполнитель, например, лактозу и/мли дезинтегрирую щий агент, например, Na-соль кроскармелозы. 3. Способ по п. 1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в суспензию, полученную после вве дения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения вводят органический растворитель до получения раствора. 4. Способ по п. 3, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в полученном растворе суспендиру ют наполнитель, например, лактозу и/или дезинтегрирующий агент, например, Naсоль кроскармелозы. С > ю о ю о Изобретение относится к получению биологически активной полимерной композиции, конкретно к получению твердой дисперсной композиции, содержащей 17-аллил-1.14-диокси-12-{2-{4- окси-3-метокси-циклогексил)-1 -метилвинил}-23,25-ди-метокси-13,19.21,27-тетрамети/И 1,28-диокса-4-азатрицикло (22.3.1.04 ^ октакозг18-ен-2.3.10,16-тетраон (соединение FR-900506) и водорастворимый полимер. Композиция, обладающая иммунодепрессивной активностью, может быть использована в медицине. Целью изобретения является повышение композиции, обладающей иммунодепресс и вн ой ак т ивн ос тью , об ра зую щ е й стабильные при хранении растворы. Указанная цель достигается тем, что в способе получения твердой дисперсной 13209 композиции, включающем смешение водорастворимого целлюлозного полимера с биол ог ич еск и ак ти вным со ед ин ен ие м в органическом растворителе с последующим удалением растворителя, в качестве водора- 5 створимого целлюлозного полимера используют гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве биологически активного соедине-ния-17-аллил1Л4-дигидрокси-12-[2-(4-гидро кси-3метоксициклогексил)-1-метилвинил]- 10 23,25диметокси-13,19,21,27- тетраметил, 11, 28диокса-4-азатрициюло (22.3.1.049)-окта-коз-18ен-2,3-10-16-тетраон (соединение FR900506), при массовом соотношении гидроксипропил- метилцеллюлозы и указан- 15 ного соединения 0,5-5,0:1,0 и смешение осуществляют введением гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор указанного соединения в органическом растворителе. При этом, в суспензию, полученную по- 20 еле введения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, может быть введен наполнитель, например лактоза, и/или дезинтегрирующий агент, например Na-соль кроскармелдозы. 25 В суспензию, полученную после введения гидроксипропилметилцеллюлозы в раствор соединения, может быть введ ен органический растворитель до получения раствора. В полученном растворе может быть 30 дополнительно суспендирован наполнитель, например лактоза, и/или дезинтегрирующий агент например Na-соль кроскармелозы. В соответствии с твердой дисперснойкомпозицией, по данному изобретению до- 35 стигается солюбилизация соединения FR900506, и, следовательно, биоусваиваемость соединения FR-900506 в теле человека может быть значительно улучшена. Кроме того, в соответствии с данным 40 изобретением соединение FR-900506 становится стабильным и может выделяться медленно, и, следовательно, это соединение может быть фармакологически активным в течение длительного времени в теле, а его 45 токсичность может быть снижена. Ниже даются более подробные разъяснения относительно твердой дисперсной композиции по данному изобретению. Твердая дисперсная композиция соеди- 50 нения FR-900506 может быть получена обычным путем, например следующим образом: (1) растворением соединения FR-900506 в органическом растворителе и (2) добавлением водорастворимого пол- 55 имера к результирующему раствору и, (3) при необходимости, суспендированием добавок, таких как разбавители, диспергат оры и т . п . в резул ьтиру ю щ ем растворе или суспензии, с последующим (4) удалением органического раствори теля из результирующей гомогенной сус пензии обычным способом. В том случае, если желательно получить более гомогенную твердую дисперсную композицию, сначала получают гомогенную суспензию по описанному выше способу (2), а затем проводят следующие операции; (5) растворяют суспензию, полученную по описанному выше способу (2) в органиче ском растворителе и, (6) при необходимости, суспендируют такие добавки, как разбавитель, диспергатор и т. п. в результирующем гомогенном растворе, после чего (7) удаляют органический растворитель обычным способом. Органические растворители, используемые в операции (1), не ограничены и могут являться любыми растворителями, способными растворять соединение FR-900506, такими как спирт (например метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт и пр.), этилацетат, серный эфир и т. п., среди которых предпочтительными являются низкие спирты. Водорастворимый полимер - оксипропилметилцеллюлозу, можно использовать при различной вязкости. Необязательно используемые на стадиях (3) и (6) добавки могут быть обычными добавками, используемыми в области получения фармацевтических рецептур, такими как инертные разбавители (например лактоза, сахароза, крахмал, маннит и пр.) диспергаторы (например, Na-соль кроскармеллозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натриевая соль гликолята крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и пр.) и т. п., и эти разбавители и диспергаторы можно использовать одновременно или независимо друг от друга. Количество добавок не ограничено и подходящее весовое отношение разбавителя или диспергатора к соединению FR9005606 может лежать в интервале от 0,1:1 до 20:1, предпочтительно от 0,5:1 до 5:1, более предпочтительно до 1:1 до 3:1 Органические растворители, используемые в операции, (5) не ограничены и являются любыми растворителями, способными растворять суспензию, полученную на предыдущей стадии (2), например, хлороформом, дихлорметаном и т. п. Твердую дисперсную композицию по данному изобретению полученную вышеуказанным способом, можно использовать саму по себе как фармацевтическую рецеп туру для орального введения, и можно пре 13209 вращать в различные дозированные формы, такие как порошки, мелкие гранулы таблетки, капсулы, препараты для инъекций и т. п., обычным способом. При желании, твердую дисперсную композицию можно использо- 5 вать в смеси с обычными подкрашивающими и подслащивающими агентами, отдушками, разбавителями, любрикантами и т. п. (например, сахарозой, лактозой, крахмалом, кристаллической целлюлозой, син10 тетическим силикатом алюминия, стеаратом магния, тальком и пр.). Твердая дисперсная композиция соединения FR-900506 и различные ее рецептуры, полученные возможным превращением ука- 15 занной твердой дисперсной композиции в различные дозированные формы, как это указано выше, имеют заметно улучшенную стабильность и способность поглощаться в кровь по сравнению с кристаллами самого 20 соединения FR-900506. Для того, чтобы продемонстрировать полезные свойства твердой дисперсной композиции по данному изобретению, ниже представлены результаты испытаний, наря- 25 ду с примерами получения композиции. Как будет видно из нижеприведенных результатов твердая дисперсная композиция по данному изобретению обладает хорошей скоростью растворения и раство- римостью, а так- 30 же хорошей биоусваивэемостью. Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами. Справочный пример 1. Выделение Streptomyces tsukubaensis 35 N2 9993. Streptomyces tsukubaensis N? 9993 вы деляют по методике разбавления с высева нием в чашку Петри, как это описывается ниже. 40 Приблизительно 1 г почвы, собранной в Toyosato-cho Tsukuba-gun, префектура Ibarakt (Япония), вносят в стерильную испытательную пробирку и доводят объем до 5 мл стерильной водой. Смесь перемешивают в 45 •течение 10 с с использованием автоматического контроля времени и выдерживают 10 мин. Супернатант последовательно разбавляют в 100 раз стерильной водой. Разбавленный раствор (0,1 мл) опрыскиванием 50 наносят на агар Чапека, содержащий тиаминплдрохлорид (сахароза 30 г, нитрат натрия 3 г, дикалийфосфат 1 г, сульфат магния 0,5 г, хлорид калия 0,5 г, сульфат двухвалентного железа 0,01 г, тиамин гидрохлорид 0,1 55 г, агар 20 г, водопроводная вода 1000 мл, рН 7,2) и находящийся в чашке Петри. Растущие колонии, появившиеся в чашке Петри после 21 дня инкубирования при 30°С, переносят на скошенный агар (агар с солодо во-дрожжевым экстрактом (ISP-среда 2) и культивируют 10 дней при 30°С. Среди выделенных колоний можно обнаружить Streptomyces tsukubaensis № 9993. Ферментация. Исходную среду для культивирования (100 мл), содержащую: глицерин (1%), кукурузный крахмал (1 %), глюкозу (0,5%), муку из хлопковых семян (1 %), экстракт кукурузы (0,5%), сухие дрожжи (0,5%) и карбонат кальция (0,2%) при рН 6,5% помещают в колбу Эрленмейера емкостью 500 мл и стерилизуют при 120°С 30 мин. В среду вносят образец культуры Streptomyces tsukubaensis № 9993 на скошенном агаре и культивируют при 30°С четыре дня. Результирующую культуру переносят в такую же среду для культивирования (20 л) в бродильный чан емкостью 30 л, заранее стерилизованный при 120°С в течение 30 мин. После инкубирования культуры при 30°С в течение 2 дней 16 л культуры вносят в ферментативную среду (1600 л), содержащую растворимый крахмал (4,5%), экстракт кукурузы (1 %) сухие дрожжи (1 %), карбонат кальция (0,1%) и Adekanol (противовспенивающий агент, торговое название, производство Asahi Denka Co.) (0,1%) при рН 6,8, в танке емкостью 2 т, заранее стерилизованный при 120°С 30 мин и проводят культивирование при 30°С 4 дня. Выделение и очистка. Полученный культуральный бульон фильтруют с помощью кизельгура (25 кг). Содержащий мицелий фильтрующий материал экстрагируют ацетоном (500 л) и получают 500 л экстракта. Ацетоновый экстракт мицелия и фильтрат (1350 л) соединяют и пропускают через колонку с неионной адсорбирующей смолой "Dialon" HP.-20 (торговое название продукта фирмы Mitsubishi Chemical Industries Ltd (100 л.). После промывания водой (300 л) и 50%-ным водным ацетоном (300 л) проводят элюирования 75%-ным водным ацетоном. Элюат выпаривают при пониженном давлении и получают остаточную воду (300 л). Этот остаток экстрагируют этилацетатом (20 л) три раза. Этилацетатный экстракт концентрируют при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. Маслянистый остаток смешивают с двумя весовыми частями кислого силикагеля (специальный силикагель марки 12 производства Fyjf Devfson Co) и эту смесь суспендируют в этилацетате. После выпаривания растворителя результирующий сухой порошок подвергают колоночной хроматографии на этом же кислом силикагеле (8 л) в н-гексане. Колонку промывают н-гексаном (30 л) смесью н-гексана и этилацетата (4:1) по объему 30 л и этилацетатом (30 л). Фрак 13209 цим содержащие целевое соединение, собирают, концентрируют при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. Маслянистый остаток смешивают с двумя весовыми частями кислого силикагеля и эту 5 смесь суспендируют в этилацетате. После выпариваний растворителя результирующий сухой порошок снова хроматографиру-ют на кислом сияикагеле (3,5 л) н-гесаном. Колонку промывают н-гексаном (10 л), 10 смесью нгексана и этилацетата (4:1 по объему 10 л) и этилацетатом (10 л). Фракции, содержащие целевое соединение" собирают, концентрируют под вакуумом и получают желтоватое масло. Маслянистый остаток 15 растворяют в смеси н-гексана и этилацетата (1:1 по общему, 300 мл) и подвергают колоночному хроматографированию на силика-геле (производство Merck Co, Ltd., 230-400 меш) (2 л) с той же самой системой раство- 20 рителей, Элюирование проводят смесью н-гексана и зттацетата (1:1 по объему, 10 л и 1:2 по объему, 6 л) и этилацетатом (6 л). Фракции, содержащие целевое соединение собирают, концентрируют при пони- 25 женком давлении и получают соединение FR900506 в форме белого порошка (34 г). Этот белый порошок растворяют в ацето-нитриле и концентрируют при пониженном давлении. Этот концентрат хранят ночь при 30 5°С и получают призмы (22,7 г). Перекристаллизацией из того же растворителя получают очищенное соединение FR-900506 (13,6 г) в виде бесцветных призм. Спектр инфракрасного поглощения 35 Уснсмзмакс: 3680, 3580, 3520, 2930, 2870, 2830, 1745. 1720, 1700, 1645, 1450, 1380, 1350. 1330. 1310, 1285, 1170, 1135, 1090, 1050, 1030. 1000. 900. 960 (плечо). 918 см"1. П р и м е р 2. 40 Соединение FR 900506 1г Оксипропил метилцел люлоза 2910 (TC-5R) 1г Лактоза 3г Всего 5 г 45 Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), прибавляют оксипроп-илметилцеллюлозу(1 г) и получают суспензию. В эту суспензию прибавляют дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор. Лак- 50 тозу (3 г) гомогенно суспендируют в этом растворе, после чего органический раство ритель удаляют выпариванием. Результиру ю щ ий пр од ук т суш ат п р и п о н иж е н н ом давлении 10 ч, измельчают 2 мин на кофе- 55 молке и затем пропускают через сито (32 меш) и получают указанную выше твердую дисперсную композицию соединения FR900506 (5 г). 8 П р и м е р 3. Соединение FR-900506 1г Оксипропилметилцеллюлоза 1г Лактоза 2г Натриевая соль кроскармеллозы 1г Всего 5г Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), добавляют туда оксипропилметилцеллюлозу (1 г) и получают суспензию. К этой суспензии прибавляют дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор. В этом растворе гомогенно суспендируют лактозу (2 г) и натриевую соль кроскармелозы, после чего органический растворитель удаляют выпариванием. Оставшийся продукт сушат при пониженном давлении в течение 10 час. на вакуумной сушке, измельчают 2 мин на кофемолке и затем пропускают через сито (32 меш)с получением указанной выше твердой дисперсной композиции соединения FR-900506 (5 г) П р и м е р 4. Соединение FR-900506 1г Оксипропилметилцеллюлоза 1г Лактоза 1г Натриевая соль кроскармеллозы 2г Всего 5г Указанную выше твердую дисперсную композицию соединения FR-900506 (5 г) получают аналогично примеру 3. П р и м е р 5. Соединение FR-900506 1г Оксипропилметилцеллюлоза 1г Натриевая соль кроскармеллозы 3г Всего 5г Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), прибавляют туда оксипропилметилцеллюлозу (1 г) и получают суспенз ию , К эт о й с ус п е н з ии п ри б а вл я ю т дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор. Натриевую соль кроскармеллозы (3 г) гомогенно суспендируют в этом растворе и затем органический растворитель удаляют выпариванием. Оставшийся продукт сушат при пониженном давлении 10 ч, измельчают 2 мин на кофемолке и затем пропускают через сито 32 меш и получают твердую дисперсн ую композицию соединения - FR900506 (5 г). П р и м е р 6. Соединение FR-900506 гидроксипропил метил целлюлоза Твердые дисперсные композиции, содержащие различные соотношения вышеуказанных двух ингредиентов, получают так, как описывается ниже. 13209 Методика. Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), прибавляют туда гидроксипропилметилцеллюлозу (0,5 г, 1 г, 3 г или 5 г) и получают суспензию. К этой суспензии 5 прибавляют дихлорметан (5 мл) и получают гомогенный раствор. Органический растворитель удаляют из раствора выпариванием, остаток сушат под вакуумом 10 ч. измельчают 2 мин в кофемолке, пропускают через 10 сито (32 меш.) и получают указанную вЫше твердую дисперсную композицию со следующими соотношениями ингредиентов. Массовое отношение соединения FR-900506: гидроксипропилметилцеллюлоза равно 15 1:0,5, 1:1, 1:3 и 1:5. П р и м е р 7. Соединение FR-900506 1г Гидроксипропилметилцеллюлоза 1г 20 Всего 2г Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл), прибавляют туда оксипропилметилцеллюлозу (1 г) и получают суспензию. Органический растворитель удаляют 25 из суспензии, остаток сушат при пониженном давлении в течение 10 ч с помощью вакуумной сушилки, измельчают в кофемолке в течение 2 мин, а затем пропускают через сито (32 меш.), что позволило получить 30 вышеуказанную твердую дисперсную композицию соединения FR-900506 (2 г). П р и м е р 8. Соединение FR-900506 0,5 г Гидроксипропилметил35 целлюлоза 0,5 г Лактоза 1,0 г Натриевая соль кроскармеллозы 0,5 г Всего 2,5 г 40 Соединение FR-900506 (0.5 г) растворяют в этаноле (2,5 мл) и прибавляют гидрокс ип роп ил м е тил ц е л л ю л озу (0,5 г) с получением суспензии. К этой суспензии прибавляют лактозу (1,0 г) и натриевую соль 45 • кроскармеллозы (0,5 г). Затем органический растворитель удаляют выпариванием. Остаток сушат при пониженном давлении 10 час в вакуумной сушке, перемалывают 2 мин на кофемолке, 50 пропускают через сито (60 меш) и получают вышеуказанную дисперсионную композицию соединения FR-900506 (2,5 г). П р и м е р 9. Соединение FR-900506 55 Гидроксипропилметил целлюлоза. Твердые дисперсионные композиции, содержащие два вышеуказанных ингредиента в различных соотношениях, получают следующим образом. 10 Соединение FR-900506 (1 г) растворяют в этаноле (10 мл) и прибавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (в количестве 0,5 г, 1 г, 3 г или 5 г) с получением суспензии. Органический растворитель выпаривают из суспензии, остаток сушат в вакуумной сушке 10 ч при пониженном давлении, перемалывают 2 мин на кофемолке и пропускают через сито (32 меш.) с получением вышеуказанной твердой дисперсионной композиции, имеющей следующие соотношения ингредиентов. Отношение соединения FR-900506: гидроксипропилметилцеллюлоза по массе составляет 1:0,5, 1:1, 1:3 и 1:5. П р и м е р 10. Вещество FR-900506 0.5 г Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5 г Кроскармеллоза натрия 1,5 г Итого 2,5 г Вещество FR-900506 (0,5 г) растворяют в этаноле (2,5 мл) и в раствор добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (0,5 г) для получения суспензии. К данной суспензии добавляют Na-соль кроскармелозы (1,5 г) Затем органический растворитель удаляют с помощью выпаривания. Остаточный продукт сушат при пониженном давлении в течение 10 ч с помощью вакуумной сушилки, измельчают в течение 2 мин с помощью мельницы для кофе, а затем пропускают через сито (60 меш.), давая указанную выше твердую дисперсионную композицию вещества FR-900506 (2,5 г). П р и м е р 11. Вещество FR-900506 0,5 г Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5 г Лактоза 1,5 г Итого 2,5 г Вещество FR-900506 (0.5 г) растворяют в этаноле (2,5 мл) и в раствор добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (0,5 г) с получением суспензии. К данной суспензии добавляют лактозу (1,5 г). Затем органический растворитель удаляют с помощью выпаривания. Остаточный продукт сушат при пониженном давлении в течение 10 ч с помощью вакуумной сушилки, измельчают в течение 2 мин с помощью кофейной мельницы, а затем пропускают через сито (60 меш.) давая указанную выше твердую дисперсионную композицию вещества FR-900506 (2,5 г). (1) Испытание на растворимость. Испытуемые образцы (А) Твердая дисперсная композиция соединения FR-900506 полученная по примеру 3 11 13209 (B) Твердая дисперсная композиция со единения FR-900506 полученная по приме ру 5 (C) Кристаллы самого соединения FR900506, полученные по справочному приме- 5 РУ 1 Методика испытания. Испытание проводят с использованием воды как растворителя при скорости перемешивания 100 об/мин, определяя растворение 10 через определенное количество мин после начала растворения в каждом испытании. В табл. 1 представлена скорость раство рения твердой дисперсной композиции со единения FR-900506. 15 e (II) Испытание на биоусваиваемость. Испытуемый образец - твердая дисперсная композиция соединения FR-900506 полученная по примеру 3. Методика испытания. 20 Вышеуказанный образец, содержащий 10 мг/кг соединения FR-900506, орально вводят нескольким собакам, которых выдержали без пищи ночь по перекрестной модели . Концентрацию соединения FR-900506 в 25 плазме крови определяют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления через 1, 2, 4 и 6 ч после введения. Ниже представлены значения концентрации вещества FR-900506 в плазме в каж- 30 дый момент времени: Время,ч Концентрация в плазме, мкг/мл 1 0,44 2 4 6 0,69 0,53 0,45 35 Сравнение данных растворимости соединения FR-900506 в композициях полученных при различных массовых соотношениях 40 FR900506 - соединения и водорастворимого целлюлозного полимера приведены в табл. 2. Испытываемые композиции SDF-1SDF-3 были получены способом, аналогич- 45 ным описанному в примере 6. Способ испытаний. Испытания на растворимость проводили с использованием 10 мл воды в качестве аналитического раствора, и растворенное 50 количество соединения FR-900506 через определенные промежутки времени после начала каждого испытания на растворимость измеряли с помощью жидкостной хроматографии при высоком давлении, в режиме пе- 55 ремешивания при 25°С. Результаты испытаний показали, что в любом случае SDF-1-SDF-3: 1) растворенные количества соединения FR-900506 максимально возрастали, по 12 сравнению с тем случаем, когда соединение FR-900506 было взято отдельно (примерно в 25 раз); 2) растворенные количества соедине ния FR-900506 были почти равными через час после начала испытания на раствори мость, и 3) высокая степень перенасыщения со хранялась в течение 2 часов после начала испытания на растворимость. Для сопоставления растворимости FR900506 вещества - в твердом дисперсном составе на ос нове водорастворимого целлюлозного пол имера по настоящему изобретению и - в твердом дисперсном составе на ос нове водорастворимых полимеров, отлич ных от используемого в предлагаемом изобретении, таких как поливинилпирролидон (ПВП) и полиэтиленгликоль (ПЭГ)« кото рые оба известны как обычные водорастворимые дисперсные полимеры, были испытаны следующие композиции: а) Твердый дисперсный состав (ТДС) FR-900506 вещество 45 мг Оксипропилметилцеллюлоза 45 мг Натрийкроскармеллоза 45 мг Натрийпроскармеллоза 45 мг Лактоза 90 мг ТДС соответствует рецептуре по приме ру 3. б) Твердый дисперсный состав А (ГДС-А) FR-900506 вещество 45 мг Поливинилпирролидон 45 мг Натрийкроскармеллоза 45 мг Лактоза 90 мг В данном составе вместо оксипропилметилцеллюлозы по настоящему изобретению прим еняли равно е кол ич ест во поливинилпирролидона. в) Твердый дисперсный состав В (ТДС-В) FR-900506 вещество 45 мг Полиэтиленгликоль 6000 45 мг Натрий кроскармеллоза 45 мг Лактоза 90 мг В данном составе вместо предлагаемой оксипропилметилцеллюлозы применяли равное количество полиэтиленгликоля. Метод испытания. Экспериментальное определение растворимости проведено с использованием 900 мл воды для получения испытуемого раствора. Скорость растворения определяли методом жидкостной хроматографии при высоком давлении при скорости перемешивания 100 об./мин, проводя измерения спустя определенное время после начала каждого опыта по определению растворимости. Результаты испытаний. 13209 13 Сравнение скоростей растворения в % % для каждого момента времени показало, что композиция ТДС по настоящему изобретению обеспечивает высокую концентрацию FR-900506 вещества, и перекристаллизация этого вещества в растворе 14 отсутствует даже спустя 24 ч. Напротив, концентрация ТДС-А и ДТС-В начинает уменьшаться спустя 4 или 5, постепенно все падая и падая, и происходит перекристаллизация значительной части FR900506 вещества. Таблица Испытуемые образцы 1 Доля растворившегося вещества, % 15 мин 30 мин 60 мин 90 мин А 54,5 74,6 88,2 93.0 В 74,0 91,8 100 0 100 0 С 0 0 Таблица 2 Твердые дисперсные композиции для испытаний Твердая дисперсная Соединение FR Водорастворимый Массовое отношение композиция 900506, мг целлюлозный полимер, мг* SDF-1 10 5 1:0,5 SDF-2 10 10 1:1 SDF-3 10 50 1:5 гидроксипропилметилцеллюлоза Упорядник Замовлення 4104 Техред М.Моргентал Коректор Л. Лукач Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул.Гагаріна, 101