Спосіб одержання піранохінолінів або їх фармацевтично прийнятних солей

Способ получения пиранохинолинов общей формулы R, О где смежные пары радикалов R^-Rj образуют цепь формулы С С = СЕ-О-, ОН при этом остальные могут быть одинаковыми или различными и по отдель '>** ности означают водород, гидроксил, низший алкил-Ст-С^, галоген, алкенил-С - С . , алкоксил-С^-Г.4 в алкильной части; R., - водород или низший алкил-С,-(Ц; Е - карбоксильная груп па, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы R где Rn имеет указанные значения; смежные пары радикалов R^-R^ образуют цепь формулы С С = ОН = C(D 1 )0; один или оба из D и Ьл - сложный эфир, хлорангкдрид, амид или нитрил, подвергают гидролизу с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей. со 1 1152523 Ї Изобретение относится к способам П р и м е р 1. 4,6-Диоксо-Юполучения новых пиранохинолинов о б -пропил~4Н,бН-пирано(3,2-?)хинолинщей ФОРМУЛЫ -2,8-дикарбоновая кислота. «, З-Ацетамидо-2-аллилоксиацетофеR О нон. 5 4.-Адетамидо-2-оксиацетофенон (19,3 г ) , аллилбромид (12,1 мл) и (I) безводный карбонат калия (21,5 г) перемешивают в сухом диметилформамиде 10 (250 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч . Реакционную смесь где смежные пары радикалов R,-R^ сливают в воду и продукт экстрагиобразуют цепь формулы СОСН = СЕ-О-, руют с этилацетатом. Органический при этом остальные могут быть одираствор затем хорошо промывают вонаковыми или различными и по от15 дой, сушат над сульфатом магния и дельности означают водород, гкдрокупаривают досуха. Продукт получасил, низший алкил-С^-С^ , галоген, ют в виде шлифованного окрашенного алкенил-С 1 -С + , алкоксил с С , - С 4 в твердого вещества (20,5 г ) . Структуалкильной части,И^ - водород или ра продукта подтверждена ЯМР- и низший алкил-С^-С^, Е - карбоксиль- 20 масс-спектроскопией. ная группа, Ъ 4-Ацетамндо-3-аллил-2-оксиацетоили их фармацевтически приемлемых фенон. солей, обладающих биологической акУказанный аллиловый эфир (18,4 г) тивностью. нагревают при 200-210°С в течение Известна реакция образования 25 А ч . 17,1 г термически перегруппикарбоксильной группы путем гидролированного продукта этой стадии полуза сложноэфирноЙ группы, соответстчают в виде коричневого твердого в е вующего хлорангидрида амида или щества. Структура подтверждена ЯМРнитрила. Условия проведения реакции и масс-спектроскопией. зависят от характера исходных соедиt, b-Ацетамидо-2-ок си-3-пропил-аце30 нений D ] . тофенон. Цель изобретения - синтез новых Продукт стадии Ь(17 г) растворяпиранохинолинов, обладающих ценными ют в ледяной уксусной кислоте и гидфармакологическими свойствами. рируют в присутствии катализатора Поставленная цель достигается Адамса до тех пор, пока не прекратитпредлагаемым способом получения со- 35 ся принятие водорода. Катализатор единений общей формулы I , основанный фильтруют через кизельгур, и фильтна известной реакции гидролиза и рат упаривают с получением 13,0 г заключающимся в том, что соединение почти бесцветного твердого вещества. формулы ( Масс- и ЯМР-спектры подтвердили 40 структуру продукта. R, О d. Этил~7-ацетамидо-4-оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран-2- ь карбоксилат. 45 где R,, имеет указанные значения; смежные пары радикалов R^-H^ образуют цепь формулы СОСН = 50 один или оба из D и D1 - сложный эфир, хлорангидрид, амид или нитрил , 55 подвергают гидролизу с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей. Смесь диэтилоксалата (19,3 г, 17,9 мл) и продукт стадии с (12,4 г) в сухом этаноле (100 мл) добавляют к перемешанному раствору этоксида натрия в этаноле,полученного путем растворения натрия (6,1 г) в сухом э т а ноле (200 м л ) . Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 3 ч и затем сливают в разбавленную соляную кислоту и хлороформ. Слой хлороформа отделяют, промывают водой и сушат. Раствор упаривают с получением коричневого твердого в е щества, которое растворяют в ттаноле (300 м л ) , содержащем концентри З 1152523 рованную соляную кислоту (3 мл) , и ,• « Найдено,7: С 6?,0; Н 5,1;N 3,7. все это нагревают с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь Вычислено,%: С 6 2 , 3 , Н 4 , 9 ; N 3 , 6 . сливают в зоду, а продукт экстраги% 4,6-Диоксо-10-пропил-4Н,6Н-пира%. руют в этилацетате, загем промывают 5 но(3,2-$)хиноли:і-2,8-дикарбоновая водой и сушат .Растворитель упаривают кислота. с получением 10 г липкого твердого веУказанный бис-эфир (2,5 г) н а г р е щества ,которое имеет структуру ожидаевают с обратным холодильником с бимого вещества (данные масс- и ЯМРкарбонатом «а-'рил (1,64 г) в этаноле -спектроскопии). to (100 мл) и воде (50 мл) в течение 5. Этил-7-амино-4-оксо-8-пропил~4Н1,5 ч. Все это сливают в воду и под- 1-бензогшран-2-карбоксила г. кисляют с осаждением желатинового Раствор амида стадии d (10 г) в твердого вещества. Его собирают при этаноле (300 мл), содержащий конпомощи фильтрации, нагревают с обратцентрированную соляную кислоту 15 ным холодильником с этанолом, и про(5 мл), нагревают с обратным холодукт отделяют центрифугированием fl дильником 8 ч. Реакционную смесь (1,4 г) т . п л . 303-304 C ( р а з л . ) . разбавляют водой и экстрагируют в Структура продукта подтверждена массэтилацетате. Экстракт промывают вои ЯМР-спектром. дой, сушат, раствор упаривают с по- 20 К Динатрий-4,6-диоксо-10-пропиллучением темного коричневого полу-4Н,6Н-тшрано(3,2-£)хинолин-2,8 твердого продукта. Его подвергают -дикарбоксилат. хроматографии на силикагеле с исбис-Кислоту стадии i^l ( 1, 35 г) и бипользованием эфира в качестве разкарбонат натрия (0,661 г) в воде бавителя. Получают 4,8 г требуемого 25 (150 мл) нагревают, перемешивают до продукта. Структура подтверждена тех пор, пока раствор станет прозрачмасс- и ЯМР-спектром, т.пл. 84-87°С. ным. Этот раствор фильтруют ,а фильтрат £. 8-Этоксикарбонил-2-метоксикарбосушат замораживанием с получением нил-4,б-диокси-10-пропил-4Н,бН-пира1,43 г требуемой динатриевой соли. но(3,2-£)хинолин. Найдено Д : С 4 6 , 1 ; Н 4,0-, N 2 , 9 . за С 1 7 Н ,.,Ж)^а 2 12,5% Н 2 0 Амииобензопиран стадии е ( 2 , 0 г) ВычисленоД: С 4 6 , 1 ; Н 3 , 8 ; и диметилацетилендикарбоксилат N 3,15. (1,24 г, 1,01 мл) нагревают в этаноП р и м е р 2. А,6-Диоксо-1ле (30 мл) в течение 2 6 ч. Реакцион-этил-10-Т1ропил-4Н , бН-пирано (3 „ 2- %)~ ную смесь охлаждают до 0 °С, нераст- 35 хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. воримое желто-коричневое твердое a, 4-(N-Ацетил-W-этил)-амино-2-алвещество собирают при помощи фильтлилоксиацетофенон, рации, промывают небольшим количест4-(Ы-Лцетил-М-этнл)-амино-2-аллилвом этанола и сушат с получением ^ оксйацетофенон (92,6 г ) , аллилбромид 2 , 0 г п р о д у к т а , который я в л я е т с я (51 мл) и безводный карбонат калия смесью малеинового и фумарового эфи(90,4 г) перемешивают в сухом димер о в , полученных путем д о б а в л е н и я тилформамиде (500 мл) в течение по Мишелю амина к а ц е т и л е н у . 17 ч. Реакционную смесь сливают в Смесь эфиров ( 2 , 0 г) о б р а б а т ы в а ю т 4 5 воду и продукт экстрагируют эфиром. Органический раствор -затем промываполифосфорной кислотой (80 мл) и н а ют хорошо водой, сушат над сульфатом гревают на паровой бане при п е р е м е магния и упаривают досуха. Продукт шивании в течение 20 мин. Р е а к ц и о н 'получают в виде масла (102,5 г ) . ную смесь сливают з а т е м на л е д и п е ремешивают с этил а ц е т а т о м . Органичес-50 Структура продукта подтверждена ЯМР- и масс-спектроскопией. кий слой отделяют, промывают водой b. 4-(Ы~Ацетил-Н-этил)-амино-3-про- і и сушат. Р а с т в о р и т е л ь упаривают с пил-2-оксиацетофенон. , > получением 1,6 г желто-оранжевого Аллиловый эфир стадии а (100,5 г) т в е р д о г о в е щ е с т в а . При п е р е к р и с т а л лизации э т о г о т в е р д о г о вещества 5$ нагревают с обратным холодильником в диэтиланилине (300 мл) в течениеиз э т и л а ц е т а т а получают требуемый 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, продукт в виде пушистых оранжевых сливают в разбавленную соляную киси г о л о к , т . п л . 187-188 С 6 * 11 52523 лоту и экстрагируют эфиром, который Реакционную смесь охлаждают и упарипромывают разбавленной соляной кисвают досуха с получением ярко-краслотой и затем водой. Органический ного масла. Это масло подвергают раствор экстрагируют 10%-ным растхроматографии на силикагеле на колонвором гидроокиси натрия и затем 5 ке с использованием системы эфир/летподкисляют. Осажденный продукт экстролейный эфир 1:1 в качестве разбарагируют эфиром, который сушат над вителя с получением 19,1 г диметилсульфатом магния. Полученный эфир-1-(4~ацетил-3-окси-2~пропнлфенил)ный раствор упаривают досуха с полу-N-этиламиномалеата, т . п л . 83-87 С С. чением желто-коричневого масла 10 Малеиновый эфир (5 г) нагревают и (78,7 г ) . Это масло является смесью перемешивают в полифосфорной кислоте 4-(N-аце тил-К-э тил)-амино-3-аллштО00 мл) на паровой бане в течение -2-оксиацетофенона и 6-(N-aneTHn-N10 мин. Реакционную смесь охлаждают -этил)-амино-3-аллил-2-оксиацетофеи сливают на смесь ледяной воды и нона. 15 этилацетата. Органический раствор Эту смесь растворяют в этаноле отделяют, промывают водой и сушат (500 мл) и ледяной уксусной кислоте над сульфатом магния. Растворитель (20 мл) и гидрируют в присутствии упаривают досуха с получением бледнокатализатора Адамса до тех пор,"пока желтого твердого вещества. Этот проне прекратится принятие водорода. 20 дукт очищают при помощи жидкой хроКатализатор отфильтровывают через матографии высокого давления с полукизельгур, и фильтрат упаривают до чением 2,6 г соединения этой стадии, коричневого масла (79,9 г ) . Коричнет.пл. 121-123°С. вое масло является смесью и разделяНайдено,%: С 6 5 , 5 ; Н 6,6; N 4 , 2 . ется (при помощи хроматографии с 2 5 жидкостью высокого давления, раствоВычислено,%: С 6 5 , 3 ; Н 6,34; ритель - система эфир/петролейный N 4,23. эфир 1:1) с получением 44,2 г При очистке бледно-желтого твердосоединения этой стадии и 23,8 г го вещества получают метил-6-ацетил30 -1-этил-5-окси-4-оксо-4Н- хинолин-2-2-оксиацетофенона. -карбоксилат. с. 4~М-Этиламино-3-лропил-2-оксиацеє. Диэтил-4,6-диоксо-1-этил-10-пропилтофенон. -4Н,6Н-пирано(3,2-^)хннолин-2,8-дикарбоксилат. Оксикетон стадии d (1,0 г) и ди4-(Ы-Ацетил-И-этил)-амино-3-про- 35 этилоксалат (3,3 мл) в сухом диметилпил-2-оксиацетофенон (44 г) нагреформамиде (25 мл) добавляют в эфир, вают с обратным холодильником в промытый 50%-ным гидридом натрия 48%-ном бромистом водороде в ледяной (0,581 г в сухом диметилформамиде уксусной кислоте (100 м л ) , ледяной уксусной кислоте (500 мл) и воде 40 20 м л ) , и реакционную смесь перемешивают 4 ч. Реакционную смесь сливают (20 мл) в течение 6 ч . Реакционную в воду, подкисляют и экстрагируют смесь сливают на ледяную воду и экстэтилацегатом,который затем промывают рагируют этилацетатом, который проводой и сушат над сульфатом магния. мывают водой, раствором бикарбоната Растворитель упаривают досуха с полунатрия, затем опять водой и сушат чением масла, которое растворено в над сульфатом магния. Органический этаноле (100 мл) ,и добавляют концентрастворитель упаривают досуха с порированную соляную кислоту (нескольлучением продукта этой стадии в ко к а п е л ь ) . Раствор нагревают с обвиде красного масла (34 г ) . Структу50 ратным холодильником в течение 0,5 ч , ра подтверждена ЯМР- и масс-спектохлаждают, сливают в воду и экстрагироскопией. руют этилацетатом, который промывают rf. Метил-6~ацетил-1-эгил~7-окси-4водой и сушат над сульфатом магния. -оксо-8-пропил-4Н-хинолин-2-карбокРастворитель упаривают досуха с посилат. лучением масла, которое отверждается 53 . Амин стадии с ( 1 7 г) и диметилпри растирании с 40-60°-ным петролейацетилендикарбоксилат (11,3 мл) наным эфиром (1,2 г ) . Структура соедигревают в этаноле (300 мл) с обратнения подтверждается ЯМР-спектром. ным холодильником в течение 17 ч . 8 1 152523 (2,З-f)хинолин-2,8-ди-(N-тетразол£. 4,6-Диокси-1-этил-10-пропил-5~ил)карбоксамид. -4Н,6Н-пирано(3,2-$)хинолин-2,8-диvii. 10-Бром-4,6-диоксо-2,8-дикарбоновая кислота. -(тетразол-5-ил)-4Н,6Н-пирано(3,2-^)Указанный бис-эфнр (1,0 г) и бис ХИНОЛИН. карбонат натрия (0,787 г) в этаноле П р и м е р 4. Предлагаемым (85 мл) и воде (32 мл) нагревают в способом могут быть получены также течение 4 ч. Реакционную смесь слиследующие соединения: вают в воду, подкисляют, осадок соі. 7-(3-Метилбутил)-4,10-диокбирают фильтрацией и сушат. Продукт 10 со-4Н,10Н-пирано(2,3-І)хинолин-2,8очищают при помощи растирания в -дикарбоновая кислота, т.пл. 246порошок с кипящим этанолом, затем 248°С ( р а з л . ) . дважды - с кипящим ацетоном. После її, 9-(3-Метилбутил)-4,6-диоксокаждого растирания смесь центрифу-4Н,6Н-лирано(2,3-^)-хинолин-2,8гируют и всплывающую жидкость удаля-дикарбоновая кислота, т . п л . 302ют декантацией. Оставшееся твердое (5 304°С ( р а з л . ) . вещество сушат с получением 0,547 г і і і . Динатрий-7-этил-4,10-диоксотребуемой ди-кислоты в виде желтого порошка, т . п л . 298-300°С(разл.). -4Н,10Н-пирано(2,3-І)хиколин-2,8-дикарбоксилат. Найдено,%: С 61,3, Н 5,0, N 3,6. Найдено,Z: С 4 4 , 1 ; Н 3 . 5 ; N 3,3. С191Ц7№\ 20 Вычислено,%: С 61,5-, Н 4,6; C i 6 H 3 N N a 2 0 7 14,4% Н 2 0 . N 3,79. Вычислено,%: С 4 4 , 1 ; Н 3 , 7 ; $. Динатрий-4,6-диоксо-1-этил-10N 3,2. -пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-£)хинолинП р и м е р 5 . Предлагаемым с п о -2,8-дикарбоксилат. 25 бом м о г у т быть п о л у ч е н ы т а к ж е с л е Указанную ди-кислоту (4,098 г ) , дующие с о е д и н е н и я : суспендированную в воде (100 мл), а. 5~Метокси-4,7-диокси-4Н,7Нобрабатывают бикарбонатом натрия -пирано(3,2-Ь)хинолин-2,9-дикарбоно(1,82 г ) . Полученный раствор фильтвая кислота, т.пл. 294-6°С ( р а з л . ) . руют, и фильтрат обрабатывают аце^.4,б-Диоксо-10-(проп-2-енил),гоном до тех пор, пока не произой-4Н,6Н-пирано(3,2-^)хинолин-2,8-дидет полного осаждения продукта. Трекарбоновая кислота, структура подбуемую динатриевую соль фильтруют тверждена ЯМР-спектром. и сушат с получением 3,39 г бледнос. 4,10-Диоксо-4Н,10Н-пираножелтого порошка. (2,3-S)хинолин-2,8-дикарбоновая кисНайдено,%: С 5 1 , 1 , Н 4 , 3 , N 3,0. 35 лота, т . п л . 200°С. C 1 3 H , s N N a 2 0 l - 6 , 9 % H 2 0. J. 10-Окси-1-оксо-1Н-пирано(3,2-і) Вычислено,^: С 5 1 , 1 , Н 4 , 1 ; хинолин-3,8-дикарбоновая кислота, N 3,1. динатриевая соль. НайденоД: С 45,74; Н 2,45;N 3,6. 40 С 1 4 Н TE K'Na 2 0 7 -6,11 H 2 0 П р и м е р 3. Предлагаемым споВычислено,%: С 45,74, Н 2 , 1 ; собом могут быть получены следуюN 3,8. щие соединения: Є. 4,10-Диоксо-4Н,ЮН-пирано і . 5-Этил-4,8-диоксо-10-пропил(2,3-£)хинолин-2,8-дикарбоновая кис-4Н,8Н-пирано(2,3-L)хинолин-2,6лота, динатриевая соль. -дикарбоновая кислота. Найдено,%: С 44,36, Н 2,18, і і . 4,10-ДИОКСО-4Н,ЮН-пираноN 3,54. (2,3-£)хинолин-2,8-дикарбоновая кисV 2H,0 лота. Вычислено,%: С 44,1-, Н 2,37; і і і . 10-Бром-4,6-ДИОКСО-4Н,6НN 3,67. пирано(3,2~ % хинолин-2,8-дикарбоно) І . 1О-Метил-4,6-ДИОКСО-4Н,6Н-пивая кислота. рано(3,2- £) хинолин-2,8-дикарбоновая i v . 5-Окси-4,6-диоксо-10-пропил-4Н,бН-пирано(3,2-1>)хинолин-2 ,8-дикислота, т . п л . 302 С. карбоновая кислота. 55 П р и м е р 6. 4,6-Диоксо-Юv. 4, 9-Диоксо-4Н, 9Н-пирано(2 ,3~О -пропил-4Н,бН-пирано(3,2-^)хинолинхинолин-2,7-дикарбоновая кислота. -2,8-дикарбоновая кислота. v i . 4,10-Диоксо-4Н,10Н-пирано 9 1152523 10 Раствор 4,6-диоксо-10-пропил30 мин для удаления клеток из плазмы крови. Сыворотку собирают и исполь-4Н,6Н-пирано(3,2-^)хинолин-2,8-дизуют для приготовления сыворотки, карбонилхлорида (4,0 г) в безводном содержащей антитела N . b r a a i l i e n s i s . дихлорметане (30 мл) по каплям приОсуществляют пробное испытание на бавляют в воду (200 мл) при 5°С при чувствительность для определения энергичном перемешивании. После з а наименьшего количества сыворотки, вершения добавления перемешивание необходимого для получения рубца продолжают в течение часа. Дихлормена коже у контрольных животных тан удаляют отгонкой в вакууме, и диаметром 2 см» в описанном тесте. указ энное соединение отфильтровывают to Оптимальная чувствительность у крыс в виде бледно-желтого порошка (3,6 г)9 весом 100-130 г может быть получет . п л . ЗО2-ЗО4°С(в р а з л . ) . на при использовании сыворотки с 8 П р и м е р 7. 4,6-ДиоксоН-этилчастями физиологического раствора. -10-пропил-4Н, бН-пирано (3,2-^-) хиноЭтот разбавленный раствор - сыволин--2,8-дикарбоновая кислота. ^ ротка Л антител. 4,6-Диоксо-1-этил-10-пропил-4М t6Hпирано(3,2-%)хинолин-2,8-дикарбоксамид (3,60 г) растворяют в уксусной кислоте (50 мл), содержащей концентрированную бромистоводородную 20 к и с л о т у (48%-ную , 5 м л ) , и н а г р е вают при т е м п е р а т у р е д е ф л е г м а ц и и и перемешивании в т е ч е н и е 24 ч» Р е а к ционную с м е с ь охлаждают и у к а з а н н о е с о е д и н е н и е отфильтровывают в в и д е 25 шлифовального порошка ( 2 , 3 г ) , т.пл. 298-ЗОО°С (с р а з л . ) . П р и м е р 8І 4,6-Диоксо-Ю-ПРОПИЛ-4Н,6Н-пирано(3,2- % хинолин) -2,8-дикарбоновая кислота. 30 4,6-Диок.со~10-пропил-4Н,бН-пиран о ( 3 , 2 - £ • ) х и н о л и н - 2 ,8-динитриЛч (3,75 г) растворяют в уксусной к и с л о т е ( 5 0 м л ) , содержащий к о н ц е н т рированную бромистоводородную к и с л о - 35 ту (48%-ную, 5 м л ) , и н а г р е в а ю т при т е м п е р а т у р е д е ф л е г м а ц и и и перемешив а н и и в т е ч е н и е 24 ч . Реакционную смесь охлаждают и указанное соединение собирают фильтрованием в виде 40 ж е л т о г о порошка ( 2 , 5 г ) ; т , п л . 3 0 1 6 304 С (с р а з л . ) . Результаты испытания на пассивную анафилактическую реакцию кожи (ПАРК) у крыс. 45 Приплод крыс Ч а р л ь з а Р н в е р а Франс а - ф и з о н с а (мужские и женские о с о би) с в е с о м т е л а 1 0 0 - 1 5 0 г з а р а ж а ют подкожно с и н т е р в а л а м и в одну неделю личинками N . b r a s i l i e n s i s в $1 возрастающих дозах (от 2000 до 12000 личинок на животное) для того, чтобы усилить инфекцию. Через 8 недель крыс умерщвляют уколом в сердце,и у каждого животного отби55 рают J5-20 мл крови. Затем образцы крови подвергают центрифугированию со скоростью 3500 об/мин в течение Ан тиге н для ре акции с ан тителами в сыворотке А готовят, удалив червей N . b r a s i l i e n s i s из кишки зараженных крыс, подвергнув центрифугированию гомогенат и собрав всплывшую жидкость. Эту жидкость разбавляют физиологическим раствором до получения содержания протеина 1 мг/мл, 'Этот раствор называют раствором В. Приплод крыс Чарльза Ривера Франса-Физонса весом 100-130 г сенсибилизируют при помощи вкутрикожного введения 0,2 мл сыворотки А в правый бок. Чувствительность повышается в течение 24 ч. Затем крысам внутривенно вводят 1 мл/100 г веса тела смеси раствора В (0,25 мл) раствора голубого красителя Эванса (0,25 мл) и раствора испытываемого соединения (0,5 мл, изменяя процентное содержание активного ингредиента). Испытываемый раствор с каждой концентрацией активного ингредиента вводят 5 крысам. В каждом тесте 5 крыс составляют контрольную группу. Дозы испытываемого соединения выбирают таким образом, чтобы получить диапазон показателей торможения. Через 30 мин после введения раствора В крыс умерщвляют, снимают с них шкуру и выворачивают е е . Интенсивность анефилактической реакции оценивают путем сравнения размера характерных голубых рубцов, образованных проникновением голубого красителя Эвакса со стороны сенспбшшэирования., с размером рубца у контрольных животных. Размер рубца оценивают по шкале от 0 (рубец не определяется, ^ . е . 100%-ное торможение) до 4 (нет l2 H 1152523 различия в размере рубца, т.е. нет для каждого уровня дозы рассчитывают торможения). Торможение в процентах следующим образом: Рубец контрольной группы - Рубец в обработанной группе П ——— — « ]Л ии Рубец контрольной группы 50Х-ного торможения анафилактической % торможения для различных уровней дозы выражают графически для каждого реакции (ТДуо). соединения. По этим графикам опредеРезультаты представлены в таолпце. ляют дозы, необходимые для получения / торможения ~ о 7 Соединение ТД50. мг/кг 1 0,02 NaOOC 0" C00Na по примеру 1 о 0,95 NaOOC соока по примеру 2 6,4 cooNa по примеру За О NaOOC 3,0 О COONa по примеру 5с 0 он NaOOC С00№ 3-.35 13 14 1152523 Продолжение таблицы 7.2 по примеру COONa О по примеру 5е о о 1,9 NaOOC по примеру 4 її О ОН Нет активности при 10 NaOOC мг/ кг Известное соединение о он Редактор Н.Егорова (4%-ное торможение при 10 мг/кг Составитель Жукова Техред С.Йовжий Корректор Л.Пилипенко Заказ 2349/45 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . 4/5 Филиал ППП " П а т е н т " , г. Ужгород, ул. Проектная, 4 \