Похідні n-заміщеного 4-феніл-4-піперидинкарбоксаміду та їх фармацевтично прийнятні солі, що проявляють анестезувальну та анальгезувальну дію, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Данное изобретение направлено на новые соединения, обладающие как местным анестезирующим, так и анальгетическим действием, на их использование в производстве фармацевтических препаратов и на способ их получения. Петидин является часто используемым анальгетиком. Он обладает также слабым местным анестетическим действием. Анестетическое/анальгетическое действие петидина после спинального введения часто является недостаточным в отношении этих двух воздействий. Вместо этого обычно используются сочетания бупивакаина и фентанила или морфина. Наркотические анальгетики имеют ряд серьезных недостатков, таких как, например, развитие толерантности, наркомании, риск угнетения дыхания. Таким образом, существует необходимость в агентах, дающих местную анестезию с остаточным анальгетическим действием. Такие агенты должны использоваться после спинальных или эпидуральных инъекций в качестве местных анестезирующих средств. После этого соединения обычно дают хорошее послеоперационное облегчение или снятие болей. Hardy D.G. с сотрудн. описывают в J. Med. Chem. 8, стр.847 - 851 (1965) взаимосвязь между структурой и активностью некоторых аналогов петидина, которые оказывают анальгетическое действие. Шведский патент 96980 описывает 1-метил-1-фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту и два ее амида. В данном документе не дается никакого конкретного фармацевтического действия, а только указывается, что соединения могут быть использованы при производстве новых лекарственных средств. Из патента FR 2156470 известны производные 1-(3,3-дифенилпропил)-пиперидина, которые благодаря своей высокой липидной растворимости могут быть активными только в качестве анальгетиков, но не в качестве местных анестетиков. В работе Acta Pol. Pharm, 1979, 36(4), стр.439 - 4, (Chemical Abstracts 93 (1980) 7970 V) описываются некоторые амиды 1-бутил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты. Эти амиды похоже обладают анальгетическим, но не местным анестетическим действием. Обнаружено, что соединения, соответствующие формуле lV, или их фармацевтически приемлемые соли, дают не только неожиданно хороший эффект в качестве спинальных и эпидуральных анестетиков, но также оказывают дополнительное анальгетическое действие, которое продолжается в течение длительного времени после того, как снижается анестетический эффект. Таким образом, нет необходимости в сочетании активных соединений и, следовательно, можно избежать упомянутого выше риска. Соединения, соответствующие изобретению, определяются следующей формулой lV в которой R1 является алкильной группой с 2 - 6 углеродными атомами или алкоксиалкильной группой R4O(CH2)m-, где R4 представляет собой алкильную группу с 1 - 4 углеродными атомами, a m равно 2 - 4 и R3 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является алкильной группой, содержащей до 6 углеродных атомов, или R2 и R3 вместе образуют цепь (CH2)n, где n равно 4 - 6, или один из R2 и R3 является водородом, а другой - прямой или разветвленной алкильной группой с 1 - 6 углеродными атомами, а также их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются такие, в которых R1, R2 и R3 являются алкильными группами. Особенно предпочтительным является соединение, в котором группа R1 является гексилом, R2 является метилом или этилом, a R3 является этилом. Предпочтительными солями в соответствии с изобретением являются фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительным является гидрохлорид. Соединения формулы lV, приведенной выше, получали следующим образом: где A, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения. Соединения формулы l, в которой A является группой CN или -CO2C2H5, a R1 имеет определенные выше значения, получались из соответствующего вторичного амина (R1=H), за исключением соединения, в котором R1 является группой CH3, а A - группой CO2C2H5, которое является коммерчески доступным соединением петидин. Соединения формулы ll получаются непосредственно из соединения l, в котором A является группой -CO2C2H5 (см. пример 1) взаимодействием с алкиламином или получаются таким же образом, как соединения формулы lV. Они получаются прежде всего гидролизом соединений формулы l с получением карбоновых кислот формулы lll, которые затем подвергаются взаимодействию с оксалилхлоридом и соответствующим амином, давая соединение формулы lV. Детальное описание процесса приготовления Примеры, обозначенные l - 1 - l - 6, описывают промежуточные соединения при приготовлении соединений формулы lV. Соединения l Пример l - 1. Этил 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат гидрохлорид Норпетидин (23,5г, 0,10мол), гексилйодид (23,5г, 0,11мол), безводный Na2CO3 (11,7г, 0,11мол) и ацетонитрил (250мл) нагревались с обратным холодильником и перемешивались в течение 1,5 часов. Смесь фильтровалась и растворитель удалялся. Остаток растворялся в CH2Cl2, раствор промывался 100мл 1N раствора NaOH, затем водой и наконец высушивался (K2CO3). Затем добавлялся к раствору HCI (г) в диэтиловом эфире, после чего растворители удалялись, а остаток перекристаллизовывался из этилацетата. Выход составил 22,5г гидрохлорида с т.пл. 156 - 158°C. Т.пл. в соответствии с J. Med. Chem. 8, стр.847 - 851 (1965) составляет 158°C. Пример l - 2. Этил 1-[4-этоксибутил]-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат гидрохлорид Норпетидин (15,63г, 67ммол), 4-этоксибутилхлорид (10,67г, 70ммол), Na2CO3 (7,77г, 73ммол), KI (0,6г) и ацетонитрил (150мл) нагревались с обратным холодильником при перемешивании в течение 72 часов. Смесь фильтровалась и растворитель удалялся. Остаток растворялся в диэтиловом эфире, раствор промывался водой и высушивался (MgSO4). Перегонка дала 17,9г основания, кипящего при 160 - 163°C (0,05мм Hg. Т.кип. в соответствии с J. Chem. Soc. 3062 (1958) составляет 180°C/1мм Hg Т.пл. гидрохлорида 143 - 145°C. Пример l - 3. 1-(2-Этоксиэтил)-4-циано-4-фенилпиперидин Указанное в заглавии соединение получали как описано в примере l - 2, из 4-циано-4-фенилпиперидина и 2бромэтил этилового эфира, исключая KI. Время реакции при кипячении с обратным холодильником 6 часов. Соединение кипело при 130 - 132°/0,005мм Hg. Соединения lll Пример l - 4. 1-Гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксильной кислоты гидрохлорид Смесь этилового эфира (22,5г, 64ммол), 20% соляной кислоты (225мл) и уксусной кислоты (70мл) нагревалась в течение 30 часов с обратным холодильником. После охлаждения смесь выливалась в 200мл ледяной воды, кислота отфильтровывалась и высушивалась на воздухе. Выход - 12,9г, фильтрат выпаривался, а на остаток действовали ацетонитрилом, получая еще 4г кислоты. Перекристаллизация из ацетонитрила дала 16,9г с т.пл. 193 - 195°C. Кислота содержит растворитель кристаллизации. Пример l - 5. 1-[4-Этоксибутил]-4-фенил-4-пиперидинкарбоксильной кислоты гидрохлорид Смесь этилового эфира (17,9г, 53,7ммол), 2N NaOH (55мл) и этанола (6мл) нагревалась при перемешивании с обратным холодильником в течение 24 часов. Раствор экстрагировался диэтиловым эфиром и затем подкислялся разбавленной соляной кислотой. Растворитель удалялся, а остаток экстрагировался ацетоном. Ацетоновый раствор отфильтровывался и растворитель выпаривался. Кристаллический остаток сушился над CaCl2 в вакуумном эксикаторе и перекристаллизовывался из смеси ТГФ - этилацетат. Выход продукта 11,7г с т.пл. 131 - 133°C. Пример l - 6. 1-(2-Этоксиэтил)-4-фенил-4-пиперидин карбоксильной кислоты гидрохлорид Смесь цианида в соответствии с примером l - 3 (5,6г), KOH (5,6г), этанола (39мл) и воды (17мл) нагревали в течение 6 часов в автоклаве при 140°C. Реакционная смесь подкислялась концентрированной соляной кислотой, выпавшая в осадок соль отфильтровывалась, и фильтрат выпаривался. Остаток выщелачивался горячим ацетоном. Из ацетоновых экстрактов было получено 4,2г указанного в заголовке соединения. Т.пл. 150 - 155°C. Соединения ll Пример 1. N-Бутил-1-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамид Петидин гидрохлорид (2,56г, 9ммол) и бутиламин (5мл) в течение 3 дней нагревались в автоклаве при 180°C. Реакционная смесь разделялась встряхиванием между 10мл 1N NaOH и диэтиловым эфиром, и эфирные экстракты сушились (MgSO4). Растворитель испарялся, а остаток хроматографировался на окиси алюминия с использованием в качестве элюента этилацетата. Кристаллический продукт (1,0г) перекристаллизовывался из нгексана с выходом 0,59г продукта с т.пл. 73 - 76,5°C. Пример 3. N-Этил-1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамид Это соединение получалось, как описано выше, из этил 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат гидрохлорида, (3,54г, 10ммол) и этиламина (2,25г, 50ммол). Время реакции - 2 дня. Неочищенный продукт (1,0г) перекристаллизовывался из диизопропилового эфира, давая 0,81г продукта с т.пл. 92 - 94°C. Гидрохорид имеет т.пл. 221 - 223°C (из 2% - го водного ацетона). Соединения lV Общий метод получения. Оксалилхлорид (4мл) добавляли по каплям при перемешивании к раствору пиперидинкарбоновой кислоты (соединение lll) (5 - 6ммол) в CH2Cl2 (20мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 2 часов при 50°C. Растворитель удалялся, добавлялось несколько мл толуола, затем растворитель снова удалялся. Остаток растворялся в CH2Cl2 (10мл), и раствор по каплям при перемешивании добавлялся к раствору соответствующего амина (35 - 42ммол) в CH2Cl2 (20мл), охлаждался в ледяной воде. Затем реакционная смесь в течение нескольких часов перемешивалась при комнатной температуре. Затем она встряхивалась с 1норм. NaOH (20мл), один раз с водой, высушивалась (K2CO3) и растворитель выпаривался. Перед превращением в гидрохлорид неочищенное основание в нескольких случаях подвергалось дополнительной очистке, например, хроматографически. В табл.1 даются некоторые соединения, соответствующие изобретению. Фармацевтические препараты Для приготовления фармацевтических препаратов новое соединение растворяется в жидком разбавителе, который является подходящим для инъекции. Используемые препараты представляют собой водные растворы, которые содержат от 2,5 до 40,0мг/мл активного соединения в расчете на гидрохлоридную смесь. Биологические исследования Спинальная анестезия Соединения, соответствующие изобретению, испытывались на спинальную анестезию на мышах. В каждой группе испытанию подвергались шесть животных. В качестве контрольных соединений испытывались петидин, исходные материалы для соединений 2) - 8), а именно, этил 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат гидрохлорид (пример l - 1), и для соединений 9) и 10) этил 1-[4-этоксибутил]-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат гидрохлорид (пример l - 2), известные из упомянутой выше работы J. Med. Chem. Результаты представлены в следующей табл.2. Дискуссия Как можно видеть из табл.2, соединения, соответствующие изобретению, дают лучший локальный анестетический эффект, чем известный анальгетик петидин. В связи с тем, что анестетическое действие сочетается с хорошим анальгетическим эффектом, соединения изобретения являются более ценными, чем петидин. Они могут также заменять комбинации одного анальгетического и одного анестетического агента - с хорошим результатом. Как видно из представленного, лучшим образом осуществления изобретения является использование соединения 6 или 7.