Порошкова антибактеріальна композиція, що призначена для орального використання, яка містить гідратований цефтибутен

1. Порошковая антибактериальная композиция, предназначенная для орального использования, содержащая гидратиро ванный цефтибутен, включающий 7-14 мае. % воды, придающее непрозрачность вещество, по меньшей мере, одно подслащивающее вещество и загуститель, отличающаяся тем, что для использования в виде суспензии она дополнительно содержит неионогенное поверхностно-активное вещество и противовспенивающий агент, загуститель выбран из группы, включающей двуокись кремния, алюмосиликат магния, смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы в массовом соотношении от 6 : 1 до 10 : 1, ксантановую смолу и их смеси, а композиция содержит компоненты в следующем количестве, мг/г: 65-150 гидр атиро ванно го цефтибутена, включающего 7-14 мае. % воды, 0,30 - 0,50 неионогенного поверхностно-активного вещества, 0,60 -1,0 противовспенивающего агента, 20 - 32 указанного загустителя, 14-22 придающего непрозрачность вещества и остальное по меньшей мере, одно подслащивающее вещество. 2. Порошковая антибактериальная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит, мг/г; 65-150 гидратированного цефтибутена, включающего 7-14 мае. % воды, 0,30 - 0,50 неионогенного поверхностно-активного вещества, 0,60 -1,0 противовспенивающего агента, 12-20 ксантановой смолы в качестве загустителя, 8-12 двуокиси кремния в качестве дополнительного загустителя, 14-22 придающего непрозрачность вещества и остальное по меньшей мере, одно подслащивающее вещество. 3. Порошковая антибактериальная композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит, мг/г: 72 -144 гидратированного цефтибутена, включающего 7-14 мае. % воды, 0,40 неионогенного поверхностно-активного вещества, 0,80 противовспенивающего агента, 16 ксантановой смолы в качестве загустителя, 10 двуокиси кремния в качестве дополнительного загустителя, 18 придающего непрозрачность вещества и остальное по меньшей мере, одно подслащивающее вещество. 4. Порошковая антибактериальная композиция по любому из пп. 1 - 3 , отличающаяся тем, что для использования в виде водной суспензии она дополнительно содержит 3-9 мг/г водорастворимого консерванта и 3 - 5 мг/г фруктового вкусового вещества. 5. Порошковая антибактериальная композиция по п. 4, отличающаяся тем, что в качестве фруктового вкусового вещества она содержит заключенное в микрокапсулах фруктовое вкусовое вещество. 6. Порошковая антибактериальная композиция по любому из пп. 1 - 5, отличающаяся тем, что в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества она содержит полисорбат 80, в качестве противовспенивающего агента - симетикон, в качестве придающего непрозрачность вещества двуокись титана, а в качестве подслащивающего вещества - сахарозу. 7. Порошковая антибактериальная композиция по любому из пп. 1 - 6 , отличающаяся тем, что она содержит тригидрат цефтибутена. 8. Порошковая антибактериальная композиция по любому из пп. 1 - 6, отличающаяся тем, что она содержит дигидрат цефтибутена. 9. Порошковая антибактериальная композиция по любому из пп. 1 - 8, отличающаяся тем, что она хранится в атмосфере с максимальным содержанием кислорода, составляющим примерно 5 об.%. О о 00 СМ 27899 Изобретение относится к стабильным твёрдым фармацевтическим композициям производных цефалоспорина, в частности к порошковой антибактериальной композиции, предназначенной для орального использования. Известна порошковая антибактериальная композиция, предназначенная для орального использования, содержащая гидратированный цефтибуген [={+)-(6R,7R)-7-Z)-2-(2-aMHH0-4тиазолил)-4-карбокси кротон а-м ид о]-8-оксо- 5-ти а-1 -азабици-кло[4 2.0]-окт-2-ен-2-карбоновая кислота, представляющая собой антимикробное средство] в эффективном количестве, и по меньшей мере одну добавку из группы, включающей подслащивающие вещества, наполнители, загустители и смазки, причём композиция заключена в герметично закрытых капсулах из твёрдой желатины (см. патент США N04812561, МКИА61 К31/545, 1989г.) Из-за нестабильности суспензии известная порошковая антибактериальная композиция не годится для применения в виде предназначенной для орального использования суспензии, например, в воде. Задача изобретения заключается в создании стабильной порошковой антибактериальной композиции, содержащей производное гидратироваиного цефалоспорина, в частности, гидратированный цефтибуген, содержащий примерно 7-14 мас.% воды, пригодной для орального использования в виде суспензии. Поставленная задача решается порошковой антибактериальной композицией, предназначенной для орального использования, содержащей гидратированный цефтибуген, включающий 7-14 мас.% воды, придающее непрозрачность вещество, по меньшей мере, одно подслащивающее вещество, и загуститель, за счёт того, что для использования в виде суспензии она дополнительно содержит неионогенное поверхностно-активное вещество и противовспенивающий агент, загуститель выбран из группы, включающей двуокись кремния, алюмосиликат магния, смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксил метил целлюлозы в массовом соотношении 6:1:10:1, ксантановую смолу, и их смеси, а композиция содержит компоненты в следующем количестве (мг/г): 65-150 цефтибугена, включающего 7-14 мас.% воды, 0,30 - 0,50 неионогенного поверхностноактивного вещества, 0,60 -1,0 проти во вспенивающего агента, 20 - 32 указанного загустителя, 14-22 придающего непрозрачность вещества, и остальное - по меньшей мере одно подслащивающее вещество. Согласно первой предпочтительной форме выполнения изобретения предлагаемая порошковая антибактериальная композиция содержит (мг/г): 65-150 гидратированного цефтибутена, включающего 7-14 мас.% воды, 0,30 - 0,50 неионогенного поверхностноактивного вещества, 0,60 -1,0 лротивовспекивающего агента, 12-20 ксантановой смолы в качестве загустителя, 8-12 двуокиси кремния в качестве дополнительного загустителя, 14-22 придающего непрозрачность вещества, и остальное - по меньшей мере, одно подслащивающее вещество. Согласно второй предпочтительной форме выполнения изобретения предлагаемая порошковая антибактериальная композиция содержит (мг/г) 72 -144 гидратированного цефтибутена, включающего 7-14 мас.% воды, 0,40 неионогенного поверхностно-активного вещества, 0,80 противовспенивающего агента, 16 ксантановой смолы в качестве загустителя, 1 0 д ву ок ис и к р емн ия в ка ч ес тв е дополнительного загустителя, 18 придающего непрозрачность вещества и остальное - по меньшей мере одно, подслащивающее вещество. В том случа е, есл и порошковая антибактериальная композиция предназначена для оральной аппликации в виде водной суспензии, то она дополнительно содержит 3-9 мг/г, в частности 4-8 мг/г, водорастворимого консерванта и 3 - 5 мг/г, в частности 3-4 мг/г, фруктового вкусового вещества, предпочтительно заключённого в микрокапсулах фруктового вкусового вещества. Предлагаемая порошковая антибактериальная композиция, которая предпочтительно содержит цефтибутен в виде диили тригидрата, преимущественно должна храниться в атмосфере с максимальным содержанием кислорода, составляющим примерно 5 объем. %. Неионогенное поверхностно-активное вещество, которое может имется в композиции согласно изобретению, может представлять собой полиоксиалкилен, например, сложные полиэтиленглигалевые эфиры моножирной кислоты, сложные частичные эфиры, образован ные взаимодействием жирных кислот и многоатомных спиртов, или ангидриды таких спиртов, этерифицированных полиалкиленовыми оксидами. Предпочтительными являются продукты присоединения моносорбита нового эфира лауриновой кислоты к 20 моль этиленоксида, аналогичные соединения, содержащие пальмитиновую или олеиновую кислоту и продукт взаимодействия сложного про-пиленгликолевого эфира стеариновой кислоты с 25 моль этиленоксида. Известен целый ряд самых разных других фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ и других носителей, указанных ниже. Наиболее предпочтительным неионогенным поверхностноактивным веществом является полисорбат 80, продаваемый фирмой )CI Americas под торговым названием Tween 80 и представляющий собой смесь сложных сорбитановых зфиров олеиновой кислоты и их ангидридов, состоящую в основном из сложного моноэфира, к которому приконденсированы примерно 20 моль этиленоксида. В качестве водорастворимых консервантов 27899 согласно изобретению можно использовать бензоат натрия, цитрат натрия и хлорид бензалкония, а также другие фармацевтически переносимые водорастворимые консерванты. Предпочтительно в качестве консерванта используют бензоат натрия. В качестве противовспенивающего агента можно использовать любой имеющийся в торговле агент, пригодный в этих целях, например, метилированные линейные силоксановые полимеры с концевыми триметилсилоксиловыми звеньями, например, диметикон и симетикон, а также смеси диметикона со средней длиной цепи, составляющей 200 - 250 диметилсилоксаноэых звеньев и силикагеля Пригодными придающими непрозрачность веществами в рамках настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые окиси металлов, в частности двуокись титана. В качестве подслащивающего вещества в рамках настоящего изобретения можно использовать сахарные вещества как, например, . фруктозу, сахарозу, глюкозу, мальтозу или лактозу, а также бескалорийные подслащивающие вещества как, например, аспартам, который можно использовать отдельно или же в сочетании с другим бескалорийным или малокалорийным подслащивающим веществом, имеющим синергетическое подслащивающее действие с аспарта-ном, например, сахарин, ацесульфам, тауматин, халкон (бензилиденацето-фенон), цикламат, стевосиды и т.п. Данные комбинации подслащивающих веществ можно использовать в меньших количествах, и они дают хорошей сладости, не оставляя во рту неприятного вкуса. Эти комбинации обычно содержат по 50 вес.% каждого подслащивающего вещества. Так как они являются более сладкими, чем один лишь аспартам, их можно применять в меньшем количестве, чем аспартам, например, в замороженных диетических десертах. Наполнитель в аспартам содержащих комбинациях подслащивающих веществ, используемых в рамках настоящего изобретения, состоит из неметабол изуемых безвкусовых углеводородов, причём пригодный углеводород представляет собой, например, полидекстрозу, которая может иметься в жидкой или твёрдой форме и содержит одну калорию на грамм. Его можно использовать отдельно или же в сочетании с небольшим количеством сахарных спиртов как, например, маннитола, ксилитола и т.п. Эти сахарные спирты содействуют сладости, и обычно они являются метаболизуемыми. Согласно изобретению сорбитол можно использовать в сочетании с полидекстрозой, если в качестве комбинации подслащивающих веществ используется комбинация аспартама и синергитических с ним относительно сладости вышеуказанных веществх. Кроме того, могут также иметься меньшие количества сахарных веществ как, например, сот syrup, фруктоза, декстроза или глюкоза, которые также содействуют сладости. Наполнители служ ат для улучшения структуры и очушения во рту, чему также содействуют сахароза, фруктоза, сорбитол, или же, в случае немолочных десертов, растительные или животные масла, или мёд. Другими веществами, которые можно использовать или в качестве наполнителя, или же в составе композиции наполнителей, являются карбоксимети л целлюлоза, или карбоксиэтил целлюлоза как, например, микрокристаллическая целлюлоза Avicel (торговый продукт фирмы FMC Corporation, г Philadelphia, США). Хотя вышеуказанные наполнители предпочтительно используют в сочетании с полидекстрозой, их можно также применять в сухих порошковых композициях согласно изобретению или отдельно, или в виде смеси друг с другом. Подслащивающее вещество и наполнитель можно добавлять к препарату в имеющейся форме, в частности, в твёрдой форме, или же в заключенном в капсулах виде для получения текучего порошка, В рамках настоящего изобретения пригодны фруктовые вкусовые вещества, заключённые в микрокапсулах, в которых вкусовое вещество защищено от разложения и/или окисления, а также от взаимодействия с остальными компонентами сухой порошковой композиции согласно изобретению. Предпочтительно используют фруктовые вкусовые вещества, заключённые в микрокапсулах, содержащих мальтодекстрин. Согласно предпочтительной форме изобретения предлагаемая порошковая композиция, содержащая цефтибутен в виде тригидрата, имеет следующий состав: Ко мпо не нты 18 мг/ мп ( мг/г) 36 мг/мл (мг/г) ( мг/г) (иг/г) Григ пд рит це фт мбугена па лисорбет SO 72.0 О.4 144.0 0.4 симвт ико и ©.в 0,8 кса нтяно ва я с мо ла двуокись пра мкиїч 10.0 10.0 1в.О 10.0 двуо кись т ита на бенэоат нат рия 18.0 8,0 18.0 4.0 вкус вишни, естественны й и искусстве нны й (а заключенно м в микрокнпсу лах вида . пре д почтите ль но с мв льто декст рино м) З.бв саха роза, до 1г Звв 1г Сухую порошковую композицию согласно изобретению можно подать в бутылки ёмкостью 60 мл в качестве алкиквотов 5, 7,5 или 15 г, или в бутылки ёмкостью 120 мл в качестве аликвотов 25 или 30 г. При добавлении соответствующего количества стерилизованной воды получают фармацевтическую композицию, содержащую или 18 мг/мл, или 36 мг/мл тригидрата цефтибугена. Количество гидратирова иного цефтибугена колебается в зависимости от его содержания воды и эффективности используемой партии, и соответствующим образом регулируют количество подслащивающего вещества, например, сахарозы. Количество гидратированного цефтибугена может превышать указанные величины на 8 %. Антибактериально эффективное количество предпочтительно использованного тригидрата цефтибугена составляет обычно примерно 4,0 -13 мг на кг веса тела в сутки, предпочтительно примерно Э мг на кг веса тела в сутки. Само собой разумеется, что точная доза устанавливается врачом в зависимости от веса пациента, его 27899 возраста, пола и физического состояния, и серьёзности бактериального поражения. Предпочтительную фармацевтическую композицию в виде водной суспензии, предназначенной для оральной аппликации, предпочтительно дают раз или два раза в сутки. Предлагаемую порошковую антибактери альную композицию получают способом, включающим приёмы смешивания при комнатной температуре во влажных условиях гидратированного цефтибутена или в виде сухого твёрдого порошка с в основном сухими фармацевтически переносимыми носителями из группы, включающей загустители, придающие непрозрачность вещества и подслащивающие вещества, с получением сухой смеси, и подачи полученной таким образом сухой смеси в герметично закрываемую ёмкость, непроницаемую для лучей видимой области спектра, при этом гидратированный цефтибутен дополнительно смешивают, по меньшей мере, с одним поверхностно-активным веществом, по меньшей мере, с одним противовспениваюим агентом, и по мень шей мере, с одним консервантом, и полученную таким образом сухую смесь подают в герметично закрываемую ёмкость в атмосфере с максимальным содержанием кислорода, составляющим примерно 5 объём. %. Предназначенная для орального использования суспензия, полученная в результате смешивания порошковой композиции согласно изобретению с водой, предпочтительно стерилизованной водой, является устойчивой к осаждению в течение неожиданно длинного периода. Например, суспензия, включающая предпочтительную содержащую тригидрат цефтибутена порошковую композицию согласно изобренению, является устойчивой к осаждению в течение по меньшей мере трёх часов, предпочтительно 24 часов, и устойчивой к разложению в течение по меньшей мере двух недель при наличии над препаратом атмосферы, состоящей из воздуха окружающей среды, содержащего примерно 20 объём. % кислорода. Обычно сухой содеращий цефтибутен порошок подают в ёмкости, непроницаемые для излучения, с наличием азотной атмосферы над препаратом, максимальное содержание кислорода которой составля ет прим ерно 5 объ ём. %, при температуре 2 - 25°С. Способ получения вышеприведенной предпочтительной порошковой композиции, содержащей 18 мг/мл (72 мг/г) соответственно 36 мг/мл (144 мг/г) тригидрата цефтибутена, предпочтительно содержит следующие приёмы: 1. Сахарозу измельчают, пропускают через сито с подходящей величиной ячеек и загружают в пригодный смеситель. 2. В отдельный пригодный смеситель подают ксантановую смолу, или во время смешивания медленно добавляют полисорбат 80 и симетикон. Также добавляют часть сахарозы и продолжают размешивать в течение примерно 5 минут. 3. Двуокись кремния, бензоат натрия и двуокись титана пропускают через сито величиной ячеек 30 меш (или другое соответствующее сито), и смешивают с другой частью измельчённого сахара. 4. Вещества согласно приёму 3 добавляют к смеси, полученной согласно приёму 2, и смешивают с частью сахара в течение примерно 10 минут. 5. Полученную согласно приёму 4 смесь добавляют к сахару согласно приёму 1, затем добавляют тригидрат цефтибутена и перемешивают в течение по меньшей мере 20 минут. 6. Полученную смесь пропускают через сито, используя решётку No. 2 (или соответствующую дробилку/соответствующее сито) и подают обратно в смеситель. 7. Приготовляют смесь со вкусом вишни, которую добавляют в находящуюся в смесителе смесь, и перемешивают в течение по меньшей мере 20 минут. 8. Определённые количества порошка подают 8 соответствующие ёмкости в атмосфере с максимальным содержанием кислорода, составляющим примерно 5 объём. %. 9. Герметично закрытые ёмкости хранят до размещения в упаковках. Выбирают упаковки, защищающие препарат от влажности и излучения, например, света, и кислорода. На основе данных по физич еской и химической стабильности препарата в качестве ёмкостей под сухие, содержащие гидратированный цефтибутен порошковые препараты выбирают жёлтые стеклянные бутылки, снабжённые подходящим запорным узлом, включающим 1) резиновую пробку vi покрытие, снабжённое алюминиевой фольгой, и 2) затвор со сборным из двух частей пластмассовым навинчивающимся колпачком с мягкой полиэтиленовой футеровкой (с восковым покрытием) и чувствительным при давлении самосклеивающимся внутренним закрывающим элементом, выполненным, например, из винила, в качестве алюминиевой фольгой или из бумаги. Согласно предпочити-тельным формам выполнения настоящего изобретения устойчивые сухие порошковые препараты, содержащие тригидрат цефтибугена, хранят в жёлтых стеклянных ёмкостях, снабжённых подходящим запорным узлом, причём пространство над порошком наполнено инертной атмосферой, например, азотом, с максимальнымсодержанием кислорода, составляющим примерно 5 объём.%, предпочтительно 0,5 объём.%, при этом закрытые ёмкости являются непроницаемыми для лучей, например, видимой области спектра, и их хранят при температуре 2°С - 25°С в тёмном месте. Предпочтительно температура хранения составляет 2DC - 8°С. Согласно способу, приёмы которого описаны выше, можно получать, например, композицию, имеющую указанный в таблице 1 Ко мпо не нт ы с о с та в а Ко мп 18 мг / м л то иг идо вт ц в с Ьт иб у т в н а по лис о в ват S O с и мв т ико н кс л ит в но в а и с мо ла neVOK HCb титана 5 в иэ о з т и а т и и» в ку с в и ш н и, ес те ст в е нны й и ис к у сст в е нн ы й Гв з а клю ч е н но м в микв о ка пс у лв х в иде ) са яа оо з я. Д о состав. (г/3 21 S O O " 120 240 4БОО 0ЭЯ14ИЯ 3 0«г ) 3 6 мг / м л " 4 3 20 0 " 120 240 зооо чвоо зооо 5 400 юее 2ДСЮ 10QS 3 00 кг ЗООкг 5400 24 00 27899 1) Концентрация препарата при наличии соответствующего количества воды 2) Количество цефтибутена колебает в зависимости от эффективности используемой партии. Соответствующим образом регулируют количество добавляемой сахарозы. Можно добавлять активное вещество в количестве, максимально на 8 % превышающее указанное количество. Для определения гомогенного распределения тригидрата цефтибутена в водной суспензии после получения суспензии проводят опыт по осаждению. Суспензию получают путём добавления воды к размещённому в бутылке порошковому препарату, содержащему тригидрат цефтибутена, и интенсивного встряхивания в течение 5 минут или меньше. В определённые промежутки из бутылки путём выливания без встряхивания отбирают пробы массой по 10 г. Определяют концентрацию цефтибугена в пробах, В таблице 2 видно, что цефтибуген равномерно диспергирован во всей суспензии даже по истечении 180 минут (трёх часов) в присутствии воздуха окружающей среды, содержащего 20 объём.% кислорода. Неожиданно показалось, что даже по истечении 24 часов изменение концентрации тригидрата цефтибутена в присутствии воздуха окружающей среды, содержащего 20 объём. % кислорода, было минимально и составило лишь 2 % (см. нижеследующую таблицу 2). Bpftwn поел* сусломдиро г УО во 1ВП Z-» часа Концвнірвдмл чямтибутинв Перывчнля проса "