Комплекс включення n-етоксикарбоніл-3морфоліносидноніміну або його солі з циклодекстрином або його похідним, що має антиішемічний ефект пролонгованої дії, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція для лікув

1. Комплекс включения N-этоксикарбонил-Зморфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производным, обладающий антиишемическим эффектом пролонгированного действия. 2. Комплекс включения по п. 1, отличающийся тем, что циклодекстрин представляет собой гептакис-2,6-О,О-диметил-р-циклодекстрин. 3. Комплекс включения по п. 1, отличающийся тем, что он содержит 1-40 молей, преимущественно 2 - 4 моля, гептакис-2,6-О,О-диметил-р-циклодекстрина на 1 моль N-этоксикарбонил-З-морфолиносиднонимина. 4. Комплекс включения по п. 1, отличающийся тем, что циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-р-циклодекстрин. 5. Комплекс включения по п. 1, отличающийся тем, что циклодекстрин представляет собой р- или у-циклодекстрин. 6. Способ получения комплекса включения N-этоксикарбонил-3-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производным, отличающийся тем, что проводят взаимодействие Nэтоксикарбонил-3-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производным в водном растворе и, при желании, выделение комплекса из раствора путем удаления воды или проводят энергичное размалывание смеси N-этоксикарбонил-3-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производным. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве производного циклодекстрина используют гептакис-2,6-О,О-диметил-р-циклодекстрин, гидроксипропил-р-циклодекстрин, либо р- или у-циклодекстрин 8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют воду и/или смешивающиеся с водой органические растворители 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве смешивающихся с водой органических растворителей используют алканолы Сі-з, преимущественно этанол 10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что комплекс выделяют из раствора путем лиофилизации, сушки с распылением или вакуумной сушки 11. Фармацевтическая композиция для лечения ишемической болезни сердца, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемые адъюванты, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит комплекс включения N-этоксикарбонил-З- морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производным в эффективном количестве. 12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что в качестве циклодекстрина или его производного она содержит соединения, выбранные из ряда: гептакис-2,6-О,О-диметил-рциклодекстрин, гидроксипропил-р-циклодекстрин, либо р- или у-циклодекстрин. 13. Фармацевтическая композиция по п. 11 или 12, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблеток или микрокапсул, предназначенных для перорального приема один раз в сутки. 14. Способ получения фармацевтической композиции путем смешения эффективного количества активного ингредиента и фармацевтически приемлемых адъювантов, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют комплекс включения N-этоксикарбонил-З-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производным в эффективном количестве 15. Способ лечения ишемической болезни сердца, отличающийся тем, что пациенту назначают эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей комплекс включения N-этоксикарбонил-3-морфолиносиднонимина или его соли СМ О со СМ СМ СМ О) 27234 с циклодекстрином или его производньм в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантами. 16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию в виде таблеток или микрокапсул назначают пациенту перорально один раз в сутки. Приоритет по признакам: 28.03.90 - признаки, касающиеся комплекса включения N-этоксикарбонил-З-морфолиносиднонимина или его соли и гептакис-2,6-О,О-диметил-Р-циклодекстрина, способа получения этого комплекса включения, фармацевтической композиции, включающей указанный комплекс, способа ее получения и способа лечения с использованием указанного комплекса; 27.06.90 - признаки, касающиеся комплекса включения N-этоксикарбонил-З-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином, способа получения этого комплекса включения, фармацевтической композиции, включающей указанный комплекс, способа ее получения и способа лечения с использованием указанного комплекса. Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к комплексам включения N-этоксикарбонил-З-морфолиносиднонимина (Молсидомин) или его солей с гептакис-2, 6-0-диметил-р-циклодекстрином (Димеб), гидроксипропил-р-циклодекстрином или с р- или у -циклодекстрином, к способу их получения, а также к содержащим их фармацевтическим композициям. Молсидомин является соединением, обладающим антиангинальным и антиишемическим действием, которое широко применяется для предупреждения и лечения стенокардии. Его преимущество по сравнению с органическими нитратами заключается в большей продолжительности действия и в меньших побочных эффектах, вследствие чего он не вызывает привыкания и редко - головные боли, причем менее сильные. Явно выражено также его действие против аритмии, фибринолиза, агрегирования тромбоцитов, а также способность понижать кровяное давление. Молсидомин поступает на рынок в виде таблеток, содержащих 2, 4 (препарат обычный) и 8 мг (препарат замедленного действия) активного ингредиента под названием Корватон (Cassella, Riedel), Мориал (Jakeda LTcl.). Композиция замедленного действия - это композиция, в которой активный ингредиент содержится в микрокапсулах, с особым воском в отношении 1:4, которые обеспечивают эффективную концентрацию в плазме крови в продолжение 12 часов. Молсидомин относительно хорошо растворяется в воде (18 мг/мл при 25° С), устойчив в воде при рН 5-7. Очевидно, что лимитирующей стадией ресорбции его из желудка и кишечного тракта не является растворимость. Препараты для перорального применения, в которых содержится 2 мг активного ингредиента, эффективны в течение 35 часов. Максимальный уровень содержания в крови может быть достигнут в течение 1/2-1 часа. Он прекрасно поглощается вдоль всего Gi -тракта, его биодоступность удовлетворительна. Наибольшие преимущества обеспечивают, в случае препаратов, предупреждающих стенокардию, формулы с контролируемым выделением активного ингредиента. Это обеспечивает длительную и контролируемую ресорбцию медикамента и поддержание в течение длительного периода времени терапевтически эффективного содержания в плазме крови. Побочные эффекты можно в значительной степени снизить за счет исключения слишком высокого токсичного уровня содержания в плазме крови. Особенно перспективны трансдермальные формы с контролируемым выделением активного агента. Ресорбция активного ингредиента через кожу зависит от его физико-химических свойств и от растворимости липоидов, и главным образом - от используемой формулы. Сам Молсидомин ресорбируется через кожу медленно и в малой степени, его биоусвояемость всего 4%, в связи с чем применяются добавки, способствующие ресорбции. Прототип заявляемого технического решения описан в ЕР заявке 0127468, кл. А 61 К 31/535, 1984. В этой заявке описан препарат для введения через кожу, обладающий прекрасной ресорбцией Молсидомина, в состав которого входит специальная способствующая проникновению добавка, состоящая из двух компонентов - смесь пропиленгликоля, содержащая 10% олеиновой кислоты. Возможен следующий механизм такой выдающейся биоусвояемости, равной 95%: компонент олеиновой кислоты изменяет проницаемость защитного слоя кожи (stratum corneum) за счет растворения его барьерных липоидных компонентов. Таким образом, Молсидомин отлично ресорбируется через видоизмененный слой кожи. Утверждалось, что ресорбция Молсидомина и пропиленгликоля происходит в одинаковой примерно степени и, соответственно, в аналогичных количествах, что означает, что может ресорбироватъся только Модсидомин, растворенный в пропиленгликоле. Задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в том, чтобы замедлить эффект Молсидомина или его солей. Обнаружено, что эффект Молсидомина или его солей можно замедлить за счет образования его комплекса с гептакис-2,6-0-диметил-р - циклодекстрином, гидроксипропил-Р-циклодекстрином или с р- или у-циклодекстрином. Указанная задача решается благодаря комплексу включения N-этоксикарбонил-З-морфолино-сиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производным, обладающим антиишемическим эффектом пролонгированного действия. В качестве циклодекстрина комплекс включения содержит гептакис- 2,6-0-диметил- р- циклодекстрин. Комплекс включения содержит 1 - 4 0 молей, преимущественно 2 - 4 моля, гептакис- 2,6-0-диметил- р~ циклодекстрина на 1 моль N -этоксикарбонил -3 -морфолино-сиднонимина. 27226 Кроме того, в качестве циклодекстрина комплекс включения содержит гидроксипропил -р- циклодекстрин. Указанная задача решается также тем, что в качестве циклодекстрина комплекс включения содержит р- или у-циклодекстрин. Указанная задача решается также благодаря способу получения комплекса включения N- этоксикарбонил-3-морфолино-сиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производными, согласно которому проводят взаимодействие Nэтоксикарбонил-3-морфолино-сиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производными, в среде растворителя и, при желании, выделение комплекса из раствора путем удаления воды или проводят энергичное размалывание смеси Nэтоксикарбонил-3-морфолино-сиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производными. Кроме того, в качестве производного циклодекстрина используют гептакис- 2,6-0-диметил- рциклодекстрин, гидроксипропил -р- циклодекстрин, либо р- или у -циклодекстрин. В качестве растворителя используют воду и/или смешивающиеся с водой органические растворители. Указанная задача решается также благодаря тому, что в качестве смешивающихся с водой органических растворителей используют алканолы Сі-з, преимущественно этанол Для решения указанной задачи комплекс выделяют из раствора путем лиофилизации, сушки с распылением или вакуумной сушки Для решения указанной задачи предложена фармацевтическая композиция для лечения ИБС (ишемической болезни сердца), содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемые адъюванты, которая, согласно изобретению, в качестве активного ингредиента содержит комплекс включения Nэтоксикарбонил-3-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производными в эффективном количестве. В качестве циклодекстрина или его производного композиция содержит соединения, выбранные из ряда: гептакис- 2,6-0-диметил- р- циклодекстрин, гидроксипропил -р- циклодекстрин, либо рили у-циклодекстрин. Кроме того, фармацевтическая композиция выполнена в виде таблеток или микрокапсул, предназначенных для перорального приема один раз в сутки. Указанная задача решается также благодаря тому, что в способе получения фармацевтической композиции путем смешения эффективного количества активного ингредиента и фармацевтически приемлемых адъювантов, согласно изобретению, в качестве активного ингредиента используют комплекс включения N- этоксикарбонил-3-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производными в эффективном количестве. Указанная задача решается также благодаря способу лечения ИБС, согласно которому пациенту назначают эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей комплекс включения N-этоксикарбонил-З-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производными в сочетании с фармацевтичес ки приемлемыми адъювантами. Фармацевтическую композицию в виде таблеток или микрокапсул назначают пациенту перорально один раз в сутки Комплексы согласно данному изобретению могут быть получены также путем энергичного размалывания (механического активирования) компонентов, что описывает и на что содержится ссылка в патенте Венгрии Т 52 366. Комплексы согласно данному изобретению могут быть использованы в терапии в виде, например, таблеток, пилюль, микрокапсул, мазей, инъекций, капель, вливаний, предпочтительно в виде таблеток или микрокапсул, предназначенных для приема один раз в день. Дозы, в которых употребляются комплексы согласно данному изобретению, могут меняться в зависимости от возраста, веса тела и состояния субъекта, способа употребления, количества приемов и т.п., но составляют от 6 до 800 мг в день, предпочтительно 10-400 мг в день. Эффект замедленного выделения преобладает, в частности в случае применения фармацевтической композиции в виде таблеток, по одной в день, микрокапсул и мазей, особенно подходящих, соответственно, для введения через кожу. Фармацевтические композиции согласно данному изобретению изготовляют обычным способом В качестве адъювантов и носителей используют вещества, обычно применяемые в области фармакологии. Иллюстрацией взаимодействия комплекса в растворе может служить тест на проникновение через мембрану. Использовали целлофановую мембрану visking -типа (средний диаметр пор 24 А) Водные растворы Молсидомина концентрацией 1 и 2 мг/мл поместили в донорскую ячейку, тогда как в приемном отделении ячейки с проницаемой мембраной находилась дистиллированная вода. Растворы перемешивали с помощью магнитной мешалки, температура их поддерживалась на уровне 37 + 1° С. Через соответствующие интервалы времени из растворов в приемнике пипеткой отбирали пробы и измеряли концентрацию растворов в приемнике с помощью УФ-спектрофотометрии. Тест повторили в присутствии различных циклодекстринов, при различных концентрациях в донорском отделении. В Таблице 1 перечислены периоды времени, необходимые для диффузии 50% Молсидомина (Т 50%). Таблица I. Полупериод диффузии (Т 50%) Молсидомина в присутствии циклодекстринов Т 50% (час.) Молсидомин без добавок 1,0 +PCD 20 мг/мл 1,5 +DIMEB 25 мг/мл 1,3 50 мг/мл 1,8 100 мг/мл 2,4 50 мг/мл 1,5 +HPPCD 100 мг/мл 2,0 100 мг/мл 2,0 27226 Скорость проникновения Молсидомина может быть в значительной степени снижена, что указывает на наличие значительного взаимодействия между Молсидомином и исследуемыми циклодекстринами Только свободное (не в виде комплексов) лекарство может свободно проникать через использованную мембрану Концентрация свободного лекарства зависит от величины константы устойчивости комплекса Чем меньше константа устойчивости, тем выше концентрация свободного лекарства, при которой возможно проникновение через мембрану Напротив, в случае, когда комплекс очень устойчив или концентрация циклодекстрина достаточно высока (он присутствует в большом избытке), равновесие диссоциации комплекса сдвигается в сторону комплексообразования, и диффузия в значительной степени затрудняется Полученные результаты обеспечивают принцип контроля (поддержания, изменения) профиля высвобождения Молсидомина через полимер, образующий полупроницаемую мембрану, через образование комплексов с декстрином, согласно данному изобретению Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но изобретение ими не ограничивается ПРИМЕРЫ 1 Комплекс Молсидомин-Димеб, полученный в результате лиофилизации Растворили в 100 мл дистиллированной воды 7 г Димеба (5 молей, содержание влаги 2%), а затем в полученном растворе растворили 0,4 г Молсидомина Заморозили полученный гомогенный раствор и подвергли его дегидратации путем лиофилизации, чтобы по ходу процесса раствор подвергался как можно более слабому воздействию света Целесообразно заворачивать реактор в черную бумагу, пока продолжается растворение Полученный продукт представляет собой светлый рыхлый порошок, содержание активного ингредиента, по данным спектрофотометрии, составляет 5 ± 0,4%, соответствует молярному отношению Молсидомин Димеб около 1 3 Тест, показывающий факт комплексообразования Кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показали характерные различия между физической смесью и лиофилизированным комплексом с Димебом Ход кривых ДСК механической смеси и комплекса различен в случае смеси острый эндотермический пик при 140142° С отвечает плавлению Молсидомина, тогда как на кривой комплекса в этом температурном интервале имеется острый экзотермический пик Этот последний можно объяснить химическим разложением комплекса при нагревании Рентгеновская дифрактометрия Дифрактограмма комплекса выявила аморфную структуру комплекса, несмотря на то, что оба исходных вещества обладают кристаллической структурой Следовательно, результатом образования комплекса включения может быть новый тип структуры твердого состояния Исследования С 13-ЯМР доказали, что этоксикарбонильная часть молекулы Молсидомина располагается внутри пустоты молекулы Димеба Этот факт иллюстрируется значениями хими ческих сдвигов (Д8), поскольку величина химического сдвига указывает на то, каким образом происходит внедрение в растворе Наибольшие сдвиги относятся к части молекулы-"гостя", которая входит в пустоту молекулы циклодекстрина Для этоксикарбонильной части можно измерить величину Д5= -2,2 ±1,3 р р т , тогда как для морфолиновой части молекулы-" гостя" химические сдвиги практически нельзя зарегистрировать 2 Получение комплекса Молсидомин-Димеб путем сушки с распылением Растворили 14 г Димеба (Юммолей, влажность 2%) и 1,2 г Молсидомина (5 ммолей) в 180 мл дистиллированной воды при ультразвуковом перемешивании Полученный гомогенный раствор подвергли сушке с распылением, температура подаваемого воздуха составляла 125° С, а выходящего 92° С В процессе обработки и раствор, и сосуд, в котором содержался продукт, соответственно, защищали от света и непрерывно перемешивали Выход Ю г Полученный продукт представлял собой рыхлый белый порошок с содержанием активного ингредиента, по данным спектрофотометрии, около 7,8 ± 0,2%, что соответствует молярному отношению приблизительно 1 2 Кривые термического анализа (ДСК) продукта, полученного сушкой с распылением, и его дифрактограммы идентичны снятым с комплекса, полученного в результате лиофилизации 3 Получение комплекса Молсидомин- B-CD смешиванием Гомогенизировали 6,6 г (3-циклодекстрина (5 ммолей, содержание влаги 14%) и 0,6 г (2,5 ммоля) Молсидомина во фрикционной мельнице, защищенной, по возможности, от света Добавили 5 мл 50% этилового спирта и перемешивали тяжелую суспензию еще в течение 30 минут После того как распределили продукт, отличающийся тяжелой маслянистостью и пастообразной консистенцией, на предметном стекле, его высушили до постоянного веса в эксикаторе в присутствии пятиокиси фосфора Полученный продукт превратили в порошок, содержание в нем активного ингредиента составляло 9 ± 0,5% (по данным спектрофотометрии), что соответствует молярному отношению около 1 2 Кривые ДСК Молсидомина, его механической смеси и комплекса, образуемого им с p-CD, значительно различались Эндотермический пик при 140-142° С на кривой ДСК полностью исчезал в случае комплексов с P-CD, полученных как смешиванием, так и лиофилизацией Это указывает на то, что Молсидомин связан в комплекс, и в интервале температур 130-160° С даже при 50-кратном увеличении на кривой не обнаруживался эндотермический пик плавления - в случае комплекса, полученного в результате лиофилизации При снятии кривой ДСК в атмосфере аргона разложение Молсидомина при нагревании заметно подавляется, что позволяет количественно оценить содержание Молсидомина в свободном виде и в составе комплекса на основании сравнения областей кривых вблизи пика плавления Плавление чистого Мосидомина соответствует изменению энтальпии ДН =140 мДж/мг В случае замороженного и высушенного ком 27226 плекса оказалось, что комплексуется полностью весь Молсидомин, а в случае комплекса, полученного смешиванием, - менее 10% 4 Получение комплекса Молсидомин HP- BCD в результате лиофилизаиии Растворили 13 г НРP-CD (0,01 моль) (СЗ = 2,7, где СЗ означает среднюю степень замещения в расчете на молекулу цикдодекстрина) в 100 мл дистиллированной воды Добавили 0,7 г Молсидомина, растворение интенсифицировали перемешиванием, раствор был защищен от воздействия света Из полученного гомогенного раствора удалили воду теми же методами, что и в предыдущих примерах Продукт представлял собой белый рыхлый порошок, содержание Молсидомина, определенное методом спектрофотометрии, составляло 5 ± 0,2%, что соответствует молярному отношению Молсидомин HP- pCD приблизительно 1 3 5 Получение гранул комплекса Молсидомин-В С D смешиванем Смешали в ступке 1 г (4,1 ммоля) Молсидомина и 11 г P-CD (8,3 ммоля, влажность 14%), добавили 4 мл 30%-го этилового спирта, растирали плотную суспензию в течение 30 минут Полученный продукт, имевший пастообразную консистенцию, размазали на подносе и сушили при 40° С в течение двух часов Затем полусухой продукт протерли через сито (размер пор 1 мм) Полученные гранулы высушили при 60° С до постоянного веса и повторно просеяли через сито, получив в результате гранулы желаемого размера Содержание активного ингредиента составило 10 ±0,5%, по данным УФ-спектрофотометрии, что приближенно соответствует величине молярного отношения Молсидомин В -CD 1 2 Полученные гранулы отличались соответствующей текучестью, низким содержанием порошка, и их можно применять для изготовления сердцевины таблеток, в которой содержится медикамент в желаемой дозировке, способом прямого прессования или для изготовления форм постоянного высвобождения путем прямого прессования с полимерными компонентами, из которых образуется матрица, или для получения пилюль с пленочным покрытием в псевдоожиженном слое, где покрытие играет роль полупроницаемой мембраны в процессе растворения Сердцевины таблеток, полученные простейшей технологией прямого пре ссования, можно использовать для изготовления дозированных форм контролируемого замедленного выделения путем нанесения на них покрытия из полимера или из смеси полимеров, известных в данной области Тест на проникновение через мембрану С использованием описанной выше ячейки с полупроницаемой мембраной исследовали профиль диализа гранул Молсидомин- B-CD В эксперименте использовали Молсидомин с концентрацией 1 мг/мл и эквивалентное количество гранул комплекса В Таблице 2 приведены измеренные концентрации Молсидомина в приемной ячейке через различные интервалы времени Таблица 2 Концентрация Молсидомина в приемной ячейке 100% диффузия соответствовала Молсидомина в концентрации приемной ячейке 0,33 мг/мл 6 Таблетки Молсидомина с содержанием активного ингредиен та 2 мг на таблетку Композиция 40 мг комплекса Молсидомин-Димеб с содержанием активного ингредиента 5%, полученного по методике Примера 1 40 мг кукурузного крахмала 78 мг молочного сахара 2 мг стеарата магния Общиий вес таблетки 160 мг 7 Приготовление мази для использования через кожу, в состав которой входит в качестве агента 10 мг Молсидомина и 2 г геля Растворили 2 г комплекса Молсидомин-Димеб (содержание активного ингредиента 5%) в 20 мл дистиллированной воды К раствору при интенсивном перемешивании добавили 50 мг KLUCEL-HF (гидроксипропилцеллюлоза) При этом получается вязкий раствор с трудом перемешиваемый, который выдерживают при комнатной температуре в течение 1 дня, защищая от действия света В результате получается прозрачная мазь, в которой содержится 10 мг Молсидомина 8 Формы незамедленного высвобождения Комплекс Молсидомин -p-CD (содержит 1-15% Молсидомина) Гликолят натрия-крахмал Сахароза Кукурузный крахмал Глюкоза Диоксид кремния Стеарт магния На одну таблетку, ВСЕГО б) Комплекс Молсидомин-p-CD (содержит 1-15% Молсидомина) Диоксид кремния Этил целюлоза 20 с П3 Кукурузный крахмал Стеарат магния Поливидон 100 мг 10 мг 90 мг 5 мг 14 мг 8 мг 3 мг 230 мг 50 10 125 5 29 8 3 230 150 15 133 7 20 12 3 340 200_j 250 300 20 20 20 145 140 ^ 13 12 12 10 23 14 21 11 10 10 4 4 4 465 500 400 50 мг 0,1 1,5 45 100 0,2 3 60 2 6 150 0,3 4 65 3 7 200 0,4 5 70 4 8 1 4 250 0,4 5 70 4 8 300 0,5 5 70 5 8 27226 Тальк Лактоза На одну таблетку, ВСЕГО: в . Комплекс Молсидомин-p-CD) (содержит 1-15% Молсидомина) Лактоза Поливидон Кукурузный крахмал Тальк Стеарт магния Сахароза На одну таблетку, ВСЕГО: г). Комплекс Молсидомин -p-CD (содержит 1-15% Молсидомин Lacca depurata Сахароза Кукурузный крахмал Тальк Поливидон На одну таблетку, ВСЕГО: Д) Комплекс Молсидомин-p-CD) (содержит 1-15% Молсидомина) Маннит Кукурузный крахмал Лактоза Гипромеллоза Кремния диоксид Стеарат магния Наодну таблетку, Всего: Комплекс Молсидомин-p-CD (содержит 1-15% Молсидомина) Безводная лактоза Целлюлоза микрокристаллическая Стеарат натрия На одну таблетку, Всего: 9.Препарат замедленного выделения а). Комплекс Молсидомина-p-CD (содержит 1-15% Молсидомин) Сахароза Кукурузный крахмал Поливидон На одну микрокапсулу препарата.Всего: Комплекс Молсидомин-p-CD (содержит 1-15% Молсидомина) Карбоксиметилцеллюлоза 15000 Лактоза I Н2О Стеарат магния На одну таблетку, Всего: Комплекс Молсидомин-p-CD (содержит 1-15% Молсидомина) Карнаубский воск Стеариновая кислота Стеарат магния На одну таблетку, Всего: 7 3 5 8 8 8 125,4 123,8 133,7 104,6 104,6 103,5 230 мг 300 370 400 500 450 50 мг 25 мг 10 мг 37 мг 10 мг Змг 166 м г 300 м г 50 мг 8 мг 127 мг 40 мг 3 мг 22 мг 250 мг 50 мг 160 мг 92 мг 50 мг 4 мг 1,5 мг 2,5 мг 360 мг 100 30 12 50 12 4 150 35 15 50 12 4 200 35 15 50 15 4 250 35 15 50 15 5 300 30 15 50 15 5 112 114 101 90 85 320 380 420 460 500 250 15 85 50 10 40 450 300 15 80 50 10 45 500 100 10 111 50 4 25 300 100 129 80 60 6 2 3 380 50 мг 225 мг 72 мг 3 мг 350 мг 120 мг 41 мг 13 мг 6 мг 210 мг 150 мг 115мг 62 мг Змг 330 мг 50 мг 215 мг 66 мг 2 мг 333 мг 150 12 103 50 5 30 350 150 105,5 70 70 8 3 3,5 410 100 187 90 3 380 200 55 17 8 280 200 220 82 3 405 200 102 70 70 10 4 4 460 150 186 100 4 440 250 68 22 10 350 200 156 60 4 420 200 14 93 50 8 35 400 300 82 26 12 420 250 150 56 4 460 250 92 60 80 10 4 4 500 200 176 120 4 500 350 95 31 14 490 300 130 65 5 500 250 245 100 3 500 27226 Комплекс Молсидомин-p-CD (содержит 1-15% Молсидомина) Поливинилхлорид Поливинилацетат Стеарат магния На одну таблетку, Всего: 150 мг 111 мг 111 мг 3 мг 375 мг 200 120 120 5 445 250 122 122 6 500 д). Комплекс Молсидомина-p-CD (содержит 1-15% Молсидомина) Этилцеллюлоза 300 мПА. сек. Этилцеллюлоза 30 мПА. сек. Стеарат магния На одну таблетку, Всего: Комплекс Молсидомина-p-CD (содержит 1-15% Молсидомина) Дифосфат кальция Eudragit Ne 400 Стеарат магния Тальк На одну таблетку,0 Всего: 150 мг 300 мг 48 мг 2 мг 500 мг 150 мг 39 мг 34 мг Змг 4 мг 230 мг 200 52 45 4 5 316 250 66 57 5 7 385 Тираж 50 екз. ДП « Український інститут промислової власності» (Укрпатент) Україна , 01133, м. Київ-133, бул. Л. Українки, 26 (044)295-81-42 (044)295-61-97 300 78 68 5 9 460 350 80 70 6 9 515