Спосіб раціональної комплексної терапії хворих з ішемічною хворобою серця на фоні метаболічного синдрому

Реферат: Спосіб раціональної комплексної терапії хворих з ішемічною хворобою серця на фоні метаболічного синдрому включає призначення патогенетичної терапії. Як лікарські препарати призначають піоглітазон на фоні базисної терапії (антиагрегант, нітрат, бета-блокатор та статин). Контроль за ефективністю здійснюється за допомогою визначення показників ліпідного та вуглеводного обмінів, рівня системного запалення та інсулінорезистентності. UA 68644 U (12) UA 68644 U UA 68644 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель, що заявляється, належить до області медицини, а саме до кардіології, та може бути використана при лікуванні хворих з ішемічною хворобою серця на фоні метаболічного синдрому. Поєднання ішемічної хвороби серця (ІХС) та метаболічного синдрому (МС) широко поширене в повсякденній клінічній практиці, причому такий стан істотно ускладнює клінічний перебіг і підходи до раціональної терапії, знижує ефективність сучасних методів лікування ІХС. Тому, під час лікування ІХС необхідно обов'язково враховувати наявність супутнього МС, і, в той же час, медикаментозна терапія МС повинна сприяти лікуванню ІХС. Не припиняється дискусія про ефективність і безпеку застосування тіазолідинодіонів у пацієнтів з МС, особливо із супутньою ІХС. Відомо, що застосування розиглітазону можливо пов'язане з ризиком розвитку ішемічних змін у міокарді, це показано в декількох мета-аналізах, проте існують великі проспективні клінічні дослідження, розроблені спеціально для того, щоб оцінити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, які показують, наприклад, що піоглітазон знижує ризик макросудинних ускладнень [Erdmann Ε., Charbonnel В., Wilcox R. Thiazolidinediones and cardiovascular risk-a question of balance // Curr Cardiol Rev.-2009.-5 (3). P.155-165.]. Було проведено порівняння піоглітазону і метформіну в терапії пацієнтів із ЦД 2 типу і МС, яке показало, що метформін більш виражено знижує вагу, а піоглітазон більш ефективний у запобіганні розвитку атеросклерозу [Comparative study of low-dose pioglitazone or metformin treatment in Japanese diabetic patients with metabolic syndrome / Kato Т., Sawai Y., Kanayama H. et al. // Exp. Clin. Endocrinol Diabetes.-2009.-117 (10). - P.593-599.]. Відомий спосіб комплексної терапії хворих на метаболічний синдром, вибраний нами як прототип [Пат. 58677 України, МПК А61К31/00. Спосіб комплексної терапії хворих на метаболічний синдром / Заявники: Кайдашев І.П., Савченко Л.Г., Кайдашева Е.І., Куценко Н.Л., Куценко Л.О., Солохіна І.Л.; Патентовласник: Вищий державний навчальний заклад України "УМСА". - №u201009985; заявл. 12.08.2010; опубл.26.04.2011, Бюл. №8, 2011.]. Він полягає у тому, що у хворих з МС і ЦД 2 типу призначають комбінацію цукрознижуючого препарату метформіну по 1000мг та гіпотензивного препарату раміприлу по 5мг на добу протягом 6 місяців, а контроль за ефективністю здійснюється за допомогою визначення показників вуглеводного обміну, інсулінорезистентності та ендотеліальної дисфункції. Недоліком існуючого способу є недооцінка ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на МС з відсутністю препаратів для зниження ризику макросудинних ускладнень. Даний спосіб не забезпечує комплексного впливу на основні патогенетичні ланки МС, а саме попередження прогресування ІХС. В основу корисної моделі поставлена задача створення способу раціональної комплексної терапії хворих з ІХС на фоні МС, у якому забезпечується підвищення ефективності лікування. Задача, що поставлена, вирішується шляхом створення способу раціональної комплексної терапії хворих з ІХС на фоні МС, що включає призначення патогенетичної терапії, який відрізняється тим, що як лікарські препарати призначають піоглітазон в дозі 30мг 1 раз на добу (Піоглар, Ранбаксі) на фоні базисної терапії (антиагрегант, нітрат, бета-блокатор та статин), а контроль за ефективністю здійснюється за допомогою визначення показників ліпідного та вуглеводного обмінів, рівня системного запалення та інсулінорезистентності. Спосіб здійснюється таким чином: усім хворим після верифікації діагнозу ІХС на фоні МС призначають піоглітазон в дозі 30мг 1 раз на добу (Піоглар, Ранбаксі), включаючи базисну терапію, з наступною оцінкою результатів клініко-лабораторного обстеження (через 3 місяці контроль ефективності; та через 6 місяців - контроль віддалених результатів). За запропонованим способом проведено лікування 55 осіб обох статей у віці 45-65 років, які страждали ІХС у поєднанні з МС, ІХС діагностувалася у пацієнтів за критеріями ВООЗ, а МС - за модифікованим критеріями Американської асоціації кардіологів [Grundy S. Μ. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute / American Heart Association conference on scientific issues related to definition / GrundyS.M, Brewer H.B. Jr., Cleeman J. // Circulation.-2004. - Vol. 109. - P.433-438]. Перед початком клінічного спостереження всі хворі отримували загальноприйняте лікування і проходили скринінгове обстеження для верифікації діагнозів ІХС та МС. Після чого їм призначали стандартний комплекс медикаментозної терапії: ізосорбід динітрату 20мг 2 рази на добу, ацетилсаліцилова кислота 75мг 1 раз на добу на ніч, амлодипін 10мг 1 раз на добу, бісопролол 2,5-5мг 1 раз на добу, аторвастин 10мг 1 раз на добу вранці. Загальноприйняте лікування хворі приймали не менше місяця до досягнення стабільних показників. У перший день дослідження у всіх пацієнтів були взяті зразки крові та проведено клінічне обстеження. Після клінічного і лабораторного дослідження до комплексної терапії групи 1 UA 68644 U 5 10 15 20 25 30 35 спостереження був включений піоглітазон в дозі 30мг 1 раз на добу (Піоглар, Ранбаксі). Пацієнти групи порівняння отримували тільки стандартний комплекс медикаментозної терапії. Повторне обстеження виконувалося через 3 місяці. У хворих оцінювалися антропометричні показники - зріст, вага, окружність талії, окружність стегон, розраховували індекс маси тіла (ІМТ). Всі хворі були обстежені загальноклінічно, що включало: загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, аналіз крові на глюкозу, аналіз сечі на глюкозу, біохімічний аналіз крові, β-ліпопротеїди, загальні ліпіди, загальний холестерин, α-холестерин, тригліцериди, УЗД нирок, УЗД серця, ЕКГ. Всі методи були рутинними і спрямовані на верифікацію і встановлення ступеня тяжкості основного захворювання, а також виявлення супутньої патології. Характер змін перебігу ІХС оцінювали за функціональним класом стенокардії напруги, наявності екстрасистол, миготливої аритмії, тяжкості артеріальної гіпертензії, тяжкості серцевої недостатності. Дослідження змін ліпідного обміну у пацієнтів проводилися біохімічними методами за допомогою визначення концентрації загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), β-ліпопротеїдів, загальних ліпідів, тригліцеридів в сироватці крові за допомогою наборів реагентів (Біо-Ла-Тест, Чехія). Вуглеводний обмін досліджували за допомогою визначення концентрації глюкози в крові пацієнтів. Концентрацію С-пептиду визначали у сироватці крові імуноферментним методом за допомогою тест-систем (DRG International, Inc., USA). Рівень імунореактивного інсуліну в сироватці крові оцінювали за допомогою тест-систем Insulin Elisa (DRG, США). Вивчення імунної та запальної відповіді проводили шляхом визначення наступних біомаркерів: концентрація церулоплазміну в сироватці крові методом колориметрії [Беркало Л.В. Методи клінічних та експериментальних досліджень в медицині / Л.В.Беркало, О.В.Бобович, Н.О.Боброва та ін.; Під ред. Кайдашева І. П. - Полтава: Полімет.-2003.-320с.], високочутливий С-реактивний білок визначали за допомогою тест-систем hsCRP ELISA [DRG, США], а також кількісний рівень фактора некрозу пухлин (ФНП)-α - визначали за допомогою набору реагентів для кількісного визначення людського α-ФНП у біологічних рідинах людини і в культуральних середовищах (ЗАТ "Вектор-Бест", Росія). Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою стандартної програми STATISTICA 6.0 (StatSoft, США) з розрахунком середнього арифметичного, середньоквадратичного відхилення, ймовірності отриманих результатів Т-тестом для попарно зв'язанних і для незалежних величин (t). Для окремих показників достовірності відмін розраховані непараметричними методами за Уілкоксоном та Ван-дер-Верденом. Дані наведені у вигляді середнього стандартного відхилення, нижньої і верхньої квартилі. Аналіз отриманих даних показав, що усі пацієнти до початку проведення дослідження мали підвищену вагу тіла, збільшені окружності талії і стегон, підвищені ІМТ і показники співвідношення окружності талії та стегон. Групи відрізнялися достовірно тільки за показником окружності стегон. Таблиця 1 Антропометричні показники ефективності терапії в групах спостереження: хворих на ІХС на фоні МС (Μ±σ, 25/75 перцентиль) Показник, одиниці вимірювання Вага, кг Окружність талії, см Окружність стегон, см Отримане лікування Стандартне лікування Лікування з включенням піоглітазону (n=27) (n=28) після після Достовірність до лікування до лікування лікування лікування різниці р1=0,74653 100,67±11,19, 100,70±11,41, 101,71±12,65, 100,25±12,30, р2=0,65472 93,00/105,00 93,00/105,00 92,25/107,00 91,25/105,75 р3=0,00005 р4=0,88789 р1=0,90302 104,93±11,68, 105,04±12,00, 104,5±11,95, 102,57±11,24, р2=0,39614 99,00/109,00 99,00/109,00 96,25/113,00 95,25/109,75 р3=0,00005 р4=0,43489 р1=0,04610 99,15±8,92, 99,19±8,98, 104,39±10,07, 103,46±9,86, р2=0,65472 94,00/106,00 94,00/106,00 97,50/110,00 96,50/109,00 р3=0,00007 р4=0,09873 2 UA 68644 U Продовження таблиці 1 35,34±3,62, 33,20/36,75 35,35±3,67, 32,97/36,75 36,65±4,57, 32,77/40,97 36,10±4,37, 32,77/39,77 Показник співвідношення 1,05±0,10, окружності талії і окружності 0,95/1,14 стегон 1,07±0,10, 0,96/1,15 1,00±0,10, 0,93/1,09 0,99±0,10, 0,91/1,08 Індекс маси тіла р1=0,24260 р2=0,68028 р3=0,00006 р4=0,49147 р1=0,06888 р2=0,08447 р3=0,00014 р4=0,00647 Примітка тут і надалі: р1 - відмінність між групами спостереження до лікування, р2 - відмінність до та після лікування в групі зі стандартним лікуванням, р3 - відмінність до та після лікування в групі з включенням піоглітазону, р4 - відмінність між групами спостереження після лікування. 5 10 15 Порівняння всередині груп (р2, р3) виконано за допомогою Т-тесту для попарно зв'язаних варіантів за Уілкоксоном, порівняння між групами до та після лікування (р 1 р4) виконано по Стьюденту. У групі порівняння, пацієнти якої одержували стандартний комплекс медикаментозної терапії протягом 3-місячного спостереження, не спостерігалося достовірних змін антропометричних показників. Навпаки, у пацієнтів групи спостереження, які отримували в цей період піоглітазон, відзначалося достовірне зниження ваги тіла, окружності талії, стегон, ІМТ та співвідношення окружності стегон. Останній показник так само вірогідно знижувався в порівнянні з результатами лікування та групи порівняння (р = 0,00647). Важливими показниками, що характеризують рівень системного запалення, притаманного ІХС і МС, є такі біомаркери як церулоплазмін, високочутливий С-реактивний білок (В-СРБ) і αФНП. Як показали проведені дослідження (табл. 2), пацієнти обох груп мали в цілому підвищені значення всіх біомаркерів. Показники концентрації церулоплазміну і В-СРБ в групі спостереження вірогідно були вищими за показники групи порівняння. Таблиця 2 Показники запалення в групах ІХС на фоні МС до та після лікування (Μ±σ, 25/75 спостереження хворих на перцентиль) Проведене лікування Стандартне лікування Показник, одиниці Лікування з включенням піоглітазону (n=28) (n=27) вимірювання Після Після Достовірність До лікування До лікування лікування лікування різниці p1=0,02801 Церулоплазмін 389,74±87,80, 415,46±96,11, 438,46±92,12, 352,37±73,74, р2=0,59712 (261,58-371,28мг/л) 355,42/424,14 341,19/458,75 381,88/507,48 299,1675/416,56 p3=0,00011 р4=0,01241 p1=0,04328 Високочутливий С5,51±3,97, 1,83±2,60, 7,55±3,16, 2,75±2,48, р2=0,00095 реактивний білок (0,0681,5/9,7 0,5/1,6 4,40/10,075 1,175/3,275 р3=0,00001 8,2мг/л) р4=0,00717 p1=0,14008 Фактор некрозу пухлин - 4,17±6,32, 2,94±1,27, 4,22±3,91, 1,89±1,33, р2=0,99041 α(не більше 2,5пг/мл) 1,90/3,70 2,2/3,9 2,125/4,025 1,025/2,2 p3=0,00378 р4=0,00229 20 У ході 3-місячної стандартної терапії було виявлено достовірне зниження концентрації ВСРБ (р = 0,00095) в сироватці крові. У групі пацієнтів, що приймали піоглітазон, відзначено достовірне зниження рівня системного запалення за показниками усіх біомаркерів. Більш того, 3 UA 68644 U 5 10 зниження рівня біомаркерів було достовірно не тільки всередині групи, але і з групою порівняння. Важливим визначальним фактором розвитку IXC, MC і атеросклерозу є порушення ліпідного обміну. У групах пацієнтів до лікування показники загального холестерину (ХС), ХС ЛПВЩ, βліпопротеїдів, тригліцеридів (ТГ) і загальних ліпідів були змінені незначно (за винятком ТГ у групі спостереження, верхній квартиль перевищував норму приблизно в 1,6 рази) (табл. 3). У групі порівняння за період лікування не спостерігалося поліпшення показників ліпідного обміну, більш того, рівень загального ХС і загальних ліпідів вірогідно, але незначно погіршувався. У групі клінічного спостереження відмічена позитивна динаміка таких показників, як загальний ХС, β-ліпопротеїди, ТГ та загальні ліпіди. При цьому, хоча групи спочатку відрізнялися за вищими рівнями ТГ і загальних ліпідів, застосування піоглітазону знизило ці показники по відношенню до групи порівняння (р=0,00320 і р=0,00014, відповідно). Таблиця 3 Показники ліпідного обміну в групах спостереження хворих на ІХС на фоні МС до та після лікування (Μ±σ, 25/75 перцентиль) Проведене лікування Стандартне Лікування з включенням (n=28) Показник, одиниці вимірювання лікування (n=27) піоглітазону до після до після Достовірність лікування лікування лікування лікування різниці р1=0,35883 Загальний холестерин (4,65- 6,01±1,49, 6,35±2,11, 6,50±1,56, 5,14±1,14, р2=0,00273 6,46ммоль/л) 4,48/7,24 5,15/7,14 5,475/7,175 4,2/5,84 р3=0,00022 р4=0,00273 р1=0,03682 1,77±0,90, 1,98±0,79, 2,34±1,10, 1,38±0,80, р2=0,12407 Тригліцериди (0,45-1,86ммоль/л) 0,96/2,36 1,41/2,7 1,43/3,075 0,8175/1,62 р3=0,00004 р4=0,00320 р1=0,22850 1,68±0,45, 1,5±0,36, 1,55±0,40, 1,57±0,37, р2=0,39364 Холестерин ЛПВЩ (0,9-1,9ммоль/л) 1,34/2,08 1,33/1,73 1,25/1,88 1,3/1,925 р3=0,69022 р4=0,91282 р1=0,20359 2,19±0,58, 2,21±0,97, 2,54±0,85, 1,78±0,69, р2=0,57234 β-ліпопротеїди (до 3,4г/л) 1,78/2,5 1,55/2,79 1,74/3,32 1,4725/1,87 р3=0,00011 р4=0,04882 р1=0,04326 5,65±1,70, 6,94±2,58, 6,63±1,77, 4,83±1,43, р2=0,00821 Загальні ліпіди (4-8г/л) 4,4/6,9 5,2/8,6 5,2/8,0 3,8/5,4 р3=0,00001 p4=0,00014 15 20 25 Найважливішим фактором патогенезу МС є стан інсулінорезистентності (IP), що характеризується гіперінсулінемією, підвищенням рівня С-пептиду та підвищенням рівня глюкози натще. Дані про концентрацію цих речовин у пацієнтів, що знаходилися під спостереженням, представлені в табл. 4. Як видно з даних, групи порівняння та спостереження не відрізнялися за рівнем глюкози і С-пептиду в сироватці крові, але рівень інсуліну в групі спостереження був достовірно вищим -11,39±5,82мклОд/мл і 18,68±10,29, р=0,00399, відповідно. У процесі стандартної терапії спостерігалося подальше погіршення показників вуглеводного обміну, рівень глюкози крові достовірно збільшувався з 5,95±1,30 до 6,53±1,25ммоль/л (р=0,01106). У групі спостереження, пацієнти якої приймали піоглітазон, відзначалося зниження концентрації імунореактивного інсуліну (р=0,00038), з недостовірним зниженням рівнів С-пептиду та глюкози крові. 4 UA 68644 U Таблиця 4 Показники інсулінорезистентності в групах спостереження хворих на ІХС на фоні МС до та після лікування (Μ±σ, 25/75 перцентиль) Проведене лікування стандартне лікування лікування з включенням піоглітазону Показник, одиниці вимірювання (n=27) (n=28) до після до після Достовірність лікування лікування лікування лікування різниці p1=0,00399 Імунореактивний інсулін (2- 11,39±5,82, 16,16±9,98, 18,68±10,29, 10,86±4,19, р2=0,09004 25мклОд/мл) 7,31/15,6 10,9/17,9 11,895/24,17 7,475/13,35 р3=0,00038 р4=0,01605 p1=0,18814 6,10±3,55, 7,54±3,50, 7,77±4,83, 6,39±3,36, р2=0,10126 С-пептид (0,5-3,2нг/мл) 3,975/8,125 5,0/8,40 4,6/10,7 4,05/9,075 р3=0,27432 р4=0,13170 p1=0,52749 5,95±0,30, 6,53±1,25, 6,47±2,10, 5,76±1,56, р2=0,01106* Глюкоза крові (4,2-6,1ммоль/л) 5,2/6,3 5,8/7,1 5,125/7,15 5,025/6,075 р3=0,11819 р4=0,00210 5 10 15 20 25 30 35 Таким чином, пацієнти з ІХС на тлі МС, в умовах попередньої стандартної терапії мали підвищену вагу тіла, збільшені об'єми талії і стегон, підвищені ІМТ і співвідношення об'єму талії до окружності стегон. У цих пацієнтів спостерігалося підвищення концентрації біомаркерів запалення (церулоплазміну, В-СРБ, α-ФНП) різного ступеня. Показники ліпідного обміну в групах до лікування були змінені незначно, що ми пояснюємо ефектом попередньої стандартної терапії з включенням аторвастатину. Крім того, відзначалося підвищення концентрації інсуліну, С-пептиду та глюкози крові. В цілому, всі виявлені зміни лабораторних показників були характерні для МС [Генделека Γ.Φ. Введение в превентивную диабетологию. Профилактика сахарного диабета 2-го типа и его осложнений: Руководство для врачей / Генделека Г.Ф. Одесса: ВМВ.-2008.-286с., Alberti K.G. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome-a new worldwide definition / K.G.Alberti, P.Zimmet, I.Shaw // Lancet.-2005. - Vol. 366. - P.1059-1062.]. Тримісячна стандартна терапія, що включає антиагрегант, нітрат, бетаблокатор і статин, не призводила до подальших прогресивних поліпшень антропометричних показників, показників ліпідного обміну та IP, однак сприяла зниженню концентрації В-СРБ. Зниження рівня В-СРБ може бути пов'язано з плейотропними ефектами аторвастатину, серед яких системна протизапальна дія [Effect of atorvastatin on hs-CRP in acute coronary syndrome / Gupta Α., Badyal D.K., Khosla P.P. et al. // Br.J.Clin. Pharmacol.-2008.-66 (3). - P. 411-413., Ridker P.M., Cannon С.P., Morrow D., Rifai N., Rose L.M., McCabe C.H., Pfeffer Μ.Α., Braunwald E.Creactive protein levels and outcome after statin therapy // N. Engl. J. Med.-2005. - Vol. 352. - P.20-28.] Додавання до стандартної терапії пацієнтів із ІХС і МС піоглітазону приводило до достовірних, але незначних, знижень показників ваги тіла, ІМТ, окружності стегон і талії, їх співвідношення. Для порівняння, в групі спостереження, що одержували піоглітазон, відзначалося достовірне зниження концентрації церулоплазміну, В-СРБ і α-ФНП. Також, під дією препарату знижувалися в сироватці крові концентрації тригліцеридів, β-ліпопротеїдів, загального холестерину та загальних ліпідів. Причому зниження концентрації ТГ, βліпопротеїдів, ХС і загальних ліпідів спостерігалося не тільки в порівнянні з вихідними показниками цих пацієнтів до лікування, але і з показниками групи порівняння після стандартної терапії. Призначення піоглітазону ефективно впливало на процеси, пов'язані з IP, значно знижувалися концентрація імунореактивного інсуліну і достовірно знижувався рівень глюкози в крові, що свідчило про зменшення ступеня вираженості IP. Отримані нами результати добре узгоджуються з даними експериментальних досліджень про кардіопротекторну дію піоглітазону, що визначається його здатністю блокувати активацію NF-kB, яка проявляється в зниженні секреції протизапальних цитокінів - інтерлейкіну-1β, α-ФНП [Cardioprotective effects of peroxisome proliferator activated receptor γ activators on acute myocarditis: anti-inflammatory actions associated with nuclear factor kB blockade /Z. Guan., Lin G. Lin G.; Zhang J. et al. // Heart.-2005. - Vol. 91(9). - P.1203-1208.]. 5 UA 68644 U 5 10 15 Раніше нами було обґрунтовано використання визначення концентрації церулоплазміну як маркера системного запалення при МС [Вивчення поширеності Рго12А1а поліморфізму гена ΠΠΑΡ-γ2 в українській популяції з симптомами метаболічного синдрому / Кайдашев І.П., Куценко Л.О., Шликова О.Α., Беркало Л.В., Солохіна І.Л. // Міжнародний ендокринологічний журнал.-2008. - №1(13). - С.23-26.]. Отримані результати свідчать, що цей показник також може бути застосований для контролю за ефективністю лікування МС у поєднанні з ІХС. Виявлені нами достовірні зміни ліпідного обміну під дією піоглітазону у пацієнтів з ІХС і МС відповідають даним мета-аналізу, проведеного на 3092 пацієнтах із погано контрольованим ЦД 2 типу, який показав досить різнонаправлені зміни таких показників, як загальний ХС, ТГ, на відміну від ХС ЛПВЩ, який не мав тенденцій до змін [Clar C, Poyle P., Waugh N. Adding pioglitazone to insulin containing Regimens in Type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis // PloS ONE.-2009.-4(7): e6112. doi: 10.1371/journal.pone.0006112.]. Зниження рівня IP у пацієнтів із ІХС і МС під дією піоглітазону узгоджується з даними літератури [Pioglitazone treatment in type 2 diabetes mellitus when combined with portion control diet modifies the metabolic syndrome /Gupta A.K., Smith S.R., Greenway F.L., Bray G.A. // Diabetes Obes. Metab.-2009. - Vol. 11(4). - P.330-337.]. Таким чином, застосування піоглітазону у комплексній терапії хворих із ІХС і МС приводить до зниження рівня системного запалення, корекції дисліпідемії та істотно редукує IP. Проведене дослідження дозволяє рекомендувати включення піоглітазону в комплексну терапію ІХС та МС. 20 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 Спосіб раціональної комплексної терапії хворих з ішемічною хворобою серця на фоні метаболічного синдрому, що включає призначення патогенетичної терапії, який відрізняється тим, що як лікарські препарати призначають піоглітазон на фоні базисної терапії (антиагрегант, нітрат, бета-блокатор та статин), а контроль за ефективністю здійснюється за допомогою визначення показників ліпідного та вуглеводного обмінів, рівня системного запалення та інсулінорезистентності. Комп’ютерна верстка Н. Лисенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6