S-похідні 5-r-4-r1-1,2,4-триазол-3-тіону, що виявляють протизапальну активність

S-похідні 5-R-4-R1-1,2,4-триазол-3-тіону: 5-(фуран-2-іл)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3тіол N N S H O N 2 3 N N N S _ Н2 С COO ОСН3 H C2H4OH N + C H OH 2 4 H 43993 4 2-[(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіометил)-4аміно-1,2,4-триазол-3-ілтіо]-1-(4-нітрофеніл)етанон N NН Н3 С N S Н2 С О Н2 S С с N N N NO2 NH2 , що виявляють протизапальну активність. Корисна модель стосується фармацевтичної хімії., фармації і медицини, та може бути використаною у створенні нових біологічно активних сполук у ряді S - похідних 5-R-4-R1-1,2,4-тріазол-3тіону і застосованою в лікуванні запальних процесів. Найбільш близьким структурним аналогом S похідних 5-R-4-R1-1,2,4-тріазол-3-тіону, що заявляються, є морфоліній 5-метил-1,2,4-тріазол-3ілтіоацетат, що виявляє протизапальну активність (патент України № 1988 від 22.12.86р., опубл. 20.12.94р., М.Кл.4 C07D 413/12, А61К 31/41, А61К 31/535). Торгове найменування морфолінію 5метил-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетату - тіотриазолін. Найближчий аналог хоча і виявляє протизапальну активність, однак її величина недостатньо висока. Крім того, збільшення дози тіотриазоліну приводить до зниження функцій імунної системи організму і зниженню його резистентності. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових біологічно активних хімічних сполук - S - похідних 1,2,4-тріазолу, структура яких забезпечує більш високу протизапальну активність при низькій токсичності. Поставлена задача вирішується тим, що створено ряд нових S - похідних 5-R-4-R1-1,2,4тріазол-3-тіону: 5-(Фуран-2-іл)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4тріазол-3-тіол (сполука 1) N N S H O N ОСН3 2-[5-(Фуран-2-іл)-4-метил-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетатна кислота (сполука 2) N N S C COOH H2 O N ОСН3 3-(2,4-Динітрофенілтіо)-5-(4-піридин-2-іл)-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол (сполука 3) N N O2N S NO2 N ОСН3 2-(4-Метил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-1-(4нітрофеніл)-етанон (сполука 4) N N S C С NO2 H2 N O ОСН3 2-[5-(Піридин-4-іл)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4тріазол-3-ілтіо]-1-(4-нітрофеніл)-етанон (сполука 5) N N S N C С NO2 H2 N O ОСН3 3-Пентілтіо-5-(3-гідроксихінолін-4-іл)-4-феніл1,2,4-тріазол (сполука 6) НО N N N N S C5H11 , 4-(Фуран-2-ілметиламіно)-1-(2-(4-нітрофеніл)2-оксоетил)-4Н-1,2,4-тріазол-1-іум бромид (сполука 7) О + Н2 N N С С NO2 _ N . Br Н2 HN С О Диетаноламоній 2-[5-феніл-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат (сполука 8) 5 43993 6 метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-тіону і 0,1 моль 2,4N N динітрохлорбензолу розчиняють в 250 мл. диме_ Н2 тилформаміду, додають розчин 0,1 моль натрій N S С СООО H C2H4OH N гідроксиду в 50 мл. води. Суміш нагрівають до N рН=7 (5 годин), охолоджують, фильтрують. ДодаОСН3 C2H4OH H ють 300 мл. води, через 48 годин відфільтровують. Отримують 3-(2,4-динітрофенілтіо)-5-(4-піридин-2іл)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол. Вихід: 64%. Жовта кристалічна речовина, роз, чинна в органічних розчинниках. 2-[5-(5-Метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіометил)-4Тпл = 185- 187°С аміно-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-(4-нітрофеніл)-етанон Знайдено, %: С 52,95, Н 3,15, N 18,91, S 7,05 (сполука 9) Обчислено, %: C53,33,H3,11,N 18,67,87,11 О N NН N N Н2 ІЧ-спектр, см-1: gCN- 1594, : gC=S- 744, : g NO 2 Н2 Н3С S С N S С с NO2 NH2 що виявляють протизапальну активність. Хімічна структура сполук, що заявляються, забезпечує: високу протизапальну активність сполук, низьку гостру токсичність, нескладну методику отримання, а також доступність реактивів для синтезу. Таким чином, s - похідні 5-R-4-R1-1,2,4-тріазол3-тіону, що заявляються, виявляють високу протизапальну активність при низькій токсичності, внаслідок чого можуть бути використані у фармакології для створення нових лікарських препаратів зазначеної дії. Заявлені S-похідні 1,2,4-тріазолу одержують: Сполука 1. 5-(Фуран-2-іл)-4-(2-метоксифеніл)1,2,4-тріазол-3-тіол. Одержують при циклізації в 25% водному розчині натрій гідроксиду 0,5 моль 2(2-фуроіл)-N-(2-метоксифеиіл)гідразинокарботіоаміду з наступним охолодженням, нейтралізіцією розчина ацетатною кислотою та фільтрацією. Отримують 5-(фуран-2-іл)-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-тіол. Вихід: 73%. Біла кристалічна речовина, розчинна в органічних розчинниках, водному розчині натрій гідрогенкарбонату. Тпл – 150–152°С Знайдено, %: С 56,98, Н 4,07, N 15,32, S 11,77 Обчислено, %: С 57,13, Н 4,06, N 15,37, S 11,73 ІЧ-спектр, см-1: gСN- 1650 - 1580, : gC=S- 1220 1180, : gкільце фурана- 1550-1510 Сполука 2. 2-[5-(Фуран-2-іл)-4-метил-1,2,4тріазол-3-ілтіо]ацетатна кислота. Одержують при взаємодії 0,5 моль 5-(фуран-2-іл)-4-метил-1,2,4тріазол-3-тіола в лужному водному розчині з 0,5 моль монохлорацетатною кислотою. Суміш кіп'ятять З години, охолоджують та фільтрують. Отримують 2-[5-(фуран-2-іл)-4-метил-1,2,4-тріазол-3ілтіо] ацетатну кислоту. Вихід: 67%. Біла кристалічна речовина, розчинна в органічних розчинниках, водному розчині натрій гідрогенкарбонату. Тпл = 202-203°С Знайдено, %: С 44,27, Н 3,77, N 17,62, S 13,35 Обчислено, %: С 45,18, Н 3,79, N 17,56,8 13,40 ІЧ-спектр, см-1: gСОО- 1615-1630. Сполука 3. 3-(2,4-Динітрофенілтіо)-5-(4піридин-2-іл)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол. Одержують: суміш 0,1 моль 5-(4-піридин-2-іл)-4-(2 1500, 1334 Сполука 4. 2-(4-Метил-1,2,4-тріазол-3ілтіо)-1-(4-нітрофеніл)-етанон. Одержують: суміш 0,1 моль 4-метил-1,2,4-тріазол-3-тіону і 0,1 моль 4нітрофенацилброміду розчиняють в 250 мл. етанолу, додають розчин 0,1 моль натрій гідроксиду в 50 мл. води. Суміш нагрівають до рН = 7 (5 годин), охолоджують, фильтрують. Додають 200 мл. води, через 48 годин відфільтровують. Отримують 2-(4метил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-1 -(4-нітрофеніл)етанон. Вихід: 59%. Жовта кристалічна речовина, розчинна в органічних розчинниках. ТПЛ = 150-152°С Знайдено, %: С 47,31, Н 3,67, N 20,14, S 11,29 Обчислено, %: С 47,48, Н 3,62, N 20,13, S 11,52 14-спектр, см-1: gC=О- 1740. Сполука 5. 2-[5-(Піридин-4-іл)-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-(4нітрофеніл)-етанон. Суміш 0,1 моль 5-(шридин-4іл)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-тіону і 0,1 моль 4-нітрофенацилброміду розчиняють в 250 мл. етанолу, додають розчин 0,1 моль натрій гідроксиду в 50 мл. води. Суміш нагрівають до рН = 7 (5 годин), охолоджують, фильтрують. Додають 200 мл. води, через 48 годин відфільтровують. Отримують 2-[5-(піридин-4-іл)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4тріазол-3-ілтіо]-1-(4-нітрофеніл)-етанон. Вихід: 75%. Коричнева кристалічна речовина, розчинна в органічних розчинниках. ТПЛ = 145–147 °С Знайдено, %: С 53,01, Н 3,83, N 15,67, S 7,11 Обчислено, %: С 53,05, Н 3,83, N 15,65, S 7,17 ІЧ-спектр, см-1: gС=О- 1740. Сполука 6. 3-Пентілтіо-5-(3-гідроксихінолін-4іл)-4-феніл-1,2,4-тріазол. Суміш 0,1 моль 5-(3гідроксихінолін-4-іл)-4-феніл-1,2,4-тріазол-З-тіону і 0,1 моль бромістого пентилу розчиняють в 250 мл. етанолу, додають розчин 0,1 моль натрій гідроксиду в 25 мл. води. Суміш нагрівають до рН=7 (1,5 години), охолоджують, фильтрують. Фільтрат випаровують, залишок кристалізують з етанолу. Отримують 3-пентілтіо-5-(3-гідроксихінолін-4-іл)-4феніл-1,2,4-тріазол. Вихід: 72%. Світло коричневий кристалічна речовина, розчинна в органічних розчинниках. ТПЛ = 230°С з розкладом. Знайдено, %: С 67,70, Н 5,67, N 14,32, S 8,19 Обчислено, %: С 67,69, Н 5,64, N 14,36, S 8,21 ІЧ-спектр, cм-1: gСN- 1594, : gC=S- 744. Сполука 7. 4-(Фуран-2-ілметиламіно)-1-(2-(4нітрофеніл)-2-оксоетил)-4Н-1,2,4-тріазол-1-іум 7 43993 8 бромид. Суміш 0,01 моль N-(фуран-2-ілметил)-4НЗнайдено, %: С 41,41, Н 3,45 N 27,59 S 15,81 1,2,4-тріазол-4-аміну і 0,01 моль 4Обчислено, %: С 41,37, Н 3,47, N 27,57, S нітрофенацилброміду розчиняють в 30 мл. етано15,78 лу. Суміш нагрівають до рН = 7 (8 годин), охолоІЧ-спектр, см-1: gC=O- 1740. джують, фильтрують. Осад кристалізують з етаноВивчення протизапальної активності синтезолу. Отримують 4-(фуран-2-ілметиламіно)-1-(2-(4ваних сполук проводилось на експериментальних нітрофеніл)-2-оксоетил)-4Н-1,2,4-тріазол-1-іум моделях екссудативного асептичного запалення. бромид. Екссудативне асептичне запалення викликали у Вихід: 87%. Жовта кристалічна речовина, розбілих пацюків лінії Вістар введенням під апоневроз чинна в органічних розчинниках. долонної поверхні задніх кінцівок розчину формаТПЛ- 194-196°С. ліну. Реєстрація набряку здійснювалася волюметЗнайдено, %: С 44,09, Н 3,44, N 17,15 ричним методом. Вимір об'єму кінцівки проводиОбчислено, %: С 44,13, Н 3,46, N 17,16 лися на 5-ій годині після введення агента, що ІЧ-спектр, cм-1: gСN- 1600, : gC=О- 1700 викликав запальну реакцію. Досліджувану речовиСполука 8. Диетаноламоній 2-[5-феніл-4-(2ну вводили в дозі 1/10 від ЛД50 одноразово за 2 метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат. До сугодини до ін'єкції формаліну Водонерозчинні споміші 0,01 моль 2-[5-феніл-4-(2-метоксифеніл)луки стабілізувались твіном-80 і вводились через 1,2,4-тріазол-3-ілтіо] ацетатної кислоти і 0,01 моль металевий зонд в шлунок. Контролем слугували диетаноламіну додають 30 мл. етанолу. Суміш інтактні тварини і тварини, яким за годину до увенагрівають на водяній бані до повного розчинення, дення формаліну вводили в шлунок тіотриазолін. охолоджують, фільтрують. Отримують диетанолаСпостереження проводились через 24 години. моній 2-[5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазолРезультати наведені в таблиці. 3-ілтіо]ацетат. Вихід: 66%. Біла кристалічна речовина, розТаблиця чинна в воді. Результати протизапальної активності ТПЛ. = 227-2300°С. S-похідних 5-R-4-R1-1,2,4-тріазол-3-тіонів Знайдено, %: С 56,51, Н 5,88, N 12,54, S 7,21 Обчислено, %: С 56,49, Н 5,87, N 12,55, S 7,18 ІЧ-спектр, см-1: gCOO- 1620. № Назва S-похідних 5-R-4-R1- % активності п/п 1,2,4-тріазол-3-тіонів та споСполука 9. 2-[5-(5-Метил-4Н-1,2,4-тріазол-3луки порівняння ілтіометил)-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-(4нітрофеніл)-етанон. Суміш 0,01 моль 5-(5-метилКонтроль 0 4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіометил)-4-аміно-1,2,4Тіотриазолін 48,3 тріазол-3-ілтіону і 0,01 моль 41 Сполука 1 50,6 нітрофенацилброміду розчиняють в 250 мл. ета2 Сполука 2 54,3 нолу, додають розчин 0,01 моль натрій гідроксиду 3 Сполука 3 60,0 в 50 мл. води. Суміш нагрівають до рН = 7 (5 го4 Сполука 4 57,7 дин), охолоджують, фильтрують. Отримують 2-[55 Сполука 5 59,0 (5-Метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіометил)-4-аміно6 Сполука 6 58,8 1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-(4-нітрофеніл)-етанон. 7 Сполука 7 56,9 Вихід: 40%. Світло - жовта кристалічна речо8 Сполука 8 50,0 вина, розчинна в органічних розчиниках 9 Сполука 9 52,6 TПЛ = 225-227°С. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601