Протитромбоцитна та антиатерогенна фармацевтична композиція, яка містить тієнпіридинову похідну та інгібітор hmg-koa редуктази

1 Фармацевтична композиція, яка містить (а) тієнпіридинову похідну формули В. (і) ПОХІДНИХ нафталіну формули (II) н о щ .0 сн, у якій Ri і R2 означають гідроксильну групу або ж разом утворюють атом кисню, R3 являє собою ( d Сю)алкіл, (Сз-Сю)циклоалкіл, (С2-Сю)алкеніл, феніл або феніл(Сі-Сз)алкіл, R4 являє собою водень або метильну, або гідроксильну групу, (м) фармацевтично прийнятних солей сполук формули (II), у якій Ri і R2 являють собою гідрокси, (їм) ПОХІДНИХ індолу формули (III) Q2 /R oOH он ,/СООН (ПІ) у якій R означає водень або (С1-С4) алкоксикарбоніл, або одну з його фармацевтично прийнятних солей, і (б) інгібітор HMG-KoA редуктази 2 Композиція ЗГІДНО з п 1, яка відрізняється тим, що вміст компонента (а) становить від 10 до 250 мг активного начала, а вміст компонента (б) становить від 2 до 50мг активного начала 3 Композиція ЗГІДНО з п 1, яка відрізняється тим, що тієнпіридинова похідна є тиклопідинхлорпдратом 4 Композиція ЗГІДНО з п 3, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ тиклопідинхлорпдрату в одиничній дозі становить від 100 до 250мг 5 Композиція ЗГІДНО з п 1, яка відрізняється тим, що тієнпіридинова похідна є клопідогрелпдросульфатом 6 Композиція ЗГІДНО з п 5, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ гідросульфату в одиничній дозі становить від 10 до 75мг у розрахунку на вільну основу 7 Композиція ЗГІДНО з п 1, яка відрізняється тим, що інгібітор HMG-KoA редуктази є сполукою, яка вибирається серед у якій 0 один із R 1 R' являє собою структурну групу о 00 ю 00 ю у якій Q4 є атомом водню, хлору або фтору, або групою (С-і-Сб)алкіл, (Сі-С4)алкокси (за винятком трет бутокси), трифторметил, фенокси або бензилокси, Об являє собою атом водню, хлору, фтору або групу фенокси або бензилокси, Оба являє собою атом водню, хлору, фтору або групу метил, етил, метокси або етокси, а інший з R0 і R' є первинною або вторинною групою (С-і-С4)алкіл, (Сз-Сб)циклоалкіл, бензил, 2фенілетил або 3-фенілпропіл, G.2 є атомом водню, фтору, хлору або групою ( d С4)алкіл, (Сз-Сб)циклоалкіл, (Сі-С4)алкокси (за винятком трет бутокси), трифторметил, фенокси або бензилокси, 58518 Оз є атомом водню, хлору, фтору або групою ( d Сз)алкіл, (Сі-Сз)алкокси, фенокси або бензилокси, Х є метиленом, етиленом або 1,3-пропіленом, Об є атомом водню або групою (С-і-Сз)алкіл, за умови що (1) Об і Оба - водень, якщо R4 - водень, (2) Оба - водень, якщо Об - водень, (3) Q4 і Оз не є одночасно групою трифторметил, фенокси або бензилокси, (4) Оз - водень, якщо Ог - водень, (5) Ог і Оз не є одночасно групою трифторметил, фенокси або бензилокси, (iv) фармацевтично прийнятних складних ефірів сполук формули (III), (v) фармацевтично прийнятних солей формули (НІ), (vi) б -лактонів сполук формули (III), (VII) похідних тетразолу формули (IV) (IV) сн, он у якій Q I і Q1' являють собою водень, галоген або групу (Сі-С4)алкіл, (Сі-С4)алкокси або трифторметил, Q7, Q7', Q81 Оэ' являють собою водень, галоген або групу (Сі-С4)алкіл, (Сі-С4)алкокси, Оэ є воднем або групою (Сі-С4)алкіл, (Сг С4)алкоксіалкіл, або (2-метоксіетокси)метил, (VIM) фармацевтично прийнятних солей сполук формули (IY), (їх) 5-лактонів сполук формули (IV), (х) піридинових похідних формули (V) F он он \ / С О О Н (VI) (xiv) фармацевтично прийнятних солей сполук формули (VI), (xv) 5-лактонів сполук формули (VI), 8 Композиція ЗГІДНО з п 7, яка відрізняється тим, що інгібітор HMG-KoA редуктази вибраний із симвастатину, натрійправастатину, мевастатину, ловастатину, церивастатину, аторвастатину, похідної індолу формули (III), у якій R0 є 4-фторфенілом, R' - ізопропілом, X - етиленом, а Ог, Оз і Об - водень у (Е) формі, рацемічній або оптично активній формі, фармацевтично прийнятних солей названої похідної індолу, похідної тетразолу формули (IV), у якій 1 1 Qi і Q-i являють собою кожний атом фтору, Q7, Q7 , Qs 1 Оэ' являють собою водень, у його формі (Е) конфігурації (PR), (5S), 1 фармацевтично прийнятних солей названої похідної тетразолу 9 Композиція ЗГІДНО з п 2, яка відрізняється тим, що компонент (а) є тиклопідинхлорпдратом, а компонент (б) вибраний із симвастатину і натрійправастатину 10 Композиція ЗГІДНО з п 9, яка відрізняється тим, що вона містить 100-250мгтиклопідинхлорпдрату і 10-40мг симвастатину або натрійправастатину 11 Композиція ЗГІДНО з п 2, яка відрізняється тим, що компонент (а) є клопідогрелпдросульфатом, а компонент (б) вибраний із симвастатину або натрійправастатину 12 Композиція ЗГІДНО з п 11, яка відрізняється тим, он он СН,0 (хм) 5-лактонів сполук формули (V), (хні) похідних піролу формули (VI) F С Н ^ С Н / С О О Н (V) "ся-, "сн, що вона містить 10-75мг (у розрахунку на вільну основу) клопідогрелпдросульфату і 10-40мг симвастатину або натрійправастатину 13 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з пп 1-12, яка має протитромбоцитну активність 14 (хі) фармацевтично прийнятних солей сполук формули (V), Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить у якості активного початку комбінацію тієнпіридинової похідної та інгібітору HMG-KoA-редуктази Зокрема, об'єктом цього винаходу є композиція, що містить (а) тієнпіридинову похідну формули (І) Композиція ЗГІДНО З будь-яким з пп 1-12, яка має антиатерогенну активність у якій R є воднем або ( d С4)алкоксикарбонілом або однією з його фармацевтичне прийнятних солей,і (б) інгібітор HMG-KoA-редуктази 58518 Відомо, ЩО тієнпіридинові ПОХІДНІ формули (І) є потужними тромбоцитними антиагрегантами, механізм дії яких відрізняється від інших тромбоцитних антиагрегантів Ці сполуки, зокрема 5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7тетрапдротієн[3,2-с]піридин формули (І), де R = водень, називаний нижче за Загальним Міжнародним Найменуванням (ЗМН) "тиклопідин", використовуваний у виді хлорид рату, і (+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрапдротієн[3,2-с]піридиніл5-ацетатметил формули (І), де R = метоксикарбоніл, називаний нижче за ЗМН "клопідогрел", використовуваний у формі гідросульфату, є чудовими протитромбоцитними засобами (Gent et al Lancet 1989, 8649, 1215-1220 - J-M Herbert et al Cardiovasc Drug Rev, 1993, 11, 180-188) На цей час було виявлено, що при комбінації тієнпіридинової похідної формули (І) і інгібітору HMG-KoA-редуктази спостерігається потенціалізація антиатерогенної здатності обох компонентів, зокрема, додаткова і/або синергічна активність обох активних початків на проліферацію гладких м'язових клітин артерії кролика Було також виявлено, що комбінація тієнпіридинової похідної формули (І) і інгібітору HMG-KoA редуктази має додаткову і/або синергічну активність обох активних початків на тваринній моделі артеріального тромбозу, що свідчить про профілактичну або лікувальну клінічну антитромбозну активність Таким чином, згідно із даним винаходом, терапевтичне ефективна доза тієнпіридинової похідної формули (І) або однієї з його фармацевтичне прийнятних солей [Компонент (а)] комбінується з інгібітором HMG-KoA редуктази [Компонент (б)] для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування або попередження атеросклерозу, постанпопластичного рецидиву стенозу або зв'язаних із цим тромботичних ускладнень В одиничній дозі, яка містить комбінацію тієнпіридину формули (І) і інгібітору HMG-KoA редуктази, терапевтичне ефективна доза Компонента (а) може становити від 10 до 250 мг активного початку (у розрахунку на вільну основу або сіль), у той час як терапевтичне ефективна доза Компонента (б) може становити від 2 до 50 мг активного початку Згідно З ЦИМ винаходом, тієнпіридинова похідна формули (І) вибирається з тиклопідину і його фармацевтичне прийнятних солей, зокрема, тиклопідинхлорпдрату, клопідогрелу і його фармацевтичне прийнятних солей, зокрема, клоп ідо грел гідро сульфату Утому випадку, коли Компонент (а) в одиничній дозі являє собою тиклопідинхлорпдрат, КІЛЬКІСТЬ цього активного початку в одиничній дозі може змінюватися переважно від 100 до 250мг, причому названа КІЛЬКІСТЬ активного початку становить переважно 150, 175, 200, 225 або 250мг на одиничну дозу У тому випадку, коли в одиничній дозі Компонент (а) являє собою клопідогрел гідросульфат, КІЛЬКІСТЬ цього активного початку в одиничній дозі може змінюватися переважно від 10 до 75 мг (у розрахунку на вільну основу), причому названа КІЛЬКІСТЬ активного початку становить переважно 25, 35, 50, 65 або 75мг вільної основи на одиничну дозу Згідно З ЦИМ винаходом, інгібітор HMG-KoA редуктази є переважно сполукою, обраною із (і) ПОХІДНИХ нафталіну формули (II), Н у якій Ri і R2 позначають гідроксильну групу або ж утворюють разом атом кисню, R3 -(С-і-С-ю) алкіл, (Сз-С-ю) циклоалкіл, (Сг-С-ю) алкеніл, феніл або феніл (С-і-Сз) алкіл, a R4 водень або метильна або гідроксильна група, (м) фармацевтичне прийнятних солей сполук формули (II), у якій R-і і F?2 - гідроксильна група, (їм) ПОХІДНИХ індолу формули (III) №} у якій - один із R° і R' - група структурної формули // '*' у якій Q4 - атом водню, хлору або фтору або група (С1-С4) алкіл, (С1-С4) алкокси (але не трет, бутокси), трифторметил, фенокси або бензилокси, Об - атом водню, хлору, фтору або фенокси або бензилокси, Оба - атом водню, хлору, фтору або метил, етил, метокси або етокси, а інший з R° і R1 - первинний або вторинний (СгСб)алкіл, (Сз-Сє) циклоалкіл, бензил, 2фенілетил або 3-фенілпропіл, Ог - атом водню, фтору, хлору або (С1-С4) алкіл, (Сз-Сє) циклоалкіл, (С1-С4) алкокси (але не трет, бутокси), трифторметил, фенокси або бензилокси, Оз - атом водню, хлору, фтору або (С-і-Сз) алкіл, (С-і-Сз)алкокси, фенокси або бензилокси, X- метилен, етилен або 1,3-пропілен, Об - атом водню або (С-і-Сз) алкіл, за умови, що (1) Об і Оба позначають водень, коли R4 - водень, (2) Оба позначає водень, коли Об - водень, (3) Q4 і Оз не позначають одночасно трифторметил, фенокси або бензилокси, (4) Оз позначає водень, коли Ог позначає водень, (5) Ог і Оз не позначають одночасно трифторметил, фенокси або бензилокси, (iv) складних фармацевтичне прийнятних ефірів сполук формули (III), (v) фармацевтичне прийнятних солей сполук формули (III), (vi) 5-лактонів сполук формули (III), 58518 (VII) похідних тетразолу формули (IV) т л у якій Q I і Q' позначають водень, галоген або (С1-С4) алкіл, (С1-С4) алкокси аботрифторметил, Q7, Q7', Q8 і Q81 позначають водень, галоген або (Сі-С4алкіл, (С1-С4) алкокси, Qg позначає водень або (С1-С4) алкіл, (С1-С4) алкоксиалкіл або (2-метоксиетокси)метил, (VIM) фармацевтичне прийнятних солей сполук формули (IY), (їх) 5-лактонів сполук формули (IY), (х) похідних піридину формули (Y) соон СН,0 (V) (XI) фармацевтичне прийнятних солей сполук формули (Y), (хм) 5-лактонів сполук формули (Y), (хні) похідних піролу формули (YI) F 8 (J Am Chem Soc , 1981, 6538, ibid 1982, 4251) або ловастатину (Tetrahedron Letters, 1983, 24, 1811) Симвастатин також описаний в ЕР 33538 Сполуки нафталіну формули (II), у якій R4 позначає гідроксил, описані в GB 2 077 264 Серед Цих сполук правастатин, використовуваний у виді солі натрію, є особливо цікавим Компонентом (б) Серед ІНДОЛІВ формули (III) сполука, що має цю формулу, у якій R° є 4-фторфенілом, R' - ізопропілом, X - етиленом, а СЬ, Оз і Об - воднем, у його (Е)-формі, рацемічній або оптично активній формі, і його фармацевтичне активні солі утворюють Компонент (б), особливо цікавий для фармацевтичних композицій за цим винаходом Серед похідних тетразолу формули (IV) сполука, що має цю формулу, у якій Qi і Qi' позначають кожний атом фтору, СЬ) G.71, Qs 1 Qs' позначають водень, a Qg - метил, у його (Е)-формі, рацемічній або оптично активній формі, переважно (PR), (5S), 1 його фармацевтичне прийнятні солі, особливо з амінокислотою, також утворюють Компонент (б), надзвичайно цікавий для фармацевтичних композицій за цим винаходом Похідна піридину формули (Y) у його (Е)формі, рацемічній або оптично активній формі, переважно (pR), (5S), або церивастатин, і його фармацевтичне прийнятні солі утворюють інший Компонент (б), що представляє інтерес для фармацевтичних композицій згідно з цим винаходом 5-лактон похідної піролу формули (YI), відомий як аторвастатин, утворює Компонент (б), що представляє інтерес для фармацевтичних композицій цього винаходу ВІДПОВІДНО ВІДПОВІДНО О (xiv) фармацевтичне прийнятних солей сполук формули (YI), (xv) 5-лактонів сполук формули (YI) Сполуки, що відповідають формулам (II) - (YI), мають щонайменше два хіральних вуглеці, при цьому сполуки (II) - (Y) також можуть бути присутні у виді цис, трансформі Компонент (б) може бути обраний серед ізомерів сполук (II) - (YI) або їхніх сумішей Сполуки (II) - (YI) описані в літературі Зокрема, ПОХІДНІ індолу формули (III) описані в W O 84/02131, ПОХІДНІ тетразолу формули (IY) описані в ЕР 658550, ПОХІДНІ піридину формули (Y) описані в DE 4040026, а ПОХІДНІ піролу формули (YI) описані в ЕР 409281 Сполуки нафталіну формули (II), у якій R4 позначає водень або метильну групу, описані в ЕР 33538 або можуть бути отримані за методом, що описаний в цьому документі, або за допомогою напівсинтезу, або, у деяких випадках, повним синтезом, наприклад, у випадку синтезу мевастатину ДО ОДНОГО переважного варіанту здійснення винаходу композиції містять тиклопідинхлорпдрат у якості Компонента (а) і симвастатин або натрійправастатин у якості Компонента (б) Переважно, такі композиції містять від 100 до 250мг тиклопідинхлорпдрату і від 10 до 40мг симвастатину або натрійправастатину ДО ІНШОГО переважного варіанту композиції містять клопідогрелпдросульфат у якості Компонента (а) і симвастатин або натрійправастатин у якості Компонента (б) Переважно, такі композиції містять від 10 до 75мг (у розрахунку на вільну основу) клопідогрелпдросульфату і від 10 до 40мг симвастатину або натрійправастатину Проводилися фармакологічні випробування комбінацій активних початків ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО винаходу Проводилися випробування ВІДПОВІДНО ДО тесту на проліферацію м'язових клітин стінки судини, що виникла в результаті деендотеліалізацм сонної артерії кроликів Так, новозеландських кроликів вагою 2,5-Зкг годували штучним кормом, що містить 2% холестерину і 6% арахісового масла Тваринам вводили орально Клопідогрел (5мг/кг у день) Одночасно тваринам вводили орально симвастатин (5мг/кг у день) Сполуки вводилися за 2 дні до поразки ендотелію і щодня протягом 2 тижнів Мюштимальна проліферація сонної артерії кролика була викликана висушуванням на повітрі, як описано в методиці, описаній раніше (Fishman et al Lab Invest, 1975, 32, 339-347, Herbert et al , 1993, 13, 1171-1179) Тварин анестезували внутрішньовенне натрійпентобарбіталом (30мг/кг внут 58518 рішньовенне ), і ліву сонну артерію ізолювали Підшкірний шприц (27 розміру) вводили в проксимальну частину артерії, а також у дистальну частину 3 виділеного в такий спосіб сегменту артерії випускалася кров, його промивали фізіологічною сироваткою, а ендотеліальна рана визивалася пропусканням потоку сухого повітря (240мл/хв протягом 5 хвилин) Голки потім витягалися, відновлювався кровообіг, а розріз закривався Через 14 днів після поразки, тварин анестезували (натрійпентобарбіталом, 30мг/кг, внутрішньовенне) Сегмент артерії виділявся, промивався у фізіологічній сироватці і інкубувався протягом 18 годин 10процентним розчином формальдегіду Сегменти артерії потім збезводнювалися в етанолі, замикалися у парафін, розрізалися у МІКОТОМІ й офарб 10 лювалися в гематоксилінозині Серединні і інтимальні поверхні піддавалися кількісному аналізу шляхом зняття зображення (Biocom Imagenia 5000, Ліон, Франція) Приведені в Таблиці 1 результати вказують на те, що клопідогрел і симвастатин (5 мг/кг/день), що вводяться кролику щодня орально, інгібують проліферацію клітин гладкої мускулатури внаслідок поразки ендотелію повітряним потоком В усіх випадках, спільне введення клопідогрелу і симвастатину привела до значного синергічного ефекту у відношенні проліферації клітин гладкої мускулатури Це означає, що коли сполуки вводилися спільно, досягнений антипроліферативний ефект завжди був вище простої суми ефектів, що дають ці дві досліджувані сполуки, узяті окремо Таблиця 1 Ефект, що дають сполуки, використовувані порізно або спільно, у відношенні мюінтимальної проліферації викликаної поразкою судинного ендотелію Сполуки Кпопідогрел Симвастатин Кпопідогрел + Симвастатин % інгібування мюінтимальної проліферації Дози 5 5 5 мг/кг/день мг/кг/день + 5 мг/кг/день Приведені в таблиці значення є середніми значеннями +/- стандартні погрішності (п=10) Протитромбоцитний ефект комбінації згідно з винаходом був виявлений під час тесту на утворення тромбу на шовковій нитці, що знаходиться в артерю-венозному шунті, імплантованому між сонною артерією і яремною веною кролика, як описано Umetsu et al (Thromb Haemostas , 1978, 39, 74-83) Обробляли новозеландських кроликів вагою 2,5-12 Зкг Тварин анестезували шляхом підшкірного введення натрійпентобарбіталу (30мг/кг) Дві поліетиленові трубки довжиною 12см (внутрішній діаметр 0,6мм, ЗОВНІШНІЙ діаметр 0,9мм), скріплені центральною частиною довжиною 6см (внутрішній діаметр 0,9мм), що містить 31 48 92 +/+/+/ 4% 7% 9% шовкову нитку довжиною 5см, містилися між правою сонною артерією і лівою яремною веною Після цього вводили центральну частину шунта, потім через 20 хвилин шунт витягався з кровообігу Потім визначалася вага тромбу, наявного на шовковій нитці Так само як і ефект у відношенні проліферації клітин гладкої мускулатури внаслідок поразки ендотелію повітряним потоком ВІДПОВІДНО до попереднього тесту, підсилювалася протитромбоцитна ДІЯЛЬНІСТЬ клопідогрелу за рахунок комбінації із симвастатином У цих умовах, так само як і стосовно проліферації клітин гладкої мускулатури, спостерігався значний синергічний ефект Отримані результати приведені нижче в Таблиці 2 Таблиця 2 Ефект, що дають сполуки, використовувані порізно або спільно, по відношенню до утворення судинного тромбу на шовковій нитці, імплантованій у артерю-венозний шунт кролика % інгібування мюінтимальної проліфераСполуки Дози ції Кпопідогрел 5 мг/кг 15 +/4% Симвастатин 5 мг/кг 34 +/4% Кпопідогрел + Симвастатин 5 + 5 мг/кг 72 +/5% Значення, приведені в таблиці, є середніми значеннями +/- стандартні погрішності (п= 5) Комбінація тієнпіридину й інгібітору HMG-KoA редуктази входить у фармацевтичні композиції, використовувані орально або парентерально, зокрема, орально в суміші зі звичайними фармацевтичними ексципієнтами Названі фармацевтичні композиції, що є предметом цього винаходу, випускаються переважно у виді одиничних доз, які містять задану КІЛЬКІСТЬ активних початків, що зазначено вище Оди ничні форми для орального введення являють собою таблетки, желатинові капсули, порошки, гранули, мікрогранули При готуванні твердої композиції у виді таблеток, змішують основний активний інгредієнт із фармацевтичним носієм, таким як желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік або ІНШІ подібні речовини Можна покривати таблетки сахарозою або іншими ВІДПОВІДНИМИ речовинами або ж можна обробляти їх таким чином, щоб вони мали пролонговану або уповільнену дію 12 11 58518 і щоб вони безупинно звільняли деяку задану КІЛЬкапсула містила інгібітор HMG-KoA редуктази, а КІСТЬ активного початку зовнішня містила тієнопіридин Фармацевтична форма такого типу описана в US 5,310,555 Препарат у виді желатинових капсул одержують, змішуючи активний інгредієнт із розріджуваУ комбінаціях ВІДПОВІДНО до винаходу фармачем і виливаючи отриману суміш у м'які або тверді цевтичні форми цього винаходу містять переважно капсули 250мг тиклопідинхлорпдрату і 20мг симвастатину або натрійправастатину, 250мг тиклопідинхлорпдАктивний початок може також знаходитися у рату і 15мг симвастатину або 15мг натрійправасвиді мікрокапсул, при необхідності разом з одним татину, 200мг тиклопідинхлорпдрату і 15мг симваабо декількома носіями або добавками статину або 15мг натрійправастатину, 175мг тикАктивні початки, що представляють собою залопідинхлопдрату і 20мг симвастатину або натрійзначену комбінацію, можуть знаходитися у виді правастатину, 175мг тиклопідинхлорпдрату і 15мг комплексу з циклодекстрином, наприклад, а, р або симвастатину або натрійправастатину, 250мг тику-циклодекстрином, 2-пдроксипропіл-рлопідинхлорпдрату і Юмг симвастатину або нациклодекстрином або метил-р-циклодекстрином трійправастатину, 200мг тиклопідинхлорпдрату і У складі комбінації активних початків для одеЮмг симвастатину або натрійправастатину, 175мг ржання фармацевтичних композицій за цим винатиклопідинхлорпдрату і Юмг симвастатину або ходом, враховується природа Компонентів (а) і (б) натрійправастатину Можливі також комбінації, що цієї комбінації Компонент (а), а саме тієнпіридин, містять 250мг тиклопідинхлорпдрату і 20мг симвапереважно використовується у виді адитивної солі статину- або натрійправастатину, при шоковій тез фармацевтичне прийнятними кислотами Наприрапії клад, кращими Компонентами (а) є тиклопідинхло рпдрат і клопідогрелпдросульфат, що є кислотними сполуками Звичайно, тієнпіридини у виді їхніх адитивних солей із фармацевтичне прийнятними кислотами не є ХІМІЧНО несумісними з інгібіторами HMG-KoA редуктази Однак, деякі з цих інгібіторів використовуються у виді солей із лужними металами, як наприклад, у виді натрійправастатину Тому переважно окремо узяті активні початки повинні знаходитися у формі, добре ВІДОМІЙ з літератури Так фармацевтична форма, що містить комбінацію тієнпіридину й інгібітору HMG-KoA редуктази може бути подана, наприклад, як прозора або матова желатинова капсула, що містить дві таблетки, одна з яких містить тієнопіридин, а інша містить інгібітор HMG-KoA редуктази Така форма дозволяє використовувати обидва активних початки, що входять у комбінацію, у звичайно використовуваній фармацевтичній формі, при цьому кожна таблетка може бути покрита плівкою, яка забезпечує або негайне звільнення обох активних початків, або запрограмоване звільнення в різні періоди часу Іншою формою може бути желатинова капсула, що містить суміш мікрогранул, деякі з яких містять тієнпіридин, а ІНШІ містять інгібітор HMG-KoA редуктази, причому зазначені мікрогранули можуть бути покриті плівкою, що забезпечує негайне або запрограмоване звільнення активних початків Фармацевтичною формою, що містить комбінацію ВІДПОВІДНО до винаходу може бути двошарова або трьохшарова таблетка, зокрема, таблетки, отримані за допомогою багаторазового пресування При такій формі можна одержати або двошарову таблетку, у якій шари розділені, наприклад, плівкою, або таблетку усередині іншої таблетки, причому обидві частини при необхідності офарблюються в різні кольори Іншою фармацевтичною формою комбінації ВІДПОВІДНО до винаходу може бути подвійна желатинова капсула, що складається з внутрішньої желатинової капсули, яка містить один із двох компонентів, і зовнішньої желатинової капсули, яка містить першу капсулу й інший компонент У цьому випадку, переважно, щоб внутрішня желатинова В інших комбінаціях ВІДПОВІДНО ДО винаходу, фармацевтичні форми містять переважно 87,5мг клопідогрелпдросульфату і 20мг симвастатину або натрійправастатину, 81,25мг клопідогрелпдросульфату і 20мг симвастатину або натрійправастатину, 87,5мг клопідогрелпдросульфату і 15мг симвастатину або натрійправастатину, 81,25мг клопідогрелпдросульфату і 15мг симвастатину або натрійправастатину, 62,5мг клопідогрелпдросульфату і 20мг симвастатину або натрійправастатину, 62,5мг клопідогрелпдросульфату і 15мг симвастатину або натрійправастатину, 93,75мг клопідогрелпдросульфату і Юмг симвастатину або натрійправастатину, 87,5мг клопідогрелпдросульфату і Юмг симвастатину або натрійправастатину, 81,25мг клопідогрелпдросульфату і Юмг симвастатину або натрійправастатину, 62,5мг клопідогрелпдросульфату і Юмг симвастатину або натрійправастатину Можливі також комбінації, що містять 87,5мг клопідогрелпдросульфату і 20мг симвастатину або натрійправастатину, при шоковій терапії Фармацевтичні композиції ВІДПОВІДНО ДО винаходу особливо рекомендуються при лікуванні патологічних станів, таких як порушення серцевосудинної системи і системи мозкового кровообігу, наприклад, тромбоеболічні порушення у сполученні з атеросклерозом або діабетом, або таких станів, як нестабільна стенокардія, епілептичні припадки, рецидив стенозу після анпопластики, ендартеректомм або установки металевих ендосудинних протезів, у сполученні з повторним тромбозом після тромболізу, з інфарктом, із деменцією ішемічного походження, із захворюваннями периферичних судин, гемодіалізом, миготливою аритмією або ж при використанні судинних протезів, аортокоронарного шунтування або відносно стабільної або нестабільної стенокардії Приклад 1 Комбінація тиклопідин/симвастатин (200мг/20мг) 1 Формула двошарова таблетка Шарп 1 Тиклопідин (хлорпдрат) Мікрокристалічна целюлоза Модифікований кукурудзя 200,0мг 69,88мг 31,20мг 58518 13 ний крохмаль Перистон 6,24мг Лимонна кислота 3,12мг Стеаринова кислота 0,78мг Стеарат магнію 0,78мг Шарп 2 Симвастатин 20,00мг Бутилоксіанізол 0,04мг Аскорбінова кислота 5,00мг Лимонна кислота 2,50мг Мікрокристалічна целюлоза 10,00мг Попередньо желатинова ний кукурудзяний крохмаль 20,0мг Лактоза 141,50мг Стеарат магнію 1,00мг Метилоксипропіл целюлоза 1,65мг Оксипропіл целюлоза 1,65мг Двооксид титану 1,50мг Тальк 0,60мг Жовтий оксид заліза 0,092мг Червоний оксид заліза 0,023мг 2 Спосіб виготовлення Гранулу тиклопідину одержують мокрим гранулюванням Гранулу симвастатину одержують мокрим гранулюванням Обидві гранули пресують на пресі, що забезпечує виготовлення двошарових таблеток Приклад 2 Комбінація клопідогрел/симвастатин (50мг/10мг) 1 Формула двошарова таблетка Шарп 1 Комп'ютерна верстка С Волобуєва 14 Кпопідогрел гідросульфат Лактоза безводна Модифікований кукурудзяний крохмаль Макрогель 6000 Мікрокристалічна целюлоза Гідрогенізоване касторове мас 65,00мг (50 м г 72,20мг 7,00мг 5,00мг 8, 60мг 2,20мг Шарп 2 Симвастатин 10,00 Бутилоксіанізол 0,02мг Аскорбінова кислота 2,50мг Лимонна кислота 1,75мг Мікрокристалічна целюлоза 5,00мг Попередньо желатинований кукурудзяний крохмаль 10,0мг Лактоза 70,75 Стеарат магнію 0,50мг Метилоксипропіл целюлоза 0,825 Оксипропіл целюлоза 0,825 Двооксид титану 0,75мг Тальк 0,30мг Жовтий оксид заліза 0,046мг Червоний оксид заліза і0 0115мг 2 Спосіб виготовлення Гранулу Клопідогрелу одержують сухим гранулюванням (ущільненням) Гранулу Симвастатину одержують мокрим гранулюванням Обидві гранули пресують на пресі, що забезпечує виготовлення двошарових таблеток ло Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна