Спосіб отримання похідних оксимів 1,2,5,6,-тетрагідропірідін-3-карбоксальдегіду

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных оксимоа 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида фцш OR(O)CC-^-CH2-CH2-CH-C(CH=NORi)-CH2, где Ri - СНз или 2-пропинил, R - Сі-С^-алкил, прямой или разветвленный, возможно замещенный триметилсилильной группой, адамантил, фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из СІ, иэопропил, метокси: фенилэтил или метилсульфонилэтил, обладающих холиномиметической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений Получение_ведут^еакцией со_едиц£ния ф-лы NH-CH2-CH2CH-C(CH-hlORibCH2, где Ri - указанное значение с соединением ф-лы X~C(O)OR где X - атом галогена или паранитрофенокси; R - указанные значения. 3 табл. Изобретение относится к области получения новых химических биологически активных соединений, а именно производных оксима 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-кэрбоксальдегида, обладающих холиномиметической активностью. Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений в медицине. Цепь изобретения - получение новых производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегидоксима, проявляющих улучшенную холиномиметическую активность в данном ряду соединений. П р и м е р 1. Метиловый эфир оксима 1-метоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида. К раствору 1,5 г 1 2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0- метил оксима в 40 см 3 бензола прибавляют 1,5 см триэти ламина при 10°С и медленно 0,83 см метилового эфира хлоругольной кислоты Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, промывают с 15 см 5%-ной соляной кислоты, а затем водой Упаривают досуха под уменьшенным давлением, а затем перегоняют остаток при 140°С под 0,05 мбар. Получают 1,91 г целевого продукта. Т. пл 37°С. Вычислено, %: С 54,53, Н 7,12; N 14,13. C9H14N2O3 Найдено, %: С 54,31; Н 7,17; N 14,00. П р и м е р 2. Метиловый эфир оксима 1-этоксикарбонил-1,2,5,6- тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида. Способ А. К раствору 3,6 г 1-бензил-1 2 5,6-тетрагидропи риди н-3-карбокса л ьдегид-0-м етил оксима в 30 см 3 дихлорэтана прибавляют (21)4356622/04 (22)19 08 88 (31)21687-А/87 (32)21 08.87 (33) IT (46)30.09.91. Бюл. №36 (71) Руссель-Юклаф (FR) (72) Джулио Галиани, Фернандо Барцаги, Карла Бонетти и Эмилио Тоя (IT) (53)547.822. '1,07(088.8) (56) Christie Г Е el al, Brit. J. Psychiatry, 1981, 138,46. з 1681723 2 см этилового эфира хлоругольной кислогоняют остаток при 200°С под 0,08 мбар. ты и выдерживают 3 ч с рефлюксом. РеакциПолучагат 2,25 г целевого продукта онную смесь охлаждают и органический Вычислено, %: С 58,91, Н 7,19; N 12,49. слой промывают при помощи 20 см 3 5%-ной соляной кислоты, а затем 2 раза 25 см 3 воды 5 Найдено, %; С 58.96; Н 7,25; N 12,41 Растворитель отгоняют и перегоняют остаП р и м е р 5. Метиловый эфир оксима точное масло при 15°С под 0,05 мбар. По1-бензилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидролучают 1,5 г целевого продукта пиридин-3-карбоксальдегида. Вычислено, %: С 56,59, Н 7,60; N 13,20. Способ А. CioHieN2O3 10 К раствору 8 г 1-бензил-1,2,5,6-тетраНайдено, %: С 56,82, Н 7,66; N 13,04. гидропиридин-3-карбоксальдегида-О-метилСпособ Б. оксима в 100 см бензола прибавляют К раствору 3,75 г 1,2,5,6-тетрагидропи23 см бензилового эфира хлоругольной ридин-3-карбоксальдегид-0- метилоксимз в кислоты (50%-ный раствор в толуоле). На60 см бензола прибавляют при комнатной 15 гревают 4 ч с кипением, охлаждают, протемпературе, не превышающей 10°С, мывают 2 н.соляной кислотой, а затем 3,75 см триэтмламина и 2,7 см 3 этилового водой. Растворитель отгоняют под уменьэфира хлоругольной кислоты. Перемешивашенным давлением, а затем перегоняют ют 1 ч при комнатной температуре, прибавпри 200°С под 0,05 мбар. Получают 4,1 г ляют 20 см воды, декантируют и 20 целевого продукта. экстрагируют бензолом. Упаривают досуха Способ Б. под уменьшенным давлением ихроматограК раствору 1,5 г 1,2,5,6-гетрагидропирифируют остаток на двуокиси кремния (элюдин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима в ент:этиловый эфир уксусной кислоты 20 см бензола и 1,08 г триэтиламина, толуол 1-1). Остаток перегоняют при 160- 25 медленна прибавляют при 10°С 3,4 см 165°С под 0,07 мбар. Получают 5,32 г целе50%-ного бензилового эфира хлоругильвого продукта. ной кислоты в толуоле. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, промывают Вычислено, %: С 56,59; Н 7,60, N 13,20. 5%-ной соляной кислотой в воде, отгоняют СюНієМгОз Найдено, %: С 56,41; Н 7,54; N 13,31. 30 растворитель и перегоняют остаток при 230°С под 0,06 мбар. Получают 2,1 целевого П р и м е р 3. Метиловый эфир оксима продукта. 1-н-пропилоксикарбон^л-1,2,5,6-тетрэгидропиридин-3-карбоксальдегида. Вычислено, %:С 65,54; Н 6,72; N 10,14. К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида-0- метилоксима в 35 Найдено, %: С 65,68, Н 6,61; N 10,21. 60 см бензола прибавляют 1,5 см 3 триэгиП р и м е р 6 Метиловый эфир оксима ламина и выдерживая температуру между 5 °1-фенилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидрои 10°С, медленно прибавляют 1,23 см пролиридик-3-карбоксальдегида. пилового эфира хлоругольной кислоты. ПоСпособ А. сле выдержки 30 мин при комнатной 40 К раствору 3,3 г 1-метил 1,2,5,6-тетрай 3 температуре промывают с 20 см 1 н.солягидропиридин-3-карбоксальдегид-О-меток3 ной кислоты, а затем водой. Отгоняют рассима в 30 см дихлорэтана прибавляют 4,5 г творитель под уменьшенным давлением и фенилового эфира хлоругольной кислоты и перегоняют при 170°С под 0,07 мбар. Понагревают 3 ч с рефлюксом- Отфильтровылучают 2,3 г целевого продукта. 45 вают нерастворимое вещество (хлоргидрат исходного продукта), а затем упаривают Вычислено %: С 58,39; Н 6,02; N 12,38. досуха под уменьшенным давлением осC11H8N2O3 таток хроматографируют на двуокиси Найдено, %: С 58,12; Н 8,06; N 12,12. кремния (элюенгбензол-этиловый эфир П р и м е р 4. Метиловый эфир оксима 1-аллилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропи- 50 уксусной кислоты 8-2). Получают 4 г целевого продукта после перегонки при 220°С ридмн-3-карбоксальдегида. „ под 0,06 мбар. * ^ К раствору 1,2,5,6-тетрагидрогшридинЗ-карбоксальдегид-О-метил оксима в 40 см Способ Б. бензола прибавляют при 5°С 1,5 см триэК раствору 3 г 1-зтил 1,2,5,6-тетрагидротиламинаи 1,17см3 2-пропєнуілоаогозфм- 55 п&ф^дин-З-карбежсальдегид-О-метилоксима pa хлсругольной кислоты. Перемешивают в 30 см дихлорэтана прибавляют 4,7 см 30 мин при комнатной температуре, а затем фенилового эфира хлоругольной кислоты. обрабатывают при помощи 20 см 5%-ной Нагревают с рефлюксом в течение 3 ч, а соляной кислоты, а затем 2 раза с 20 см затем обрабатывают при помощи 20см 5%воды. Отгоняют растворитель, а затем переной соляной кислоты, з затем 2 раза с 20 см 16Н 1 V) З воды. Отгоняют растворитель, а затем забирают в диэтиловый эфир, отфильтровывают нерастворимое вещество и упаривают досуха фильтрат. Перегоняют остаточное масло при 210°С под 0,03 мбар. Получают 2,18 г целевого продукта. Вычислено, %: С 64,6; Н 6,20; N 10,76. C14H16N2O3 Найдено, %: С 64,72; Н 6,35; N 10,65. П р и м е р 7. Метиловый эфир оксима 1-(2-метилсульфонил)-этоксикарбонил-1(2, 5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегида. К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима в 40 см безводного бензола и 1,5 с м 3 триэтиламина, который охлаждают до 5°С, прибавляют 3,1 г карбоната (2-метилсульфонил)-этил-4-нитрофенила. Реакцию продолжают час при комнатной температуре, органический слой промывают водой, а затем упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:этиловый эфир уксусной кислоты) и получают 1,6 г кристаллизованного в бензоле целевого продукта. Т. пл. 93-94°С. Вычислено, %: С 45,50; Н 6,25; N 9,65. C11H18N2O5S Найдено, %: С 45,63; Н 6,29; N 9,61. П р и м е р 8. Метиловый эфир оксима 1-адамантилоксикарбонил-1.2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида. К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегид-О-метилоксима в 40 см бензола и 1,5 см триэтиламина при 5°С прибавляют 2,13 г адамантилового эфира фторугольной кислоты. После 15 мин при комнатной температуре промывают 2 н.соляной кислотой, а затем водой. Упаривают досуха под уменьшенным давлением и кристаллизуют в гексане. Получают 2,6 г целевого продукта. Т. пл, 105-106°С. Вычислено, %: С 67.90; Н 8,23; Н 8,80 C18H26N2O3 Найдено, %: С 68,02, Н 8,28; N 8,76. П р и м е р 9. Метиловый эфир оксима 1-изопропилоксикарбонил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида. К смеси 1,4 г 1,2 5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима и 1,01 г безводного триэтиламина в 30 см бензола при 10°С прибавляют 1,22 г изопропилового эфира хлоругольной кислоты в бензоловом растворе. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, декантируют, промывают органический слой, упаривают досуха и остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 8-2). Остаток 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 перегоняют при 180°С под 0,0Я мбар По пучают 1.35 г целевого продукта Т. пл 40 41°С. Вычислено, %: С 58,39; Н 8,02; N 12,38 C11H1BN2O3 Найдено, %: С 58,19; Н 8,13; N 12,54. П р и м е р 10. Метиловый эфир оксима- 1 -бутил оксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида. К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-метил оксима в 20 см бензола и 1,2 г триэтиламина при 10°С прибавляют 1,46 г бутилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, промывают 2 н.соляной кислотой, а затем упаривают досуха и перегоняют осадок при 220°С под 0,07 мбар. Получают 1,85 г целевого продукта. Вычислено, %; С 59,98; Н 8,39; N 11,66. C12H20N2O3 Найдено, %: С 59,72; Н 8,49; N 11,77. П р и м е р 11. Метиловый эфир оксима 1-{2-{фенил)-этилокси]-карбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид, К смеси 1,4 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-мети л оксима и 1,01 г триэтиламина в 40 см бензола прибавляют при 10°С 1,85 г[(2-фенил)- этилового эфира]хлоругольной кислоты. После 30 мин при комнатной температуре промывают разбавленной соляной киспотой и упаривают досуха. Очищают хроматографией на г и д р о о к и с и а л ю м и н и я (элюент;циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 9-1), а затем перегоняют остаток под 0,07 мбар при 250°С. Получают 2,2 г целевого продукта. Вычислено, %: С 66,65; Н 6,99; N 9,72. C16H20N2O3 Найдено, %: С 66,51; Н 7,10; N 9,79. П р и м е р 12. Метиловый эфир оксима-1-парахлорфенилоксикарбонил-1,2,5,6тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида. К смеси 1,4 г 1,2,5,6-тетрзгидропиридин-4-карбоксзльдегид-0-метилоксима и 1,01 г триэтиламина в 40 см бензола прибавляют при 10°С 1,91 г п-хлорфенилового эфира хлоругольной кислоты в 30 см бензола. После 3 ч при комнатной температуре промывают разбавленной соляной кислотой и упаривают досуха. Очищают хроматографией на гидроокиси алюминия (элюент:циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты 7-3). Получают 1,9 г кристаллизованного в циклогексане целевого продукта Т пл 9 6 98°С. Вычислено, %: С 57,05; Н5,13; N9,51. C14H15N2O3 Найдено, %; С 56,78; Н 4.97. И 9,37 1681723 П р и м е р 13. Метиловый эфир оксима 1-п-изопрпилфенил0'ксикарбонил-1,2,5,6тетрагидропиридин-З-карбоксальдегида. К 1,4 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегид-О-метилоксима в 40 см 3 бензола и 1,01 г триэтиламина при 10°С прибавляют 1,99 г п-изопропилфенилового эфира хлоругольной кислоты а растворе в 20 см 3 бензола. После одной ночи при комнатной температуре промывают разбавленной соляной кислотой, а затем выпаривают досуха Очищают хроматографией на гидроокиси алюминия (элюент:циклогексан~ этиловый эфир уксусной кислоты 9-1). После кристаллизации в циклогексане получают2 г целевого продукта. Т. пл. 100~102°С. Вычислено, %: С 67,53, Н 7,33; N 9,27. C17H22N2O3 Найдено, %: С 67,70; Н 7,44; N9,14, П р и м е р 14. Метиловый эфир оксима 1-(3,4-диметоксифенилокси)-карбонил-1,2, 5,6-тетрагидролиридин-З-карбоксальдегида. К раствору 1,2 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегид^метилоксима в 20 см 3 бензола и 1,2 см 5 триэтиламина прибавляют 1,86 г 3,4-диметоксифенилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают 45 мин и промывают 10%-ной й соляной кислотой и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на гидроокиси алюминия (злюент;циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты 7-3). Получают 1,85 г кристаллизованного в циклогексане целевого продукта. Т. пл. 143-145°С. Вычислено, %: С 59,99; Н 6,29; N 8,75. Найдено, %: С 60,24; Н 6,21; N 8,61. П р и м е р 15. 2-Пропиниловый эфир оксима 1-этилоксикарбонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдеП'Тда. К раствору 1,2,5.6-тетрагидропиридин3-карбоксальдегид-0-(2-пропмнилоксимэ) в 50 см 3 бензола прибавляют при 5°С 1,42 см 3 триэтиламина и 1,02 см 3 этилового эфира хлоругольной кислоты в 95%. Перемешивают 30 мин, а потом промывают водой и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Очищают хроматографически на гидроокиси алюминия (элюент:бензол-диэтиловый эфир 1-1). Упаривают досуха и забирают в бензол, обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем, фильтруют и доводят досуха под уменьшенным давлением, Получают 1,95 г целевого продукта. Т. пл. 55°С. Вычислено, %: С 61,00; Н 6,83; N 11,86. C12H16N2O3 Найдено, %: С 61,23; Н 6,66; N 11,71. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 8 П р и м е р 16. Метиловый эфир оксима 1 -третбути л окси карбони л-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида. К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-м етил оксима в 40 см3бензола прибавляют 1,5 см3триэтиламина. Охлаждают до 5°С и прибавляют 2,33 г карбоната тетрабутила. После 10 мин при комнатной температуре промывают 2 н.соляной кислотой, а затем водой. Упаривают под уменьшенным давлением, а затем выделяют продукт перегонкой при 150°С под 0,07 мбар. Получают 2,2 г целевого продукта. Вычислено, %: С59,83; Н 8,5; N 11,49. C12H20N2O3 Найдено, %: С 60,00; Н 8,39; N 11,66. П р и м е р 17, Метиловый эфир оксима 1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)1,2,5, 6-тетрашдропиридин-З-карбоксальдегида. К раствору 1,5 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3~карбоксальдегид-0-метилоксима в 40 см 3 бензола и 1,5 см триэтиламина прибавляют при 5°С 3,03 г (2-триметилсилил)этилоеого эфира паранитрофенилугольной кислоты. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, промывают водой, а затем упаривают в вакууме. Очищают хроматографией на двуокиси кремния (элюент:бензол-диэтиловый эфир 1-1) и выделяют перегонкой целевой продукт при 220°С под 0,08 мбар. Получают 1,3 г целевого продукта. Вычислено, %: С 54,89; Н 8,50; N 9,85. C13H24N2O3S! Найдено, %: С 54,85; Н 8,59; N 9,76. Фармакологическое исследование. Острая токсичность. Опыт ведется на мышах самцах (CDi Charles Rivera) весом 22-24 г натощак 16 ч. Продукты вводят через рот при дезах 1000, 500, 250, 125 и 62 мг/кг. Отмечают смертность а течение 7 дней, следующей после обработки; Пример 2 4 6 13 12 14 55 АреколинНВг DUo. мг/кг 175 175 >50& > 1000 > 1000 175 600 Опыт на выделенном илеуме морской свинки. Взяты кусочки илеума морской свинки, умерщвленной обезглавливанием. Выделенный илеум кладется в 10 см раствора 9 1601723 10 Тирода при 37°С и проветривается смесью 4 - испражнения 6РЗ консистенции с кислорода (95%) и углекислого газа (5%) присутствием очень большого сырого кольКонтракции, вызванные продуктами, запица сываются при помощи датчика, связак-ного Для каждого продукта отмечена доза, с полиграфом Исследуемые продукты прикоторая вызывает понос у50% животных, по бавляются при концентрациях, находящихспособу Миллера и Тайнера ся между 1,10 3 и 1,10"вм/л. Гипотермическая активность Продукты, проявляющие контрактуру. Опыт ведется на мышах самцах исследуются по отношению к атропину и Charles Rivers) весом 25-30 г натощак 6 ч гексаметонию, чтобы установить, актив- 10 Пример DE50 мг/кг ность типа "мускаринового" или "никотино2 25 вого". А 3 Возможная антагонистическая деятель6 100 ность исследуемых продуктов изучается по >50 13 отношению к ацетилхолину. 1Ь >50 12 Антагонистическая активность выражаТ4 >50 ется в pD2 (отрицательный логарифм дозы, Ареколин 35 которая проявляет 50% максимального эффекта). Температура тела отмечается при помощи Антагонистическая активность выража- 20 термопары, введенной в прямую кишку на ется в DE50 (доза, которая уменьшает на 1,5 см и соединенной с электрическим дат50% максимальную реакцию, введенную чиком температуры ацетилхолином) Продукты вводятся через рот или Данные представлены в табл 1. подкожно и температура отмечается в 0 25 и 30 мин, 1 ч, 2 ч и 2,5 ч после ввода Таблица 1 продуктов. Степень гипотермии определяется кзк разница между обработанными животными Пример pD 2 DE50, мг/кг и контрольными. Определяют дозу, нужную 2 4.47 4 30 для понижения на 1°С температуру тела. 4 б.ОхЮ" 1хЮ"3 1x10"" 1хЮ~* 1х10 4