Спосіб визначення параметрів процесів екскреції лікарських засобів з організму

Спосіб визначення параметрів процесів екскреції лікарських засобів з організму шляхом оцінки кількості продукту, що виділився з організму, який відрізняється тим, що обчислюють кількість виведеної речовини в інтервалі відбору екскретів від 0 до ti B0 - t i за рівнянням (2): 2 3 25717 Корисна модель відноситься до області медицини, а саме фармакології, і може бути використана для визначення параметрів фармакокінетики лікарських засобів (ЛЗ) в організмі. Вивчення кінетики виведення ЛЗ з організму експериментальних тварин є обов'язковим етапом його розширеного доклінічного випробування. Актуальність досліджень в цьому напрямку визначається тим, що дослідження процесів екскреції ЛЗ є завершальним і необхідним етапом вивчення їх фармакокінетики, оскільки, завдяки визначенню параметрів процесів виведення: середній час утримання ЛЗ (MRT), ефективність процесів його виведення, кількість виведеного ЛЗ при нескінченній експозиції (B0- ¥ ) - можна кількісно оцінити процеси масопереміщення речовини в системі "ЛЗ - організм - зовнішнє середовище". Визначення MRT ЛЗ у всій біосистемі можливо тільки на підставі дослідження кінетики його екскреції з організму [1]. Основними параметрами, використаними для обчислення "інтегральної величини" MRT речовини, яка характеризує його перебування у всіх підсистемах біосистеми, є окремі величини MRT екскреції з організму різними шляхами вихідного ЛЗ та продуктів його біотрансформації, а також відносні ефективності цих процесів. Відомий метод визначення параметрів екскреції ЛЗ із організму - це метод "швидкості" [2], заснований на пропорційності зв'язку між логарифмом швидкості виведення біологічно активної речовини (БАР) з організму ln(dBe,t / dt і часом (t) після її введення. В основі методу лежить спрощення, яке припускає, що усередині інтервалів збору екскретів (Dt ) , елімінація здійснюється з постійною швидкістю. Це призводить до внесення систематичної помилки у визначення швидкості процесу, яка прямо пропорційна величині певного інтервалу часу (D ) . Для її мінімізації передбачається: а) віднесення величин обмірюваних швидæ DBe ö костей екскреції ç ç Dt ÷ до середини інтервалу ÷ è ø збору екскретів; б) виконання вимірів швидкості екскреції через рівні інтервали часу (D ) . Однак, метод "швидкості" не може бути адаптований до обчислення величини (B0- ¥ ) , якщо ексреція описується більш складною ніж одночастинною кінетичною схемою. Відомий інший метод "сигма-мінус", який припускає експериментальне визначення кількості виведеного ЛЗ при нескінченній експозиції B0- ¥ [3]. Але формальний апарат приведених вище методів може бути застосованим тільки для одночастинної моделі, що досить обмежує використання даних підходів. Найбільш близьким до технічного рішення, що заявляється, є метод "швидкість - кількість", який широко використовується у фармакокінетиці [4]. У даному методі параметри кінетики екскреції ЛЗ з організму оцінюють, використовуючи рівняння: ( ) 4 n t » (B0 - ¥ - B 0- t )k e , (1) де n t - швидкість процесу екскреції, B0 - t й B0- ¥ - кількість продукту, який виділився з організму в інтервалі від 0 до t і при нескінченній експозиції, k e - константа швидкості екскреції. В експерименті величини n t визначені бути не можуть й їх замінюють величиною (DB / D ) , яка дорівнює кількості ЛЗ, що виділилася в інтервалі часу дослідження (D ) , поділеною на величину цього інтервалу. Недоліком цього методу є залежність точності оцінки наближеного значення k від величини інтервалу відбору екскретів: її величина інтенсивно знижується при зростанні тимчасового інтервалу між вимірами, що вносить систематичну помилку у визначення величин. У основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення способів визначення параметрів екскреції з організму БАР та ЛЗ шля хом застосування регресійного аналізу залежності між кількістю виведеної речовини в інтервалі відбору екскретів та її інтегралом, що дозволить підвищити точність і вірогідність способу. Поставлена задача вирішується тим, що, згідно корисної моделі, обчислюють кількість виведеної речовини в інтервалі відбору екскретів від 0 до ti (B 0 - t i ) за рівнянням (2): i=m (2) å Bt i-1 - t i , i =1 де: ti·- інтервал часу від початку експерименту до моменту відбору і-тої проби екскрету, ti-1 - інтервал часу від початку експерименту до моменту відбору і-1-ої проби екскрету, B0-ti - кількість виведеної речовини з організму в інтервалі відбору екскретів від 0 до ti ; Bti-1 -ti - кількість виведеної речовини з організму в різні інтервалі часу відбору екскретів від ti-1 до ti, ti та інтеграл даної величини ò B0 - t 1 × dt за рів0 нянням (3): ti i =m t i-1 + t ö æ (3) ò B0 -t i × dt » å Bt i-1 - ti × ç ti - 2 ÷ , è ø i=1 0 і, розділивши зазначені величини на інтервал відбору екскретів æ ti ö ç ÷ B0- ti × dt ÷ ç ò B0- t i ç ÷, і 0 ç t ÷ ti i ç ÷ ç ÷ ç ÷ è ø проводять їх регресійний аналіз за рівнянням (4): B0- t1 = 5 25717 æ ti ö ç ÷ B0 - t i ×dt ÷ çò B0 - t i ÷, » B0 - ¥ × ke - k eç 0 ç ÷ ti ti ç ÷ ç ÷ ç ÷ è ø (4) y»a-b(x), Таким чином, рівняння (4) дозволяє визначити кількість продукту, який виділився з організму при його нескінченній експозиції (B0- ¥ ) , й константу швидкості екскреції (k e ) . Одержавши дані показники, використовують їх для регресійного аналізу MRT речовини шляхом двох варіантів за рівняннями (5) і (6) відповідно: B 0 - ¥ - B 0 - ti ke i: t ò B0 - t 0 i × dt = B 0 - ¥ (MRT - ti ) , (5) æ ti ö ç ÷ ç ò B0 -t i × dt ÷ B ö 1 æ ÷, ç 1 - 0 - t i ÷ » MRT - ç ti - 0 (6) ç k e ç B0 - ¥ ÷ B0- ¥ ÷ è ø ç ÷ ç ÷ ç ÷ è ø Отже, для виконання аналізу процесу екскреції БАР: ti - визначають величини B0 - t i й ò B 0 - t i × dt 0 відповідно до рівнянь (2) і (3); - здійснюють регресійний аналіз величин ti ò B 0 - t i ×dt B 0 -t i 0 й ti ti у відповідності з рівнянням (4) і обчислюють значення ke і B0- ¥ причому ke дорівнює тангенсу кута нахилу прямої, а B0- ¥ визначають як частку від ділення величини вільного члена лінійного рівняння на величину ke; - використовуючи обчислені величини ke й 6 B0- ¥ , виконують регресійний аналіз відповідно до рівнянь (5) або (6) та обчислюють величину MRT. Приклад використання запропонованого способу визначення параметрів кінетики виведення ЛЗ з організму, а саме - нової БАР ниациноксиетилідендифосфонатогерманату (нікогерм). Результати експериментального вивчення процесів виведення нікогерма з організму щурів при його однократному вн утрішньочеревинному введенні представлені на Фіг.1. За допомогою запропонованого способу регресійного аналізу екскреції нікогерма дана задача була успішно вирішена. У Фіг.2 наглядно наведена, як приклад, графічна інтерпретація залежності між величинами ti ò B 0 - t i ×dt B 0 -t i й 0 ti ti нікогерма у відповідності з рівнянням (4). З даного графіка були визначені величини ke й B0- ¥ і здійснена графічна інтерпретація визначення величини MRT нікогерма відповідно до рівняння (5) (варіант 1 - Фіг.3). Другий варіант безпосереднього визначення параметра MRT нікогерма представлений графічним анаморфозом рівняння (6) на Фіг.4. Параметр B0- ¥ , розрахований відповідно до рівняння (4), підтверджується рівнянням (5) як тангенс кута нахилу із графіка в координатах t é ù ê( B 0 - ¥ - B 0 - t ) / k e - ò B 0 - t × dt ú , i i ê ú 0 ë û [t] (табл. - варіант 1 та 2). Це підтверджує точність пропонованого способу визначення параметрів екскреції БАР. Результати регресійного аналізу процесів екскреції нікогерма з організму щурів, трансформованих у величини, відповідні ух і ху рівнянь (2) - (6), виконаного методом найменших квадратів, наведені у таблиці. Таблиця Шлях виділення ke (год-1) B0- ¥ (% від уведеної дози) 1 варіант сеча 0,029 49,02 кал 0,027 50,51 сеча + кал 0,028 99,46 У порівнянні з прототипом заявлене технічне рішення дозволяє підвищити точність визначення констант швидкості екскреції ЛЗ, а також кількість продукту, що виділилась, з організму при його нескінченній експозиції. Визначення цих величин дозволяє оцінити середній час перебування ЛЗ в організмі. Перевагою запропонованого способу є також його незалежність від величини інтервалу між збором екскретів, що істотно розширює можливості його використання. Запропонований спосіб B0- ¥ (% від уведеної дози) MRT (год) MRT (год) 2 варіант 1 варіант 2 варіант 48,87 34,56 34,47 50,37 37,15 37,07 99,19 35,80 35,74 є єдиним методом, що дозволяє безпосередньо визначати величину MRT речовини в організмі за допомогою регресійного аналізу даних її екскреції. Література 1. Boroujerdi M. Pharmacokinetics: Principles and Applications. - McGraw-Hill Professional Publishing, 2002. - 234p. 2. Biological monitoring of cyclophosphamide and ifosfamide in urine of hospital personnel occupationally exposed to cytostatic drugs /Ensslin A.S., Stoll Y., 7 25717 8 Pethran A. et al. /Occup Environ Med. - 1994. - N 51. 795. - P.229-233. 4. Firsov A. A. Graphic method of assessing the 3. Samara E, Bialer M, Harve y DJ. Pharmacokimaximum cumulative excretion of a drug /Antibiotics. netics of urinary metabolites ofcannabidiol in the dog - 1983. - N28. - P.904-908. /Biopharm Drug Dispos, - 1990. - N 11(9). - P.785 Комп’ютерна в ерстка Г. Паяльніков Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601