Гранулят та композиція, що швидко розпадаються та швидко розчинюються

1 Гранулят для получения быстрораспадающихся и быстрорастворимых композиций, содержащий активный ингредиент, имеющий растворимость в воде свыше 1 10, с примесью диспергируемой в воде целлюлозы, которая представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и натрий карбоксиметил целлюлозу, отличающийся тем, что диспергируемая в воде целлюлоза присутствует в количестве меньшем или равном 15% мае, при процентном содержании, основанном на массе активного ингредиента 2 Гранулят по п 1, отличающийся тем, что он содержит от 1 до 7,5% мае диспергируемой в воде целлюлозы 3 Гранулят по п 1 или 2, отличающийся тем, что он содержит от 2 до5% мае диспергируемой в воде целлюлозы 4 Гранулят по любому из пп 1-3, отличающийся тем, что диспергируемая в воде целлюлоза содержит от 8,3 до 13,8 % натрий карбоксиметилцеллюлозы 5 Гранулят по любому из пп 1-4, отличающийся тем, что он получен с помощью влажной грануляции и последующего просеивания 6 Быстро распадающаяся и быстро растворяющаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, один гранулят по любому из пп 1-5 в смеси с первым разрыхлителем и вторым разрыхлителем, а также с фармацевтически приемлемыми наполнителями и, необязательно, препарат или соединение, усиливающее активность активного ингредиента, включенного в гранулят 7 Композиция по п 6, отличающаяся тем, что один или более гранулятов по любому из пп 1-5 присутствуют в общем количестве, большем или равном 80% мае , с примесью 2-8% мае первого разрыхлителя и 2-8% мае второго разрыхлителя при процентном соотношении, основанном на массе композиции 8 Композиция по п 7, отличающаяся тем, что первый разрыхлитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, микроочищенную целлюлозу или их смесь, а второй разрыхлитель представляет собой крахмал или производное крахмала, поперечносшитый пол и вин ил пиррол идон или низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу 9 Композиция по пп 7 или 8, отличающаяся тем, что первый разрыхлитель и второй разрыхлитель присутствуют в соотношении 1 1 Настоящее изобретение относится к грануляту, содержащему активный ингредиент, имеющему растворимость в воде 1 >10, с примесью водорастворимой целлюлозы, и к быстро распадающимся и растворяющимся композициям, содержащим указанное вещество в виде гранул (гранулят) Предпосылки изобретения Хорошо известно, что для эффективного лечения заболеваний может понадобиться введение больших доз лекарственных препаратов и, особенно, антимикробных соединений Кроме того, для улучшения переносимости существует необходимость в снижении частоты введения препарата с 4 или 3 раз в день до двух или одного раза в день Таким образом, ежедневная доза препарата о (О 61917 может составить 1 или 2, вместо 3 или 4 доз, что приводит к необходимости увеличения количества препарата на лекарственную форму Некоторые препараты, в зависимости от их активности и фармакокинетических свойств, могут подходящим образом включаться в так называемые лекарственные препараты модифицированного высвобождения Другие препараты, такие как, например, амокси-циллин, как представляется, обеспечивают самую лучшую биодоступность при включении в композиции, имеющие только немедленное высвобождение активого ингредиента (Scand J Gastroenterol , (1996) 31(1), рр 49-53) Поскольку больному неудобно принимать в одно и то же время два или более небольших препарата, содержащих один и тот же лекарственный препарат, вместо одного большого препарата, особенно пожилым больным, которым обычно приходится принимать множество препаратов, всегда существовала необходимость в таких легко проглатывемых лекарственных формах, содержащих максимальное количество препарата иминимальное количество наполнителей, и, тем не менее, имеющих желательные свойства быстрого распада и быстрого растворения Начиная с семидесятых годов, были предприняты многочисленные попытки осуществить получение таких лекарственных форм, но, как оказалось, разработанные композиции и способы производства можно было применить только к определенным отобранным препаратам IMJalal et al в J Pharm Sci , (1972) 619, pp 1466-1467, раскрывают таблетки, содержащие 80% препарата, который представляет собой гидроокись магния, сульфадиазин или ацетаминофен, и 20% связывающего вещества, которое представляет собой Avicel® RC-581 (микрокристаллическая целлюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза) Таблетки получают смешиванием препарата и указанного связывающего вещества, гранулированием смеси водой, высушивания гранул и прессования их в таблетки Продолжительность распада варьировалась от 0,8мин (гидроокись магния) до 3,5мин (сульфадиазин) Из этих опытов стало ясно, что результаты в значительной степени зависят от свойств препарата например, когда применялся указанный выше способ для получения таблеток, содержащих 80% масс, амоксициллина тригидрата, наблюдалось время распада 12,5мин Таблетки, содержащие ибупрофен, распадались более чем после 5мин, а таблетки, содержащие сульфаметоксазол, для распада в воде требовали 35мин Результаты, полученные Jalal для сульфадиазина и ацетаминофена, могли бы достаточно хорошо воспроизводиться авторами настоящего изобретения O'Connor et al в Drug Devel Ind Pharm , (1985) 11(9&10), pp 1837-1857 оценивали профили высвобождения препаратов in vitro для непокрытых пилюль, состоящих из различных препаратов и разбавителей (микрокристаллической целлюлозы и двух видов водорастворимой целлюлозы) в различных соотношениях, и получали с помощью влажной грануляции и последующим выдавливанием и сферонизацией Однако, высокие скорости растворения не наблюдались ввобще G Barato et al в Labo-Pharma, (1984) 32 № 342, pp 401-403 описывают гранулы, состоящие из большого количества препарата, имеющего растворимость в воде, составляющую 1 >10, карбокси-метил целлюлозы и поливинил пиррол идона и полученные с помощью обычной влажной грануляции Сообщалось, что таблетки, изготовленные из вещества в виде гранул, распадались только через13мин В заявке DE-431Q963 было раскрыто получение указанных таблеток пропафенона-НСІ быстрого высвобождения В соответствии с фиг 7, через ЗОмин процентное высвобождение активного ингредиента составило лишь 10% В патенте US 4 911921 раскрыты таблетки, содержащие высокую дозу ибупрофена Таблетки можно было получить с помощью обычной влажной грануляции препарата, связывающего вещества и связывающего средства влажной грануляции Хотя могло достигаться быстрое высвобождение активного ингредиента/ таблетки быстро не распадались A A Chalmers et al, в J Pharm Pharmac , (1976) 28, pp, 234-238, раскрывают таблеточные композиции, содержащие большое количество (>90%) окситетрациклина и, необязательно, внутригранулярную микрокристаллическую целлюлозу (7,2%) и/или альгиновую кислоту (2,7%) Таблетки получали или с помощью методики связывания или с помощью обычной методики влажной грануляции с использованием воды или раствора 2,5% масс, поливинилпирролидона в воде Периоды очень быстрого распада могут достигаться таблетками, полученными только способом связывания при условии также, что а гранулят была включена альгиновая кислота Когда эти методики применялись, например для амоксициллина, также соединения антибиотика, невозможно было получить быстро распадающиеся таблетки Патент СЗВ 156047 5 раскрывает таблетки, содержащие более 90% масс, активного при оральном введении цефалоспорина, и, следовательно, менее 10% масс, наполнителей (связывающее вещество, разрыхлитель и смазывающее вещество) Таблетки можно изготовить с помощью подмешивания цефалоспорина и наполнителей и затем прессования смеси, но предпочтительно таблетки изготавливаются путем растворения или диспергирования связывающего вещества в воде или подходящем органическом растворителе и использования этой жидкости для гранулирования цефалоспорина Затем высушенные гранулы смешивают с разрыхлителем и смазывающим веществом и прессуют в таблетки Однако, по данным измерения в дистиллированной воде при 37°С, время распада таких таблеток находилось в диапазоне от 2 до 13мин В заявке DE-225964 6 раскрыты таблетки, содержащие приблизительно 90% цефалоспоринового соединения и приблизительно 10% наполнителей (кристаллическая целлюлоза, ультраамилопектин и смазывающее вещество) Таблетки получают путем смешивания указанных выше ингредиентов, изготавливая сухое вещество в виде гранул, и прессования полученных таким образом гранул в таблетки Было указано, что 61917 таблетки распадаются в искусственном желудочприменимы ко всем видам активных ингредиенном соке при 37°С в пределах Змин тов, имеющим растворимость в воде менее 10%, с В заявке ЕР-0200252 раскрыты таблетки, соцелью получения быстро распадающихся и быстдержащие 80-98% смеси, состоящей из триметоро растворяющихся композиций, содержащих прима или его соли в соотношении от 1 20 до 20 1, большое количество активного ингредиента, в то и ионообменного соединения вида искусственной же время используя обычное производственное смолы, такой как Amberhte® IRP 88 Таблетки пооборудование лучают с помощью методики влажной грануляции Задачей настоящего изобретения является с использованием раствора, содержащего влажполучение гранулята, содержащего активный инное грануляционное связывающее средство в гредиент, имеющий растворимость в воде 1 >10, с этаноле или смеси этанола и воды Сообщалось, примесью 10, с примелюлозу, микроочищенную целлюлозу, или их смесью £15% масс, водорастворимой целлюлозы при си, и гранулируют водным раствором, содержапроцентном содержании, основанном на массе щим до 0,5% масс, влажного грануляционного указанного активного ингредиента, гранулировасвязывающего средства, причем все процентные ния смеси водой или водным раствором и последоли основаны на массе активного ингредиента дующего высушивания влажного гранулята может После высушивания и просеивания через сито быть получен гранулят, который может с успехом гранул, они могут смешиваться с подходящими использоваться для изготовления быстро распанаполнителями, такими как разрыхлители, смазыдающихся и быстро растворимых композиций вающие вещества и ароматизаторы, для получеДиспергируемая в воде целлюлоза, которая ния быстро распадающихся таблеток Особый их используется, известна также как "микрокристалпример раскрыт в заявке ЕР-0281200-В, который лическая целлюлоза и натрий карбоксиметилцелописывает быстро распадающиеся таблетки, солюлоза", например в Фармакопее держащие амфотерный бета-лактамный антибиоСША/Национальном Формуляре Микрокристалтик, 24-70% масс, первого разрыхлителя, который лическая целлюлоза представляет собой частичпредставляет собой микрокристаллическую целно очищенную деполимеризованную форму алюлозу и/или микроочищенную целлюлозу, и втоцеллюлозы и получается с помощью обработки рой разрыхлитель Как сообщалось, время распапульпы, полученной из волокнистого растительнода было, в целом, в пределах 1 мин Было го материала, разбавленными растворамиминепоказано, что, например, биодоступность амоксиральной кислоты Кислота преимущественно возциллина тригидрата так же хороша, как биодосдействует на менее упорядоченные или тупность имеющейся в продаже суспензии, и неаморфные области целлюлозной полимерной цезависима от способа введения таблетки (в виде пи, обнажая или освобождая таким образом крисуспензии после предоставления возможности сталлические участки, которые образуют агрегаты таблетке раствориться в воде или в виде заглатыцеллюлозного кристаллита Реакционная смесь ваемой таблетки) Однако, по опыту авторов напромывается для удаления распавшихся побочстоящего изобретения, оказалось, что эта методиных продуктов, полученная в результате влажная ка составления композиции неприменима для лепешка освобождается от воды и высушивается получения быстро распадающихся и быстро расраспылительной сушилкой для образования сухих творяющихся таблеток, содержащих большое копористых частиц, имеющих широкое распределеличество активного ингредиента, и, следовательние размеров Микрокристаллическая целлюлоза но, значительно меньшее количество представляет собой белый, лишенный запаха и целлюлозного продукта вкуса, относительно свободно текучий порошок, нерастворимый в воде, органических растворитеВ заявке WO 92/19227 раскрыты композиции лях, разбавленных щелочах и разбавленных китаблеток, имеющие высокое содержание препараслотах Он находит широкое применение в качета Таблетки были изготовлены с помощью метостве фармацевтического наполнителя, а именно в дик сухого прессования, включая получение векачестве связывающего вещества/разбавителя в щества в виде гранул Хотя, по-видимому, могут производстве таблеток путем прямого прессовабыть получены быстро распадающиеся таблетки, ния и влажного гранулирования, в качестве разбыло неясно, какой способ использовался для рыхлителя таблеток, в качестве глянцеватеоценки и какие требования должны были соблюля/вещества, препятствующего прилипанию, и в даться Результаты исследований растворения качестве разбавителя капсулы Микрокристаллипредставлены не были ческая целлюлоза имеется в продаже в различных Проблема, которую решает настоящее изосортах по размеру частиц с различными свойстбретение, состоит в получении композиции или вами, например Avicel® PH 101 и 102 Натрий карспособа производства, которые, в целом, были бы 61917 боксиметилцеллюлоза получается путем воздействия натрия монохлорацетата на подщелоченную целлюлозу Он представляет собой от белого до слабо желтого, бесцветный, гигроскопический порошок или материал в виде гранул и имеется в продаже в виде различных сортов с точки зрения степени замещения, вязкости, размера частиц и т д Он хорошо известен в качестве суспензирующего и/или увеличивающего вязкость средства и связывающего средства влажного гранулирования Поперечно-сшитый продукт находит применение в качестве разрыхлителя таблеток Водорастворимые целлюлозы представляют собой коллоидные формы микрокристаллической целлюлозы, полученные с помощью химической деполимеризации высокой степени очистки древесной пульпы, причем исходные кристаллические зоны волокон комбинируются с натрий карбоксиметилцеллюлозой и высушиваются распылительной сушилкой Они также находят широкое применение в качестве фармацевтического и косметического наполнителя, а именно эмульсификатора масла в воде, средства для стабилизации эмульсии или пены, в качестве суспензирующего средства в фармацевтических суспензиях (готовых к использованию, а также в виде восстановимой суспензии) и в качестве загущающего средства Водорастворимые целлюлозы также рассматриваются как отличные наполнители в композициях, которые получаются с помощью влажного гранулирования и последующего выдавливания и сферонизации, потому что натрий карбоксиметиловый компонент целлюлозы улучшает связывающие свойства и пластичность массы, которую предстоит выдавливать Таким образом, водорастворимые целлюлозы могут преимущественно использоваться при получении композиций, имеющих продолжительное высвобождение активного ингредиента Четыре вида указанных целлюлоз поступили на рынок под торговыми названиями Avicel® RC-501 (содержащий 7,1-11,9% карбоксиметил-целлюлозы натрия), Avicel® RC-581 (содержащий 8,3-13,8% карбоксиметилцеллюлозы натрия), Avicel® RC-591 (содежащий 8,3-13,8% карбоксиметилцеллюлозы натрия) и Avicel® CL-611 (содержащий 11,3-18,8% карбоксиметилцеллюлозы натрия) Все виды представляют собой гигроскопические порошки, которые нерастворимы в органических растворителях и разбавленных кислотах и частично растворимы и в разбавленных щелочах и воде (благодаря компоненту натрий карбоксиметилцеллюлозе) Учитывая указанные выше свойства, удивительно, что все четыре вида могут использоваться для получения гранулята в соответствии с изобретением, котор позволяет получить быстро распадающиеся композиции, имеющие быстрое высвобождение активного ингредиента Из упомянутых выше сортов предпочтительно используется Avicel® RC-581 и наиболее предпочтительно включение в гранулят целлюлозы типа Avicel® RC-591 Водорастворимые целлюлозы могут применяться в количестве до 10 при комнатной температуре, но предпочтительно растворимость составляет 1 >100 Преимущественно, активный ингредиент представляет собой лекарственный препарат, который для оказания эффекта должен вводиться в высоких дозах Примерами таких препаратов являются, в целом, антимикробные соединения, выбранные из группы беталактамных соединений, таких как пенициллины (амоксицмллин, ампициллин) и цефалоспо-рины (цефаклор), группы макролидов, таких как эритромицин и джосамицин, группы сульфонамидов, таких как сульфаметоксазол, группы гидроксихиноленов и хинолонов, таких как ципрофлоксацин, группы имидазолов и нитроимидаэолов, таких как метронидазол и тинидазол, и различных других соединений, таких как налидикси-новая кислота и нитрофурантоин Однако, в соответствии с настоящим изобретением, могут также успешно применяться другие препараты, не относящиеся к антимикробным соединениям антациды, такие как гидротальцит, анальгетические и противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен, ацетаминофен и ацетилсалициловая кислота, антидиабетические средства, такие как толбутамид, антималярийные препараты, такие как амодиахин гидрохлорид, бактериостатические и бактерицидные противотуберкулезные средства, такие как рифампицин, противосудорожные средства, такие как карбамазепин, и допаминергические средства, такие как леводопа Альтернативно, активный ингредиент представляет собой не лекарственный препарат, а соединение, которое способно усилить эффективность препарата при совместном введении с ним (или одновременно, или последовательно) Их примером является ингибитор беталактамазы, такой как клавулановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, которые проявили значительное улучшение эффективности соединения бета-лактамного антибиотика Высокое содержание активного ингредиента в материале в виде гранул также позволяет комбинировать активные ингредиенты, такие как препараты, в одном и том же веществе в виде гранул, если не возникают возражения, касающиеся несовместимости Грануляты в соответствии с настоящим изобретением получают в соответствии с обычными способами влажного гранулирования, например рекомендуемого I M Jalal et al Предпочтительно, активный ингредиент и диспергируемая в воде целлюлоза смешиваются в подходящем смесителе, который может представлять собой планетарный смеситель, высокосдвиговый смеситель или высокоскоростной смеситель Продолжительность смешивания зависит от конкретного используемо 61917 го прибора После этого добавляется вода или водный раствор до тех пор, пока материал не будет достаточно увлажнен Это может быть сделано в смесителе, используемом для смешивания компонентов или, альтернативно, смесь порошков может переноситься в гранулятор с псевдоожиженным слоем, в котором водный раствор распыляется на материалы Количество используемой воды может варьировать от 20 до 30% масс, на основании массы вещества в виде гранул После частичной сушки влажная масса пропускается через первое сито и далее дополнительно высушивается в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха от 40 до 60°С После сушки гранул до требуемого содержания свободной влаги их пропускают через второе сито Альтернативно, влажная масса переносится в сушилку с псевдоожиженным слоем без влажного просеивания После сушки гранулы пропускаются, соответственно, через первое и второе сито и, необязательно, через третье сито Хотя многие из упомянутых выше активных ингредиентов имеют неудовлетворительные свойства текучести, грануляты в соответствии с изобретением, имеют от достаточных до хороших свойств текучести Благодаря достаточному объему насыпного материала и соответствующему коэффициенту Hausner, из них легко можно составить композиции Свойства распадаемости и растворения вещества в виде гранул также удовлетворительны В плане своего применения грануляты в соответствии с изобретением, очень многообразны Необязательно, после добавления подходящих наполнителей, таких как смазывающие вещества, активаторы течения, средства, препятствующие прилипанию и т д , вещества в виде гранул могут заполняться в капсулы или пакеты Композиции, основанные на указанном выше грануляте, предпочтительно содержат вещество в виде гранул в количестве >80% масс, для получения композиций с высокой дозой Однако, ввиду высокого содержания активного ингредиента и ограниченного числа наполнителей, требуемого для получения быстро распадающихся и быстро растворяющихся композиций, смешивание гранулята, содержащего особенно активный ингредиентд с другим активным ингредиентом снаружи от материала в виде гранул, может быть очень благоприятным в случае, если следует учитывать комбинацию препаратов или комбинацию препарата и соединения, усиливающего активность препарата Само собой разумеется, что гранулят может также включаться в лекарственную форму вместе с большей частью наполнителей Это может быть очень благоприятным в случае, если требуется маскировка вкуса активного ингредиента Для получения быстро распадающихся и быстро растворяющихся композиций, содержащих большое количество препарата, гранулят предпочтительно смешивается с первым разрыхлителем и вторым разрыхлителем Первый разрыхлитель представляет собой преимущественно продукт целлюлозы, которая представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (Avicel® PH 101, Avicel® PH 102), микроочищенную целлюлозу 10 или их смесь Второй разрыхлитель может быть крахмалом, таким как Star-X 1500®, или производным крахмала, таким как растворимый крахмал, но предпочтительно выбран из группы сверх разрыхлителей, таких как поперечно-сшитый поливинилпирролидон и низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза И первый и второй разрыхлитель, преимущественно, добавляются в количестве в диапазоне от приблизительно 2, например от 1,5% масс, до 8% масс, более предпочтительно 3-6% масс, при процентном содержании, основанном на массе композиции Соотношение количества первого и второго разрыхлителя в композиции может находится в диапазоне от 95% препарата через ЗОмин в подходящей среде растворения при 37°С, например как предписано в Фармакопее США 1995г для каждого конкретного препарата Предпочтительно, через Юмин должно раствориться 90% препарата (в таких условиях) Композиции в соответствии с настоящим изобретением проявляют много преимуществ В исследовании биозквивалентности оказалось, что таблетка в соответствии с настоящим изобретением, содержащая амоксициллин и цефаклор, принятая без растворения или после предварительной дисперсии в воде, эквивалентна имеющимся в продаже композициям Кроме того, как показано в предшествующем уровне техники Jalal et al , было уменьшено значительное варьирова 11 61917 12 Растворение 98% растворенного ниє времени распада и скорости растворения цефаклора через Юмин, различных композиций, содержащих различные 99% растворенного целекарственные препараты в одинаковом носитефаклора через ЗОмин ле С помощью применения вещества в виде граПример 3 нул с высоким содержанием дозы может быть достигнуто значительное уменьшение объема Цефаклор моногидрат 524,0мг лекарственной формы Уменьшение размера жеДиспергируемая целлюлоза лательно и с точки зрения производства и мани(Avicel® RC-591) 15,7мг пулирования, и с точки зрения приемлемости для Микрокристаллическая целлюлоза 13,5мг пациента Его преимущества многочисленны паНизко замещенная гидроксипроциент может легче проглотить таблетированную пилцеллюлоза 13,5мг композицию, вследствие чего увеличится соблюАроматизатор 9,1мг дение пациентом лечебных предписаний ВследПодслащивающее средство 9,1 мг ствие уменьшения количества наполнителей, коСмазывающие вещества 9,2мг торое предполагается использовать, новые Гранулят и таблетки изготавливают из указанкомпозиции имеют также преимущества и с эконых выше компонентов, в соответствии со спосономической точки зрения, такие как значительная бами, описанными в примерах 1 и 2 Полученные экономия производственных затрат и снижение таким образом таблетки имеют следующие харакрасхода упаковочных материалов, и с точки зретеристики ния загрязнения окружающей среды, такие как Хрупкость