Спосіб фармакокорекції синдрому ендогенної інтоксикації комплексною сполукою на основі германію, нікотинаміду та оксіетилідендифосфонової кислоти

Спосіб фармакокорекції синдрому ендогенної інтоксикації, який полягає в тому, що використовується фармакотерапевтичний підхід, який відрізняється тим, що як фармакокорегуючий засіб щурам вводять комплексну сполуку на основі германію, нікотинаміду та оксіетилідендифосфонової кислоти (лабораторний шифр МІГУ-5), загальної формули 2 (19) 1 3 належить одна з провідних ролей у патогенезі ендотоксикозу. 4. Бажаний лікувальний ефект препаратів з різних фармакологічних груп, що застосовуються для корекції ендотоксемії, реалізується лише за умов їх комбінованого застосування в силу недостатності монотерапевтичної ефективності окремих лікарських засобів. 5. Наявність значної кількості побічних ефектів, особливо в умовах комбінованого використання препаратів, коли швидко зростає вірогідність їх взаємодії засобів та небезпека розвитку небажаних наслідків фармакотерапії. 6. Наявні лікарські засоби не є ефективними при їх застосуванні з профілактичною метою та не здатні виявляти достатній терапевтичний ефект в ранні терміни розвитку ендотоксикозу, що вельми важливо при наданні медичної допомоги постраждалим вже на дошпитальному етапі з метою попередження ускладнень перебігу цього невідкладного стану. Задача корисної моделі - експериментально обґрунтувати доцільність застосування нового патогенетичного, високоефективного та безпечного засобу фармакокорекції ендотоксикозу в результаті скринінгу серед оригінальних координаційних германійорганічних сполук. Розроблений нами спосіб фармакотерапії ендотоксемії базується на введенні комплексної трикомпонентної сполуки на основі германію, нікотинаміду та оксіетилідендифосфонової кислоти (лабораторний шифр МІГУ-5) у вигляді 2,5 % водного розчину внутрішньоочеревинно 3 рази на добу, а саме: за 1 годину до початку моделювання в дозі 100 мг/кг, а також через 6 годин та 12 годин після введення калової зависі в дозах 50 мг/кг та 100 мг/кг, відповідно. Первинний фармакологічний скринінг проводили на експериментальній моделі перитоніту, як таку використано гострий патологічний процес, що розвивається у тварин після одномоментного введення в порожнину очеревини 20 %-ої калової зависі в дозі 800 мг/кг [14]. Комплексним дослідженням передувало проведення первинного скринінгу на моделі посттравматичного ендотоксикозу, експериментальною моделлю якого слугував патологічний процес, що розвивався у тварин за умов синдрому тривалого розчавлювання (СТР) в результаті розчавлювання м'яких тканин задніх кінцівок протягом 5 годин у спеціальному приладі з манометричним контро2 лем тиску (15 кг/см ), сконструйованому на кафедрі фармакології Державного закладу «Луганський державний медичний університет» (ЛугДМУ) [4]. З метою виявлення найбільш ефективної сполуки в ряді оригінальних германійорганічних сполук та подальшого поглибленого вивчення її фармакотерапевтичної ефективності за умов ендотоксемії, нами був використаний комплексний методичний підхід із застосуванням набору біохімічних та фармакологічних методів дослідження. Дослідження проводилося на білих безпородних щурах масою 140-160 г обох статей в лабораторії кафедри фармакології ЛугДМУ, сертифікованій Державним підприємством «Державний 64782 4 експертний центр Міністерства охорони здоров'я України» згідно з методичними рекомендаціями ДП «Державний експертний центр МОЗ України» [7]. При первинному скринінгу на моделі СЕІ за умов перитоніту тварини були поділені на 5 груп: інтактну, контроль-1 (перитоніт+фізіологічний розчин натрію хлориду), контроль-2 (перитоніт+ванкоміцин), дослідну (перитоніт+ванкоміцин+германійорганічна сполука) та референтну (перитоніт+ванкоміцин+тіотриазолін). Координаційні сполуки германію вводили у вигляді 2,5 % водного розчину внутрішньоочеревинно 3 рази на добу, а саме: за 1 годину до початку моделювання в дозі 100 мг/кг, а також через 6 годин та 12 годин після введення калової зависі в дозах 50 мг/кг та 100 мг/кг, відповідно. Щурам цієї ж дослідної групи одночасно в порожнину очеревини в ті ж самі терміни вводили 0,1 % водний розчин антибіотика ванкоміцину в дозах, відповідно, 16 мг/кг, 8 мг/кг та 16 мг/кг [13]. Тваринам контролю-1 аналогічним чином 3 рази в ті ж самі терміни вводили фізіологічний розчин хлориду натрію в кількості, відповідно, 20 мл/кг, 10 мл/кг та 20 мл/кг. Тваринам контролю-2 (перитоніт із застосуванням вищезазначеного режиму дозування ванкоміцину) аналогічним чином 3 рази (в ті ж самі терміни) вводили 0,9 % розчин NaCl в кількості, відповідно, 4 мл/кг, 2 мл/кг та 4 мл/кг. Як препарат порівняння використовували тіотриазолін [4]. Цей препарат вводили у вигляді 2,5 % водного розчину внутрішньоочеревинно 3 рази; за 1 годину до початку моделювання в дозі 120 мг/кг; через 6 годин після початку моделювання перитоніту - 60 мг/кг та за 12 годин з моменту введення калової зависі в дозі 117,4 мг/кг - референтна група (перитоніт із застосуванням вищезазначених доз ванкоміцину та тіотриазоліну) [13]. Германійорганічні сполуки, що показали найвищу ефективність, у первинній скринінговій серії щурам на моделі СТР вводили в дозі 100 мг/кг у вигляді 1 % водного розчину внутрішньоочеревинно за 30 хвилин до початку декомпресії та через 6 годин після неї. Тваринам контрольної групи (СТР без лікування) у такому ж режимі вводили еквівалентний об'єм 0,9 % розчину NaCl («Дарниця», м. Київ, Україна). Як препарат порівняння також був використаний тіотриазолін (AT «Галичфарм», Україна), який щурам вводили у встановленій раніше на кафедрі фармакології ЛугДМУ оптимальній дозі 117,4 мг/кг за 30 хвилин до декомпресії та через 6 годин після неї [4]. Фармакотерапевтичну ефективність досліджуваних сполук оцінювали (у %) за рівнем виживаності тварин через 18 годин після початку формування обох патологічних станів, що моделюються, та маркерними показниками ендогенної інтоксикації - молекул середньої маси: (МСМ) крові щурів [9] - і кінцевих продуктів ПОЛ - ТБК-реактантів [16] - в той же термін експерименту. Отримані результати обробляли за допомогою непараметричного критерію Фішера для чотирипільних таблиць та критерію t Ст'юдента [5]. 5 64782 6 Таблиця 1 Вплив координаційних сполук германію з біолігандами на виживаність щурів з перитонітом (n=6) Група тварин Інтактна Контроль-1 (перитоніт) Контроль-2 (перитоніт + ванкоміцин) Виживаність, % 100,0 50,0 Вірогідність 66,7 Р*>0,025 83,3 Р*>0,025 Р*0,025 Референтна (перитоніт + ванкоміцин + тіотриазолін) Р1>0,025 Р2>0,025 Дослід-1 (перитоніт + ванкоміцин + МІГУ-1) 50,0 Р*0,025 Р2>0,025 Р3>0,025 Дослід-2 (перитоніт + ванкоміцин +МІГУ-2) 83,3 Р*>0,025 Р1>0,025 Р2>0,025 Р3>0,025 Дослід-3 (перитоніт + ванкоміцин + МІГУ-3) 83,3 Р*>0,025 Р1>0,025 Р2>0,025 Р3>0,025 Дослід-4 (перитоніт + ванкоміцин + МІГУ-5) 100,0 Р*>0,025 Р10,025 Р3>0,025 Дослід-5 (перитоніт + ванкоміцін + М1ГУ-8) 50,0 Р*0,025 Р2>0,025 Р3>0,025 Дослід-6 (перитоніт + ванкоміцін + МІГУ-9) 33,3 Р*