Лікувальний засіб “верепульмін”

Лікувальний засіб, що є малотоксичним і придатним для лікування респіраторного синдрому у хворих різних вікових груп при забезпеченні одночасної ефективної антимікробної, протинабряковоі, секретолітичної, секретомоторної та неспеци фічної і му но корегуючої дії, яка досягається тим, що запропонований засіб містить глюкорн, транс4-[(2-аміно-3,5-дибромбензил)аміно]циклогексанолу гідрохлорид, сухий екстракт чистотілу великого, настойку м'яти перцевої при такому співвідношенні компонентів, мас.%: глюкорн 50,0 транс-4-[(2-аміно-3,5дибромбензил)амшо]циклогексанолу гідрохлорид 4,5 сухий екстракт чистотілу великого 0,5 настойка м'яти перцевої 25,0 вода дистильована решта. Галузь техніки. Корисна модель належить до медицини, конкретно - до фармакології речовин, які одержані на основі засобів, які мають адаптогенну, протинабрякову, секретолітичну, секретомоторну та неспецифічну імунокорегуючу активність, і може бути використаний у терапевтичній практиці закладів охорони здоров'я для лікування респіраторного синдрому за допомогою лікарського засобу "Верепульмін". Рівень техніки. На порозі XXI сторіччя зростатиме загроза поширення захворювань, які супроводжуються ураженням органів дихання (респіраторний синдром: гострі респіраторні захворювання з ускладненим перебігом, грип, бронхіти, пневмонії, набряк легенів ) серед населення різних вікових груп. Для промислово розвинених країн характерним є поширення інфекційних захворювань (гострі респіраторні, пневмонії, грип), летальність внаслідок яких становить до одного відсотка [1]. Відома велика КІЛЬКІСТЬ лікарських засобів і біологічно активних речовин, що мають антимікробну [1], протинабрякову [2] та неспецифічну імунокорегуючу [3] активність. Але більшість з них, поперше, розрахована на використання як окремого препарату, по-друге, створює велике токсикологічне навантаження на організм ослаблених людей та дітей; по-третє, супроводжується виникненням побічної дії та розвитком ускладнень [1, 2, 3]. Більшість лікарських засобів, що використовуються, належать до різноманітних класів органіч них сполук [1], однак мають спільний недолік - високий рівень індивідуальної' чутливості та розвиток звикання і резистентності до їх застосування при наданні фармакотерапевтичної допомоги. Жоден з них [1, 2] не розрахований на тривале використання у хворих з хронічним перебігом захворювання при загрозі розвитку проявів респіраторного синдрому. Аналоги корисної моделі. Повний аналог серед відомих лікарських засобів за складом компонентів, що мав би подібний спектр активності, в доступній літературі не виявлений. Аналогом за антимікробною дією є антибіотик цефалоспорин. Але він викликає резистентність мікрофлори до антибіотика, а інколи внаслідок алерпзувальної дії є вкрай небезпечним для здоров'я І здатний викликати ускладнення (блювання, запаморочення, Інколи алергози). Адаптогенна дія в нього відсутня. Близьким аналогом за бажаною дією є лікарський засіб "Протефлазид" (ТУ-У-46.15.27797). Він призначений для використання у ветеринарній і медичній практиці. Через високу токсичність, його застосування обмежене крапельним використанням (від 3 крапель 3 рази на добу І тиждень, до 8 крапель 3 разу на день на 4 тижні) [3]. Він ефективний при лікуванні респіраторних, вірусних захворювань, гнійно-запальних захворювань слизових оболонок. Саме ці властивості має основний діючий компонент. CM со со 2500,0 > 2500,0 Токсикометричні показники лікарського засобу "Верепульмін" згідно із ГОСТ 12.1.007-76 Показник ефекту Вид тварин Дії БІЛІ щу Термін визначення ефекту дії 14 доба 7 доба 5000,0 + 51500 + 145,5 350,0 5400,0 ± 5350,0 + 166,3 225,0 Більше 5000,0 ри Середня летальна доза при вве- Білі миденні у шлунок ші Коти Білі щу> 2500,0 > 2500,0 Середня летальри на доза при наБілі мишкірній дії, (ЛД5о), > 2500,0 > 2500,0 ші мг/кг Кролі > 2500,0 > 2500,0 Білі щу> 50000,0 > 50000,0 Середня летальри на концентрація у Білі миповітрі: статика; > 50000,0 > 50000,0 ші 3 (JlKso), мг/м Коти > 50000,0 > 52000,0 Білі щу465,0±93,36 ри Внутрішньочерев 336 инно (ЛД 5 о" ), Білі ми430,0±15,42 мг/кг ші Білі щу350,0±42,10 ри ВапнальноСПЛэо113 36 ), мг/кг БІЛІ МИ320,0±25,5 ШІ 5300,0+126 5200,0±475.2 5900,0±234 5200,0±475,2 /пп h337\ (ЛД50 ), мг/м Клас небезпеки за III клас (по- II класу (висоГОСТ 12.1.007-76 мірно небез- ко небезпечні) печні) Згідно із Методичним рекомендаціям... [8], гостра токсичність Верепульміну вивчалась на "на 3-х видах тварин, на гризунах та не гризунах". Оцінка безпечності впливу лікарського засобу була роз Оцінка небезпеки використання Прогнозоване ГДК р/з, мг/м Зона гострої' дії' Клас небезпеки, ГОСТ 12.1.007.-76 малонебезпечні малонебезпечні >10,0 >54 >54 4 - мало - 4 - мало токсичний токсичний Отже, можна констатувати, що при вивченні гострої токсичності лікарський засіб "Верепульмін", незалежно вщ шляху аплікації при виконанні досліджень за ГОСТ 12 1.007-76, має властивості біологічно активної речовини 4-го класу небезпеки. Приклад 3. Випробування на токсичність лікарського засобу "Верепульмін" Виготовлений відповідно до корисної моделі засіб "Верепульмін" призначений для використання у якості лікарського засобу. Відповідно до вимог 6362 Державної фармакопеї СРСР XI випуску випробування лікарського засобу на токсичність проводяться на білих мишах обох статей після відповідного карантинного утримання з метою визначення стану їх здоров'я. Перевага надасться перевірці при внутрішньочеревинному введенні чи введенні тим шляхом, яким препарат вводиться для використання у хіміотерапевтичній практиці. Експерименти проводились на білих мишах з масою тіла від 19 до 22г. Кожна серія випробовувалась на різних групах тварин, що кількісно складались з 5 білих мишей. За добу до проведення випробування тварин переносили у кімнату для виконання дослідів, де вони знаходились в умовах постійної температури та вологості. Після зважування тварини протягом 2-4 годин не отримували корму та води. Кожна з білих мишей у групах тварин (табл. 3.) отримувала рівну за масовими показниками тестдозу, що виготовлена з різних зразків, які передавали на токсикологічне дослідження. Приготовані об'єми тест-доз вводили у черевну порожнину мишей у кількості 0,2мл на одну тварину. Спостереження за білими мишами тривало 48 годин з моменту аплікації. На 24 та 48 годину візуально оцінювався стан інтегральних показників здоров'я мишей (активність, охайність, ставлення до води та їжі, реакції на дотик, тургор м'язів). Тварин виводили з досліду на 72 годину з моменту аплікації. Иа підставі вивчення гострої токсичності (приклад 2), такі зразки лікарського засобу, які не призводили до загибелі білих щурів протягом 2 діб з моменту введення, вважаються такими, що пройшли випробування. Таблиця 3. Вплив тест-доз різних зразків лікарської о засобу на білих мишей з масою тіла 20г. Розподіл загибелі (%) Зразок у різні терміни (годилікарського ни) засобу, серія 24 48 72 120501 0 0 0 141202 0 0 0 220403 0 0 0 Оцінка стану дослідних тварин Задовільний Задовільний Задовільний Таким чином, зразок лікарського засобу "Верепульмш", виготовленого відповідно до корисної" моделі, може вважатись таким, що витримав випробування на токсичність, оскільки при ректальному введенні 0,2мл протягом 48 годин спостереження не загинула жодна з піддослідних білих мишей масою 20г. Приклад 4. Вивчення антимікробних властивостей лікарського засобу "Верепульмін" Вивчення антимікробної активності Верепульміну було розпочате з дослідження його впливу по відношенню до Escherichia coli. Антибактеріальну активність Верепупьміну вивчали методом серійних розведень в м'ясопептонному бульйоні (МПБ) із вмістом амінного азоту 226мг% і рН 7,2 - 7,4. Як тест-мікроорганізм 8 використовували еталонний штам Escherichia coli АТСС 25922. МПБ розливали в стерильних умовах по 2мл в пробірки. Витримували їх в термостаті при 37°С 24 години для перевірки стерильності поживного середовища. Готували ряд серійних розведень препарату з вихідними концентраціями 1:2, 1:3 та 1:5. З добової культури Е.соїі АТСС 25922 готували завись, що вміщувала 109 колонієутворюючих одиниць (КУО) в мл. Далі, 0,1 мл цієї суспензії додавали до 9,9мл 0,9% розчину NaCl (pH 7,2). отримуючи таким чином завись, яка вміщувала 107 КУО/мл. По 0,05мл останньої вносили в кожну пробірку ряду розведень препарату. Контролем слугували пробірки без препарату, але з тесткультурою, пробірки з аналогічними розведеннями етилового спирту і пробірки з відповідними розведеннями препарату без культури тестмікроорганізму. Облік результатів дослідження проводили через 22-24 години культивування при 37°С за помутнінням середовища. Встановлено (табл. 4), що препарат пригнічує ріст Е.соїі в розведенні 1:8, а в розведенні 1-10 тест-культура кишкової палички давала характерний для неї ріст. Таблиця 4. Вплив лікарського засобу "Верепульмін" на ріст Е.соїі АТСС 25922 Тесткуль- Наявність росту Е.соїі в розведеннях Верепульміну тура 1:2 1-4 1:5 1:6 1:8 1:10 1:12 1:16 Е. Coli + + + Отже, концентрація Верепульміну, що утворювалася при його розведенні в 8 разів є МИС, по відношенню до тест-культури Е. coli АТСС 25922 дорівнювала 1 8. Результати вивчення активності Вєрепупьміну по відношенню до Staphylococcus aureus наведені в табл. 5. Антибактеріальну активність Верепульміну вивчали методом серійних розведень в м'ясопептонному бульйоні (МПБ) із вмістом амінного азоту 226мг% і ріі 7,2 - 7.4. Як тест-мікроорганізм використовували музейний штам Staphylococcus aureus АТСС 25923. МПБ розливали в стерильних умовах по 2мл в пробірки. Витримували їх в термостаті при 37°С 24 години для перевірки стерильності поживного середовища. Готували ряд серійних розведень препарату з вихідними концентраціями 1:2,1:3 та 1:5. З добової культури S.aureus АТСС 25923 готували суспензію, що вміщувала 109 колонієутворюючих одиниць (КУО) в мл. 0,1 мл цієї суспензії додавали до 9,9ші 0,9% розчину NaCl (pH 7,2), отримуючи таким чином завись, яка вміщувала 107 КУО/мл. По 0,1мл останньої вносили в кожну пробірку ряду розведень препарату. Контролем слугували пробірки без препарату, але з тесткультурою, пробірки з аналогічними розведеннями етилового спирту і пробірки з відповідними розведеннями препарату без культури тестмікроорганізму. Результати враховували за по 6362 мутнінням середовища через 22-24 години культивування при 37°С. Встановлено, що препарат пригнічує ріст S.aureus в розведенні 1:64. Таблиця 5. Вплив лікарського засобу "Верепульмін" на ріст S.aureus ATCC 25923 ТестНаявність росту S.aureus в розведеннях культура Верепульміну S.aureus 1:2 1:5 1:10 1:24 1:64 1:80 1:96 1:128 + + + Отже, концентрацію Верепульміну, яка утворювалася при розведенні його в 64 рази, можна вважати МИС по відношенню до стафілококів. Крім того було проведене вивчення активності Верепульміну по відношенню до Pseudomonas aeniginosa (табл. 6) Антибактеріальну активність Верепульміну вивчали методом серійних розведень в м'ясо-пептонному бульйоні (МПБ) із вмістом змінного азоту 226мг% і рН 7,2 - 7,4. Як тест-мікроорганізм використовували музейний штам Pseudomonas aeniginosa ATCC 27853. МПБ розливали в стерильних умовах по 2мл в пробірки. Витримували їх в термостаті при 37° С 24 години для перевірки стерильності поживного середовища. Готували ряд серійних розведень препарату -з вихідними концентраціями 1:2, 1:3 та 1:5. З добової культури P.aemginosa готували завись, що вміщувала 10 9 колонієутворюючих одиниць (КУО) в мл. Далі, 0,1мл цієї' суспензії додавали до 9,9мл 0,9% розчину Nad (pH 7,2), отримуючи таким чином завись, яка вміщувала 109 КУО/мл. По 0,05мл останньої вносили в кожну пробірку ряду розведень препарату. Контролем слугували пробірки без препарату, але з тест-культурою, пробірки з аналогічними розведеннями етилового спирту і пробірки з відповідними розведеннями препарату без культури тест-мікроорганізму. Встановлено, що препарат пригнічує ріст P.aerugmosa в розведенні 1:80. Габлиця 6. Вплив лікарського засобу "Верепульміну" на росіт Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Тесткультура P.aeruginos а Наявність росту, P.aeruginosa в розведеннях Верепульміну 1: 1: 1:2 1:4 1:6 1:8 1:9 1:12 2 5 4 8 4 0 8 6 + - + Таким чином, МІК препарату по відношенню до синьогнійної палички слід вважати концентрацію, що утворювалася при розведенні препарату в 80 рази. Вивчення активності лікарського засобу "Верепульміну" також проводилось по відношенню до E.faecalis (табл. 7). 10 Антибактеріальну активність препарату "Верепульмін" вивчали методом серійних розведень в м'ясо-пептонному бульйоні (МПБ) з 1% вмістом глюкози. Як тест-мікроорганізм використовували музейний штам E.faecalis ATCC 292/2. Цукровий МПБ розливали в стерильних умовах по 2мл в пробірки. Витримували їх в термостаті при 37° С 24 години для перевірки стерильності поживного середовища. Готували ряд серійних розведень препарату з вихідними концентраціями 1:2, і: 3 та 1:5. З добової культури E.faecalis ATCC 292/2 готу9 вали завись, що вміщувала 10 колонієутворюючих одиниць (КУО) в мл. 0,1 мл цієї суспензії додавали до 9,9мл 0,9% розчину NaCl (pH 7,2) 4 отримуючи таким чином завись, яка вміщувала 10 КУО/мл. По 0,1мл останньої вносили в кожну пробірку ряду розведень препарату. Контролем слугували пробірки без препарату, але з тесткультурою, пробірки з аналогічними розведеннями етилового спирту і пробірки з відповідними розведеннями препарату без культури тестмікроорганізму. Результати враховували через 2224 години культивування при 37° С за помутнінням середовища. Встановлено, що препарат пригнічує ріст E.faecalis в розведенні 1:16, а в розведенні 1:20 спостерігали характерний для ентерококів ріст культури. ' '• • * Таблиця 7. Вплив лікарського засобу "Верепупьмін" на ріст E.faecalis ATCC 292/2. Наявність росту E.faecalis в розведенТестнях Верепульміну культура 1:2 1:5 1:10 1:12 1:16 1:20 1:24 1:32 Е. faecalis -¥ + + Таким чином, МІК препарату по відношенню до тест-культури E.faecalis ATCC 292/2 дорівнювала концентрації Верепульміну, що утворювалася при його розведенні в 64 рази. Приклад 5. Вивчення активності лікарського препарату "Верепульмін" по відношенню до Candida albicans. Активність Верепульміну вивчали методом серійних розведень в рідкому середовищі Сабуро з використанням тест-культури еталонного штаму дріжджеподібних грибів роду Candida, а саме С.albicans 663/885. Середовище розливали в стерильних умовах по 2мл в пробірки. Витримували їх в термостаті при 37° С 48 годин для перевірки стерильності поживного середовища. Готували ряд серійних розведень препарату з вихідними концентраціями 1:2,1:3 або 1:5. З добової культури Candida albicans 663/885 готували завись, що вміщувала 109 колонієутворюючих одиниць (КУО) в мл. 0,05мл цієї суспензії додавали до 9,9мл 0,9% розчину NaCl (pH 7,0) отримуючи таким чином завись, яка вміщувала 10 КУО/мл. По 0,05мл останньої вносили в кожну пробірку ряду розведень препарату. Контролем слугували пробірки без препарату, але з тесткультурою, пробірки з аналогічними розведеннями 12 11 6362 етилового спирту і пробірки з відповідними розвегеніновий та формаліновий набряк запалення. деннями препарату без культури тестмікроорганізму. Результати враховували через 24 і Модель на- Лікувальний Набряк, Зниження 48 годин культивування при 37°С за помутнінням засіб мл бряку набряку,% середовища. 1,55±0,4 Карагеніновий Контроль Встановлено, що препарат пригнічує ріст Вольтарен 0,49±0,21 68,39 C.albicans в розведенні 1:64. Через 48 годин куль0,81 ±0,62 47,74 0,01 ЛД 5 0 тивування в пробірках з розведенням препарату Верепуль1:32 реєстрували характерний для кандид ріст мін культури (табл. 8). Формаліновий Контроль 1,45±0,3 Вольтарен 0,54±0,16 62,75 Таблиця 8. 0,66±0,36 33,00 0,01ЛД50 ВерепульВплив лікарського засобу "Верепульмін" на ріст мін Candida albicans 663/885 Тесткультура Наявність росту C.albicans в розведеннях Верепульміну 1:2 1:5 1:10 1:16 1:20 1:24 1:32 1:40 C.albicans + + Отже, МІК препарату по відношенню до C.albicans дорівнювала концентрації Верепульміну, що утворилася при його розведенні в 24 рази. Приклад 6. Вивчення протинабряковових властивостей Верепульміну Набряк є невід'ємним елементом запалення [3]. Тому вплив на нього Верепульміну проводився у типових дослідах вивчення протизапальних властивостей. Для цього було проведено експериментальне вивчення Верапульміну у моделях кзрагенінового та формалінового набряку на тваринах. У досліді моделювали набряк шляхом субплантарного введення щурам 0,1мл 1% розчину карагеншу чи 0,1 мл 10% розчину формаліну. Лікарський засіб вводили перорально в дозі або 0,01 ЛДво. Як препарат порівняння використовували вольтарен в терапевтичній дозі. Критерієм оцінки був відсоток інгібування набряку, який вимірювали волюметрично. Дослідження проведено на білих нелінійних мишах та щурах з масою відповідно 20±2г та 140±20г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні і одержували їжу та питво ad libitum. Отримані результати наведені в табл. 9 Таблиця 9. | Вплив лікарського засобу "Верепульміну" на кара-1 Таким чином, можна стверджувати, що лікарський засіб "Верепульмін" має певну протизапальну активність у порівнянні із специфічною дією препарату порівняння "вольтарен". Приклад 6. Вивчення неспецифічної і му но корегуючої дії Верепульміну Вплив Верепульміну на неспецифічний імунітет вивчали у модельних дослідах, що виконувались на статевозрілих білих щурах (з масою тіла 213,6±11,9г, по 10 особин у групі), що знаходились в умовах стандартного лабораторного утримання згідно з вимогами ОЬР. У якості моделі було обране експериментальне дослідження по вивченню дії' Верепульміну на тварин, які отримували лікарські засоби, які негативно впливають на неспецифічну імунну реакцію, а саме: вміст альвеолярних макрофагів у трахеоальвеолярному лаважі. Відомо, що більшість циклоспецифічних протипухлинних препаратів (СС5) та антибіотиків негативно впливають на неспецифічний захист та функцію сурфактантної системи легенів [5, 6]. Дослід полягав в тому, що у першій групі ДОСЛІДНІ тварини протягом 7 діб отримували препарати з імунотоксичними властивостями у дочі 0,5 ЛД 5 о р336 . Введення метотрексату (антиметаболіт з протипухлинними властивостями) та цефалоспорину (антибіотик 3 покоління) здійснювалось щоденно натщесерце per os. Друга група складалась із тварин що отримувала Імунотоксичні засоби (у зазначених вище умовах), але з лікарським засобом "Верепульмін" у дозі 0,1 ЛД5орЗЗЄб per os, що вводився через 3 години. Термін тривалості експерименту 21 доба. Отримані матеріали наведені у табл. 10. Таблиця 10. Вивчення неспецифічної імунокорегуючої дії Верепульміну (0,1 ЛДво"1"" per os) Група дослідів Показник спостереження Загинуло, % Макрофаги, шт./мл лаважу Поверхневий натяг, 0,001 Н/м* Перша група Загинуло, % Метотрексат у дозі Макрофаги, шт./мл лаважу O,5nfl 5 o h 3 3 6 Поверхневий натяг, 0,001 Н/м" Цефапоспорин у Загинуло, % Контроль Термін спостереження, доба 14 21 7 0 0 0 25,2 ±1,9 24,3±2 2 25,3±1,6 40,94±0,3 40,65±0,3 40,75±0,2 0 20,2±3,6" 50,41 ±0,3" 0 0 17,3±1,2" 52,8±0,5" 10" 20" 15,4±0,6 53,81+0,6** 10" 13 Макрофаги, шт./мл лаважу дозі 0,5 Jlflso"1** 6362 22,2 ±1,2 14 20,1 ±0,4" 18,3+0,3** Продовження таблиці 10 Метотрексат у дозі 0,5 Jlflsoh336 та Верепульмш Цефалоспорин у дозі 0,5 ЛДБО" Верепульмін 336 та Поверхневий натяг, 0,001 Н/м' Друга група Загинуло, /о Макрофаги, шт./мл лаважу Поверхневий натяг, 0,001 Н/м" Загинуло Макрофаги, шт./мл лаважу Поверхневий натяг, 0,001 Н/м" Примітка: * - поверхневий натяг сурфактанту легенів визначався сталагмометрично; ** - статистичне доведеш відносно контролю ЗМІНИ Отже, спільне використання імунотоксичних препаратів (Метатрексату та Цефалоспорину) з Верепульміном нормалізує поверхневий натяг сурфактанту легенів та кількість альвеолярних макрофагів v трахео-альвеолярному лаважі. Таким чином, можна стверджувати, що Верепульміну притаманні властивості корекції' неспецифічної Імунної" відповіді на дію несприятливих для тварин ЧИННИКІВ. Проведено розробку технології одержання Верепульміну, що може розглядатись у якості нетоксичного лікарського засобу і має виражену активність по відношенню до грампозитивних та грамнегативних мікрооганізшв, в тому числі P.Aeruginosa, а також грибків роду Кандида. Надзвичайно цікавим о те, що зараз збудниками інфекцій визнані і фактори внутрішньолікарняних хвороб, а спектр ефективних препаратів для впливу на них незначний. Проведені дослідження показали, що запропонований лікарський засіб має певну протинабрякову і протизапальну дію, яка реалізується на фоні імунокорекції неспецифічної відповіді в умовах нормалізації поверхневоактивних властивостей сурфактантної ситеми легенів. 50,52±0,4** 53,2+0,2" 54,93±0,7Od 0 0 0 25,5 ±0,5 40,80±0,4 26,3±1,4 40,50+0,2 25,6±0,4 40,61 ±0,5 0 0 0 25,2 ±0,4 40,62+0,4 25,5±1,2 40,49±0,3 25,2±0,5 40,87±0,3 1. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. Издание второе. -М.:Мир, 2003. - 192с, 2. Экологическая фармакология. Учебник для студентов и слушателей системы повышения квалификации. /Шумейко В.П., Овруцкий В.М., Чекман И.С. И Др. - К.:Столиця, 1998. - 268с. 3. Машковский М.Л. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1 - 14 изд. М.ООО«Новая воля», 2003. 540с. 4. XI Державна фармакопея СРСР, том 1 та 2. 5. Шумейко В.М., Овруцький В.М. Пухлинна хвороба: напрями протидії інтоксикації1. Монографія. -К.:ЕКОРЕПО - ЕТХі, 2001). - 108с. 6. Шумейко В.М. Екологічна токсикологія і тероризм. БІотокси канти. Монографія. К.:ЕКОРЕГЮ-ЕТХі. -2002. - 140с. 7. Екологічна токсикологія. Підручник. / Шумейко В.М., Глухівський І.Г., Овруцький В.М. та ін. К.:Столиця, 1998.-203С. 8. Методичні рекомендації по представленню документації на лікарські засоби у Фармакологічний комітет МОЗ України під редакцією Кондратюка B.I. - К.: МОЗ України. - 1993. - 36с. 9. X Державна фармакопея СРСР, стаття 73, Вода дистильована, стор. 107-108 10. Державної Фармакопеї України 2001 року. 11. Pharmindex. Лекарственные препараты. К,:Морион.-1998,- 1038с. Література: Комп'ютерна верстка Г. Паяльніков Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуально'! власності, вул. Урицького, 45, м Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Киів-42, 01601