Композиція з пролонгованим вивільненням антибіотика(ів) та спосіб виготовлення імплантанта за її допомогою

1. Композиція антибіотика/антибіотиків, яка відрізняє ться тим, що містить суміш, яка складається із принаймні одного амфіфільного компонента як представника алкілсульфатів, арилсульфатів, алкіларилсульфатів, циклоалкілсульфатів, алкілциклоалкілсульфатів, алкілсульфаматів, циклоалкілсульфаматів, алкілциклоалкілсульфаматів, арилсульфаматів, алкіларилсульфаматів, алкілсульфонатів, сульфонатів-2-жирних кислот, арилсульфонатів, алкіларилсульфонатів, циклоалкілсульфонатів, алкілциклоалкілсульфонатів, алкілдисульфатів, циклоалкілдисульфатів, алкілдисульфонатів, циклоалкілдисульфонатів, арилдисульфонатів, алкіларилдисульфонатів, арилтрисульфонатів та алкіларилтрисульфонатів, а також принаймні одного антибіотикового компонента з групи аміноглікозидних антибіотиків, лінкозамідних антибіотиків, 4-хінолонових антибіотиків та тетрациклінових антибіотиків. 2. Композиція антибіотика/антибіотиків за п. 1, яка відрізняє ться тим, що вона містить принаймні один зневоднений органічний допоміжний компонент, гідролітично розщеплювані етерні сполуки карбонової кислоти і/або гідролітично розщеплювані амідні сполуки карбонової кислоти, і/або гідролітично розщеплювані ангідридні сполуки карбонової кислоти, і/або гідролітично розщеплювані етерні сполуки фосфорної кислоти, і/або гідролітично розщеплювані амідні сполуки фосфорної кис 2 (19) 1 3 71030 4 7. Композиція антибіотика/антибіотиків за одним із здатне до резорбції, на пористій склокераміці, що пп. 1-6, яка відрізняється тим, що має вигляд здатна до резорбції, на пористій склокераміці, що формованих виробів, гранулятів, плівок, порошків, не здатна до резорбції, на пористій кераміці, що джгутів, волокон або ниток, виготовлених шляхом здатна до резорбції, і на пористій кераміці, що не пресування і/або профільного пресування, і/або здатна до резорбції. перемелювання, і/або каландрування, і/або лиття, 14. Композиція антибіотика/антибіотиків за одним і/або прядіння, і/або спікання. із пп. 1 – 8, у вигляді покриття на синтетичних ім8. Композиція антибіотика/антибіотиків за одним із плантантах, що здатні до резорбції, на синтетичпп.1 - 7, яка відрізняється тим, що компоненти та них імплантантах, що не здатні до резорбції, і на антибіотикові компоненти суспендовані в зневодметалевих імплантантах. нених органічних допоміжних компонентах і утво15. Композиція антибіотика/антибіотиків за одним рюють суспензію, здатну до ініціювання. із пп. 1-8, яка відрізняється тим, що частка анти9. Композиція антибіотика/антибіотиків за одним із біотикового компонента з пролонгованим вивільпп.1 – 8 як імплантант. ненням у загальній кількості антибіотикового ком10. Композиція антибіотика/антибіотиків за одним понента задана співвідношенням між кількістю із пп.1 – 9 як суспензія, здатна до ініціювання. амфіфільного компонента та кількістю антибіоти11. Композиція антибіотика/антибіотиків за п. 9, у кового компонента. вигляді формованих виробів, гранулятів, порошків, 16. Спосіб виготовлення імплантантів, що містять джгутів, плівок, волокон та ниток. композицію антибіотика/антибіотиків за одним із 12. Композиція антибіотика/антибіотиків за одним пп. 1-8, який відрізняється тим, що на імплантаніз пп.1 – 8, яка відрізняється тим, що вказані форти у вигляді формованих виробів, гранулятів, помовані вироби, грануляти, порошки, шланги, пліврошків, джгутів, плівок, волокон та ниток наносять ки, волокна та нитки можуть підлягати пластичнопокриття з композиції антибіотика/антибіотиків му формуванню та моделюванню. згідно з пп. 1 - 15 шляхом пресування і/або зану13. Композиція антибіотика/антибіотиків за одним рювання, і/або оприскування, і/або каландрування, із пп.1 – 8, у вигляді покриття на пористому склі, і/або фасонного пресування, і/або спікання, і/або що здатне до резорбції, і на пористому склі, що не наплавлення. Винахід стосується композиції антибіотика/антибіотиків та її застосувань. Лікування локальних мікробних інфекцій м'яких та твердих тканин у медицині та ветеринарії вимагає високих концентрацій антибіотиків у інфікованих ділянках тканин. Здавна відомо, що систематичне застосування антибіотиків пов'язане з цілим рядом проблем. При систематичному застосуванні часто потрібні бувають дуже високі дози антибіотиків, щоб досягти у інфікованих тканинах ефективних у антимікробному відношенні концентрацій антибіотика. Тому зокрема у випадку аміноглікозідних антибіотиків та антибіотиків типу тетрацикліну може виникнути тяжке пошкодження організму на підставі їх нефро- та ототоксичності, 3 цієї причини виникла думка застосовувати антибіотики у локально застосовуваних системах вивільнення, тобто перевести їх у форму відповідних накопичень. Накопичувальні системи для пролонгованого вивільнення антибіотиків з метою лікування локальних інфекцій є предметом багатьох публікацій та патентів. Загалом їх можна розділити за двома основоположними механізмами пролонгації. Один принцип дії полягає у фізичній фіксації антибіотиків шляхом адсорбції на матриці або шляхом включення у матрицю, яка здатна або не здатна до резорбції. Інший принцип хімічної пролонгації полягає у застосуванні важкорозчинних солей антибіотиків, які після належного введення розчиняються у організмі людини або тварини, вивільняючи активну речовину. Фізична фіксація антибіотиків з використанням синтетичних речовин, що не здатні до резорбції, була предметом цілого ряду патентів, із яких тут наведені лише кілька для прикладу. Так, Клемм (К. Klemm: Surgical synthetic-resin material and method of treating osteomyelitis. 13.05.1975, US 3882858) пропонує лікування остеомієліту часточками синтетичної речовини із поліметакрилату, поліакрилату та їх компонентів, заряджених гентаміцином або іншими антибіотиками. Клемм описує застосування септопалу (К. Klemm: Septopal - a new way of local antibiotic therapy. In T.J. Van Rens, F.H. Kayser (Eds.), Local antibiotic Treatment in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Excerpta Medica, Amsterdam (1981) 24-31, K. Klemm: Antibiotic beat chains. Clin. Orthop. Relat. Res. 295 (1993) 63-76). Тут йдеться про комерційно існуючі ланцюги із поліметакрилату, що вивільняють гентаміцин. Хойзер та Дінгельдайн описують композицію на основі антибіотиків та поліметиметакрилату або поліакрилату, до якої у вигляді додаткових компонентів додають амінокислоти (D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 04.04.1980, US 4 191 740; D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resinbase, antibiotic compositions containing amino acids, 11.11.1980, US 4233287). Крім того, антибіотики, зокрема аміноглікозиди, інтегрують також у кістковий цемент (A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamicin. 22.11.1977, US 4059684; A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies. J. Biomed. Mater. Res. 12 (1978) 679; R.A. Elson, A.E. Jepohott, D.B. McGechie, D. Vereitas: Antibiotic-loaded acrylic cement. J. Bone Joint Surg. 59B (1977) 200-205. Фізична фіксація антибіотиків за допомогою 5 71030 6 синтетичних речовин, що здатні до резорбції, зокParr: Elution of amikacin from calcium sulfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials Congress рема поліетерів a-гідроксікарбонових кислот, також була предметом цілого ряду публікацій, із яких Transactions (2000) 767). Досі важкорозчинні солі аміноглікозидних антут також наведені лише деякі для прикладу. Самтибіотиків, тетрациклінових антибіотиків та лінкопат та ін. пропонують систему з вивільненням гензамідних антибіотиків знаходили незначне застотаміцину, що складається із полі-L-лактиду та генсування при виготовленні препаратів таміцину і була виготовлена шляхом формування мікрокапсул із полі-L-лактиду/гентаміцину (S.S. пролонгованої дії. Утворення важкорозчинних солей або хелатів антибіотиків тетрациклінового Sampath, К. Garvin, D.H. Robinson: Preparation and типу є звичним рівнем техніки вже протягом десяcharacterization of biodegradable poly(-L-lactic acid) тиліть. Так, Фольх Васкес описує виготовлення gentamicin delivery systems. Int. J. Pharmaceutics 78 тетрацикліндодецилсульфату шля хом заміщення (1992) 165-174). Ця система залежно від застосованої кількості гентаміцину виявляє помітну протетрациклінгідрохлориду додецилсульфатом натрію у воді (С. Folch Vazguez: Tetracycline lauryl лонгацію вивільнення активної речовини. При поsulfate. 08.02.1966, ES 3309402; С. Folch Vazguez: дібній системі полі-D, L-лактид використовують Tetracycline derivatives. 09.01.1967, NL 6609490). для виготовлення мікросфер, що містять активну Альтернативно виготовлення можна здійснювати речовину (R. Bodmeier, J.W. McGinity: The Preparation and evaluion of drug-containing poly(D, на основі тетрацикліну та додецилсірчаної кислоти (С. Folch Vazguez: Tetracycline lauryl sulfate. L-lactide) microspheres formed by solvent 08.02.1966, ES 322 771). Далі було запропоновано evaporation method. Pharm. Res. 4 (1987) 465-471). застосування сульфаматів тетрацикліну у лікуванФріз та Шлапп також описали мікрочастки із поліні антибіотиками (A. Jurando, J.M. лактиду, покриті колагеном/сульфатом гентаміцину (W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for Puigmarti:Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivates. 27.10.1970, US 3536759; Anonym: local delivery of gentamicin. Sixth World Biomaterials Antibiotic tetracycline alkylsulfamates. 16.10.1969, Congress Transaction (2000) 1488). Такі мікросфери ES 354173; С. Ciuro, A. Jurado: Stability of a з покриттям виявляли лише незначну тенденцію tetracycline derivative. Afinidad 28 (292) 1971, 1333до пролонгації вивільнення гентаміцину. Шмідт та ін. пропонували здатні до резорбції формовані 5). Серед аміноглікозидних антибіотиків також у принципі відомий цілий ряд важкорозчинних совироби, що містять гентаміцин (С. Schmidt, R. лей. Так, для гентаміцину описане одержання Wenz, В. Nies, F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro важкорозчинних солей на основі вищих жирних release, histocompatibility and biodegradation of кислот, алкіларилових карбонових кислот, алкілgentamicin implants based on lactic acid polymers and copolymers. J. Control. Release 37 (1995) 83сульфатів та алкілсульфонатів (G.М. Luedemann, Μ.J. Weinstein: Gentamycin and method of 94). Такі вироби були виго товлені шляхом пресуproduktion. 16.07.1962, US 3091572). Прикладом вання сумішей із сульфату гентаміцину/полі-Lможуть служити гентаміцинові солі лауринової лактиду, сульфату гентаміцину/полі-D,L-лактиду та кислоти, пальмітинової кислоти, олеїнової кислосульфату гентаміцину/полі-D.L-лактидуспівгліколіду. Такі препарати пролонгованої дію ти, фенілмасляної кислоти, нафталін-1-карбонової кислоти, лауринсірчаної кислоти та додецилбенвивільняють близько 90% антибіотиків протягом 24 золсульфонової кислоти. Ці солі виявили себе як годин. здебільшого невигідні, оскільки вони є воскоподібПоряд з фізичною фіксацією антибіотиків з виними гідрофобними субстанціями, що заважають користанням синтетичних речовин описані також численні неорганічні системи з пролонгованим галеновому застосуванню. Крім того, солі жирних кислот і гентаміцину та етаміцину синтезують із ефектом. У подальшому будуть коротко охарактевільної основи або її солей у воді при 50-80°С (Н. ризовані лише деякі із систем, утворених із сульVoege, P. Stadler, H.J. Zeiler, S. Samaan, K.G. фатом кальцію. Так, Рандольф та ін. описують Metzger: Sparinglysoluble salts of aminoglycoside пролонговану систему, що гр унтується на включенні активних речовин у матрицю із сульфату and formations containing them with inhibited substancerelease. 28.12.1982. DE 3248328). Ці анкальцію (D.A. Randolph, J.L. Negri, Т.R. Devine, S. тибіотикові солі жирних кислот можуть бути викоGitelis: Calcium sulfate controlled release matrix. ристані як препарати для ін'єкцій. Виготовлення 15.09.1998, US 5807567). Виготовлення таких градодецилсульфату гентаміцину та його викориснул із сульфату кальцію здійснюють на основі сутання у кремах, мазях також було описане (С. міші із a-сульфату кальцію-гемігідрату, b-сульфату Folch Vazguez: Gentamicin derivatives. 29.10.1974, кальцію-гемігідрату, добавки та води. Тверднення BE 821600). Нову розробку становлять важкорозздійснюють шляхом утворення дигідрату сульфату чинні аміноглікозид-флавоноїд-фосфати (Н. кальцію. Тернер та ін. описують таблетки із сульWahlig, Ε. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. фату кальцію, що містять тобраміцин і можуть буRogalski: Flavonoid phosphate salts of ти застосовані для лікування медулярних дефектів aminoglycoside antibiotics. 13.10.1986, US 4617293). (Т.М. Turner, R.Μ. Urban, S. Gitelis, A.M. LawrenceБули описані солі моноестерів фосфорної кислоти Smith, D.J. HalI:Delivery of tobramycin using calcium і похідних гідроксифлавану, гідроксифлавену, гідsulfate tablets to graft a large medullary defect: Local роксифлаванону, гідроксифлавону та гідроксифand systemic effects. Sixth World Biomaterials лавілію. Особливу перевагу слід надавати похідCongress Transactions (2000) 767). Подібні системи ним флаванону та флавону. Ці важкорозчинні солі вивільнення із сульфату кальцію, але з амікацинможуть бути застосовані як препарати пролонгосульфатом, також були описані (D.W. Petersen, ваної дії. Так, наприклад, ці солі вводять у колагеW.О. Haggard, L.Η. Morris, К.С. Richelsoph, J.E. 7 71030 8 нові волокна (H. Wahlig, Ε. Dingeldein, D. Braun: ряду антибіотиків подібної структури. Medicinally useful, shaped mass of collagen Згідно з винаходом цю проблему вирішують за resorbable in the body. 22.09.1981, US 4291013). допомогою композиції антибіотиків за п.1, шляхом Крім того, цими важкорозчинними гентаміциновизастосування за пп. 9, 10, 13, 14 та 15 та за спосоми солями, Gentamicin-Crobefat, можна також імбом за п.16. прегнували штучні серцеві клапани (М. Cimbollek, У основі винаходу лежить несподіваний виВ. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated сновок про те, що суміш, яка складається принайheart valve sewing rings for treatment and мні із одного амфіфільного компонента одного prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. представника алкілсульфатів, арилсульфатів, алAgents Chemother. 40(6) (1996) 1432-1437). Особкіларилсульфатів, циклоалкілсульфатів, алкілцикливо цікавим у цьому патенті є те, що застосовулоалкілсульфатів, алкілсульфаматів, циклоалкілють суміш із легкорозчинного сульфату гентаміцисульфаматів, алкілциклоалкілсульфаматів, ну та важкорозчинного Gentamicin-Crobefat. При арилсульфаматів, алкіларилсульфаматів, алкілсуцьому мета полягала у тому, щоб, з одного боку, льфонатів, сульфонатів-2-жирних кислот, арилсупісля введення кілець серцевого клапану в оргальфонатів, алкіларилсульфонатів, циклоалкілсунізм або в модельну рідину досягти високих початльфонатів, алкілциклоалкілсульфонатів, кових концентрацій гентаміцину за допомогою легалкілдисульфатів, циклоалкілдисульфатів, алкілкорозчинного сульфату гентаміцину, а з іншого дисульфонатів, циклоалкілдисульфонатів, арилдбоку, за допомогою відносно важкорозчинного сульфонатів, алкіларилдисульфонатів, арилтрисуGentamicin-Crobefat зробити можливим вивільненльфонатів та алкіларилтрисульфонатів, а також ня гентаміцину протягом довшого проміжку часу. принаймні одного антибіотикового компонента із Це означає, що залежне від часу вивільнення генгрупи аміноглікозидних антибіотиків, лінкозамідних таміцину регулюють співвідношенням легкорозантибіотиків та тетрациклінових антибіотиків, вичинного сульфату гентаміцину та важкорозчинного являє пролонговане вивільнення активної речовиGentamicin-Crobefat. Тому для цілеспрямованого ни протягом часу від кількох днів до кількох тижнів визначення режиму вивільнення необхідно вводиу водному середовищі. ти обидві гентаміцинові солі у галенові композиції Викладені нижче особливо вигідні форми виу кількісних співвідношеннях. Такий метод ствоконання були перевірені на практиці. рення депо шляхом комбінації легкорозчинної анПерша перевага полягає у тому, що композитибіотикової солі з важкорозчинною антибіотикоція антибіотиків включає принаймні один безводвою сіллю вимагає наявності чистої ний органічний допоміжний компонент, гідролітичважкорозчинної форми антибіотика у вигляді солі. но розщеплювані етерні сполуки карбонової Загалом можна зробити висновок, що відомі кислоти і/або гідролітично розщеплювані амідні системи утворення депо антибіотиків з фізично сполуки карбонової кислоти і/або гідролітично спричиненою пролонгацією вивільнення антибіорозщеплювані ангідридні сполуки карбонової кистиків значною мірою залежать від складу та струклоти і/або гідролітично розщеплювані етерні спотури застосованої матриці. Не останній вплив на луки фосфорної кислоти і/або гідролітично розщережим вивільнення має також процес виготовленплювані амідні сполуки фосфорної кислоти і/або ня цих систем антибіотиків. Недолік систем з важензиматично розщеплювані етерні сполуки вугількорозчинними солями полягає у тому, що для кожної кислоти і/або ензиматично розщеплювані амідного застосованого антибіотика треба синтезувати ні сполуки вугільної кислоти і/або ензиматично перед виготовленням пролонгованих препаратів розщеплювані ангідридні сполуки карбонової кисспеціальну форму солі. лоти і/або ензиматично розщеплювані етерні споПеред даним винаходом стоїть задача стволуки фосфорної кислоти і/або ензиматично розрення способу одержання композиції антибіотищеплювані амідні сполуки фосфорної кислоти. ка/антибіотиків з пролонгованим вивільненням Інша перевага полягає у тому, що композиція активної речовини для застосування в медицині та антибіотиків містить принаймні один неорганічний ветеринарії для лікування локальних мікробіологідопоміжний компонент із групи, що включає гідрочних інфекцій у твердих та м'яких тканинах, який фосфа т кальцію, дигідрат гідрофосфату кальцію, був би позбавлений недоліків відомих антибіотигідроксилапатит, фторапатит, поліфосфат калькових композицій з уповільненою дією. Метою є цію, трикальційфосфат, те тракальційфосфат, сукомпозиція антибіотика/антибіотиків, яка б дозвольфат кальцію, гемігідрат сульфату кальцію, дигіляла контрольоване вивільнення антибіотиків продрат сульфа ту кальцію, лактат кальцію, тягом приблизно трьох тижнів. Ме ханізм прологогідрокарбонат натрію, карбонат кальцію, карбонат ваного вивільнення активної речовини мусить бути магнію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію, оксид досить незалежним від матеріалу носіїв і не грунмагнію - зазначені речовини у формі крупнодиспетуватися на адсорбційних ефектах на поверхні рсних і/або високодисперсних порошків, а також матеріалу носіїв. Метою є композиція антибіотиздатне до резорбції скло, не здатне до резорбції ка/антибіотиків, яка може бути перетворена в імскло, здатна до резорбції склокераміка, не здатна плантант при умові збереження пролонгованого до резорбції склокераміка, здатна до резорбції вивільнення активної речовини при використанні кераміка та нездатна до резорбції кераміка. Крім допоміжних матеріалів різної структури, які здатні того, згідно з винаходом вигідно, щоб композиція до резорбції, а також і таких, що не здатні до резоантибіотиків містила принаймні один біологічно рбції. Крім того, вид та спосіб дії композиції антиактивний допоміжний компонент із групи пеніцилібіотика/антибіотиків мусить бути придатним не нових антибіотиків, цефалоспоринових антибіотилише для одного певного антибіотика, а для цілого ків, 4-хінолонових антибіотиків та макролідних ан 9 71030 10 тибіотиків або принагідно один або кілька предтів, арилсульфаматів, алкілсульфонатів, сульфаставників сульфонамід-хемотерапевтичних речонатів-2-жирної кислоти, циклоалкілсульфонатів, вин, анальгетиків та антифлогістиків. арилсульфонатів та алкіларилсульфонатів, кожна Згідно з винаходом вигідним є, коли амфіфіз 6-30 атомами вуглецю. льний компонент із групи алкілсульфатів, арилсуЗгідно з винаходом вигідно, щоб побудовані із льфатів, алкіларилсульфатів, циклоалкілсульфатів моноциклічних, дициклічних, трициклічних, тетрата алкілциклоалкілсульфатів виступає як моноесциклічних, пентациклічних, гексациклічних, гептатер у формі натрієвої солі і/або солі калію і/або циклічних та октациклічних ароматичних кільцевих солі амонію і /або солі триалкіламонію і/або солі систем арилсульфати, алкіларилсульфати, арилдіалкіламонію і/або солі моноалкіламонію і/або сульфамати, алкіларилсульфамати, арилдисульсолі триариламонію і/або солі діариламонію і/або фонати, алкіларилдисульфонати, арилсульфонати солі ариламонію і/або солі алкілдіариламонію і/або та алкіларилтрисульфонати були застосовані як діалкілариламонію і/або трициклоалкіламонію амфіфільні компоненти. і/або дициклоалкіламонію і/або моноциклоалкілаЗгідно з винаходом вигідно, щоб додецилсумонію і/або алкілдициклоалкіламонію і/або діалкільфат натрію, тетрадецилсульфат натрію, гексалциклоалкіламонію і/або у формі кислоти і/або у децилсульфат натрію, октадецилсульфат натрію, формі ангідриду. докозанілсульфат натрію, додецилсульфонат наЗгідно з винаходом вигідним є, коли амфіфітрію, тетрадецилсульфонат натрію, гексадецилсульний компонент із групи алкілсульфонатів, 2льфонат натрію, октадецилсульфонат натрію, досульфонатів жирних кислот, алкілсульфаматів, децилбензилсульфонат натрію та циклоалкілсульфаматів, арилсульфаматів, алкілахолестеролсульфат натрію були застосовані як рилсульфаматів, арилсульфонатів, алкіларилсуамфіфільні компоненти. льфонатів, циклоалкілсульфонатів, алкілциклоалКрім того, згідно з винаходом вигідно, щоб як кілсульфонатів, алкілдисульфатів, антибіотикові компоненти переважно були застоциклоалкілдисульфатів, алкілдисульфонатів, циксовані алломіцин, аміцетин, апраміцин, амікацин, лоалкілдисульфонатів, арилдисульфонатів, алкібеканаміцин, бетаміцин, бутирозин, дестроміцин, ларилдисульфонатів, арилсульфонатів та алкіладибекацин, дигідрострептоміцин, фламбаміцин, рилтрисульфонатів виступає у формі солі натрію фортиміцин А, фортиміцин В, фраміцетин, гентаі/або солі калію і/або солі амонію і/або солі триалміцин, гікизіміцин, гомоміцин, гібриміцин, гігромікіламонію і/або солі діалкіламонію і/або моноалкіцин В, канаміцин, казухаміцин, лівідоміцин, міноламонію і/або триариламонію і/або діариламонію заміноцин, неоміцин, нетільміцин, паромоіцин, і/або ариламонію і/або алкілдіариламонію і/або парвуломіцин, пуроміцин А, рибостаміцин, римодіалкілариламонію і/або трициклоалкіламонію цидін, ристозамін, ристоміцин, загаміцин, сісоміі/або дициклоалкіламонію і/або моноциклоалкілацин, сорбістин, спектіноміцин, стрептоміцин, тобмонію і/або алкілдициклоалкіламонію і/або діалкіраміцин, туніцаміцин, ванкоміцин, вердаміцин із лциклоалкіламонію і/або у формі сульфонової кигрупи аміноглікозидних антибіотиків. слоти і/або ангідриду сульфонової кислоти. Згідно з винаходом вигідно застосовувати як Далі згідно з винаходом вигідним є, коли амантибіотикові компоненти кліндаміцин та ліноміцин фіфільний компонент із групи алкілсульфонатів, 2із групи лінкозамідних антибіотиків. сульфонатів жирних кислот, алкілсульфаматів, Далі вигідно застосовувати як антибіотикові циклоалкілсульфаматів, арилсульфаматів, алкілакомпоненти ціпрофлаксин або моксифлоксацин із рилсульфаматів, арилсульфонатів, алкіларилсугрупи 4-хінолонових антибіотиків. льфонатів, циклоалкілсульфонатів, алкілциклоалЗгідно з винаходом у вигляді антибіотикових кілсульфонатів, алкілдисульфатів, компонентів застосовують тетрациклін, хлортетциклоалкілдисульфатів, алкілдисульфонатів, цикрациклін, окситетрациклін, деметилхлортетрациклоалкілдисульфонатів, арилдисульфонатів, алкілін, метациклін, доксициклін, ролітетрациклін та ларилдисульфонатів, арилсульфонатів та алкіламоноциклін із групи тетрациклінових антибіотиків. рилтрисульфонатів виступає у формі солі натрію Згідно з винаходом антибіотикові компоненти приі/або солі калію і/або солі амонію і/або солі триалсутні у формі протонованої солі, причому у вигляді кіламонію і/або солі діалкіламонію і/або моноалкіпротийонів краще за все застосувати йони хлориламонію і/або триариламонію і/або діариламонію ду, йони броміду, йони гідросульфату, йони сульі/або ариламонію і/або алкілдіариламонію і/або фату, йони дигідрофосфату, йони гідрофосфату, діалкілариламонію і/або трициклоалкіламонію йони фосфату, йони ацетату, йони сукцинату та і/або дициклоалкіламонію і/або моноциклоалкілайони лактату. монію і/або алкілдициклоалкіламонію і/або діалкіДалі згідно з винаходом вигідно, щоб перевалциклоалкіламонію і/або у формі сульфонової кижно 0,01-10 молярних кількостей амфіфільних слоти і/або ангідриду сульфонової кислоти. компонентів були перемішані із однією молярною Згідно з винаходом вигідно також, щоб антибікількістю антибіотикового компонента. отикові компоненти містили принаймні одну аміноЗгідно з винаходом вигідно, щоб за допомогою груп у. співвідношення кількості речовини амфіфільного Крім того, згідно з винаходом вигідно, щоб як компонента та кількості речовини антибіотикового амфіфільні компоненти була застосована принайкомпонента можна було визначати частку антибіомні одна сполука із групи алкілсульфатів, циклоалтикових компонентів з пролонгованим вивільненкілсульфатів, циклоалкілалкілсульфатів, арилсуням у загальній кількості антибіотикового компонельфатів, алкіларилсульфатів, алкілсульфаматів, нта. циклоалкілсульфаматів, алкілциклоакілсульфамаЗгідно з винаходом вигідно, щоб принаймні 11 71030 12 одна сполука із групи, що містить олігоестер та цериди жирних кислот, дигліцериди жирних кислот поліестер L-молочної кислоти і/або D-молочної та моногліцериди жирних кислот були застосовані кислоти і/або 2-гідроксиетанової кислоти і/або 2як зневоднені органічні допоміжні компоненти, гідроксиетоксиетанової кислоти і/або 3причому залишки жирної кислоти місять 14-22 гідроксибутанової кислоти і/або 4атомів вуглецю. Згідно з винаходом вигідно, щоб гідроксибутанової кислоти і/або 4н-алкани і/або ізо-алкани з 6-30 атомами вуглецю гідроксигексанової кислоти і/або 6були застосовані як зневоднені органічні допоміжні гідроксигексанової кислоти і, при необхідності, компоненти. співолігоестер і/або співполіестер і, при необхідноЗгідно з винаходом вигідно, щоб поліетиленгсті, теролігоестер і/або терполіестер цих гідроксиліколь і/або поліпропіленгліколь з молярною макарбонових кислот, були застосовані як зневоднені сою в діапазоні від 200 до 35000 були застосовані органічні допоміжні компоненти. як зневоднені органічні допоміжні компоненти. Згідно з винаходом застосовують олігоаміди Згідно з винаходом вигідно, щоб поліетиленоі/або поліаміди у якості зневоднених органічних ксид і/або поліпропіленоксид з молярною масою допоміжних компонентів, які містять як складові від 35000 до 1000000 були застосовані як зневодчастини амінокислоти. Згідно з винаходом вигідно, нені органічні допоміжні компоненти. щоб амінокислоти гліцин і/або L-аланін і/або LЗгідно з винаходом вигідно, щоб як зневоднені валін і/або D-валін і/або L-треонін і/або D-треонін органічні допоміжні компоненти були застосовані і/або L-аспарагінова кислота і/або D-аспарагінова желатин, колаген, целюлоза, карбоксиметилцелюкислота і/або L-аспарагін і/або D-аспарагін і/або Lлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксиеглютамінова кислота і/або D-глютамінова кислота тилцелюлоза, пропілцелюлоза, гідроксипропілцеі/або L-глютамін і/або D-глютамін і/або L-орнітин люлоза, бутилцелюлоза, крохмаль, і/або D-орнітин і/або L-лізин і/або D-лізин і/або 3карбоксиметиловий крохмаль, метиловий крохамінопропанова кислота і/або R-2-амінобутанова маль, етиловий крохмаль, гідроксиетиловий крохкислота та S-2-амінобутанова кислота і/або 3маль, пропіловий крохмаль, гідроксипропіловий амінобутанова кислота і/або 4-амінобутанова кискрохмаль, бутиловий крохмаль, хітин, карбоксимелота і/або R-2-амінопентанова кислота і/або S-2тилхітін, хітозан, карбоксиметилхітозан, глікоген, амінобутанова кислота і/або 3-амінопентанова карбоксиметилглікоген, альгінова кислота, метилкислота і/або 4-амінопентанова кислота і/або 5овий естер альгінової кислоти, гіалуронова кислоамінопентанова кислота і/або R-2-аміногексанова та, карбоксиметилгіалуронова кислота, ацетат кислота і/або S-2-аміногексанова кислота і/або 3целюлози, пропіонат целюлози, бутират целюлоаміногексанова кислота і/або 4-аміногексанова зи, фталат целюлози, сульфа т целюлози, фосфат кислота і/або 5-аміногексанова кислота і/або 6целюлози, ацетат крохмалю, пропіонат крохмалю, аміногексанова кислота і/або R-2-аміногептанова бутират крохмалю, фталат крохмалю, сульфат кислота і/або S-2-аміногептанова кислота і/або 3крохмалю, фосфат крохмалю, окислена целюлоза, аміногептанова кислота і/або 4-аміногептанова окислений крохмаль, пулулан, арабан, ксантан та кислота і/або 5-аміногептанова кислота і/або 6гуарова смола. аміногептанова кислота і/або 7-аміногептанова Згідно з винаходом вигідно, щоб у якості обезкислота і/або R-2-амінооктанова кислота і/або Sводнених органічних допоміжних компонентів були амінооктанова кислота і/або 3-амінооктанова кисзастосовані карнаубський віск, бджолиний віск, лота і/або 4-амінооктанова кислота і/або 5бензойна смола, колофоніум та копал. амінооктанова кислота і/або 6-амінооктанова кисЗгідно з винаходом вигідно, щоб як зневоднені лота і/або 7-амінооктанова кислота і/або 8органічні допоміжні компоненти були застосовані амінооктанова кислота і/або R-2-амінононанова поліетилен, поліпропілен, полібутадієн, полізопкислота і/або S-2-амінононанова кислота і/або 3рен, поліхлорбутадієн, поліметилметакрилат, поліамінононанова кислота і/або 4-амінононанова кис2-гідроксиетилметакрилат, поліметилакрилат, полота і/або 5-амінононанова кислота і/або 6лістирол, полівінілацетат, полівініловий спирт, амінононанова кислота і/або 7-амінононанова кисполівінілхлорид, полівініліденхлорид, полівінілфлота і/або 8-амінононанова кислота і/або 9торид, полівінілпіролідон, політетрафторетилен, амінононанова кислота і/або R-2-амінодеканова полікарбонат, полісульфон, полісілоксан та суміші кислота і/або S-2-амінодеканова кислота і/або 3цих полімерів. амінодеканова кислота і/або 4-амінодеканова кисЗгідно з винаходом як зневоднені органічні долота і/або 5-амінодеканова кислота і/або 6поміжні компоненти застосовують принаймні споамінодеканова кислота і/або 7-амінодеканова кислуку із групи, що містить акриловий естер, амід лота і/або 8-амінодеканова кислота і/або 9акрилової кислоти, естер метакрилової кислоти, амінодеканова кислота і/або 10-амінодеканова амід метакрилової кислоти, естер ітаконової кискислота і/або 11-аміноундеканова кислота і/або Lлоти, малеїніміди та їх суміші. Згідно з винаходом фенілаланін і/або D-фенілаланін і/або L-тірозин вигідно, щоб зневоднені органічні допоміжні комі/або D-гістидин і/або L-гістидин і/або L-тріптофан поненти були застосовані у твердому і/або рідкому і/або D-тріптофан були застосовані як структурні агрегатному стані. елементи для олігоамідів та поліамідів. Також згідно з винаходом вигідно, щоб арилЗгідно з винаходом вигідно, щоб аліфатичні сульфати, арилсуль фонати, арилсульфамати та спирти з числом атомів вуглецю від 12 до 30 були алкіларилсульфонати були складовою частиною застосовані як зневоднені органічні допоміжні комнестверднілого і/або стверднілого полімеру, припоненти. чому перевага надається полімерам із групи поліЗгідно з винаходом також вигідно, щоб триглістиролів, поліметакрилатів, поліакрилатів, полі 13 71030 14 амідів, полікарбонатів і/або їх сополімерів і/або їх маса - 10.000г/моль -1) та 1118мг дигідрату гідротерполімерів. Крім того, вигідно, коли антибіотикофосфа ту кальцію (Fluka). По 200мг цієї суміші прева композиція має вигляд формованих виробів, сують за допомогою пресу під тиском 5 тон протягранулятів, плівок, порошків, джгутів, волокон або гом двох хвилин до отримання дископодібних ниток, виготовлених шляхом пресування і/або формованих виробів з діаметром 13мм. профільного пресування і/або перемелювання Приклад 3 і/або каландрування і/або лиття і/або прядіння Виготовляють суміш із 51мг сульфату гентаміі/або спікання. цину (700од/мг, Fluka), 51мг додецилсульфату Крім того, вигідно, коли солеподібні компоненнатрію (Aldrich), 280мг полi-L-лактиду (молярна ти та антибіотикові компоненти суспендовані у маса - 10.000г/моль-1) та 1118мг дигідрату сульфазневоднених органічних допоміжних компонентах і ту кальцію (Fluka). По 200мг цієї суміші пресують утворюють суспензію, здатну до ініціювання. за допомогою пресу під тиском 5 тон протягом Нарешті, особливе значення має те, що антидвох хвилин до отримання дископодібних формобіотикова композиція згідно з винаходом може ваних виробів з діаметром 13мм. бути застосована як імплантант у вигляді формоПриклад 4 ваних виробів, гранулятів, порошків, джгутів, пліВиготовляють суміш із 51мг сульфату гентамівок, волокон та ниток, зокрема, якщо вони здатні цину (700од/мг, Fluka), 51мг додецилсульфату до пластичного формування та моделювання. Це натрію (Aldrich), 280мг карнаубського воску стосується також можливих покриттів на пористо(Aldrich) та 1118мг гідрофосфату кальцію (Fluka). му склі, що здатне до резорбції, і на пористому По 200мг цієї суміші пресують за допомогою пресу склі, що не здатне до резорбції, на пористій склопід тиском 5 тон протягом двох хвилин до отрикераміці, що здатна до резорбції, на пористій скломання дископодібних формованих виробів з діамекераміці, що не здатна до резорбції, на пористій тром 13мм. кераміці, що здатна до резорбції, і на пористій кеПриклад 5: раміці, що не здатна до резорбції, а також інклузиВиготовляють суміш із 51мг сульфату гентамівних синтетичних імплантантів, що здатні до резоцину (700од/мг, Fluka), 51мг додецилсульфонату рбції, синтетичних імплантантів, що не здатні до натрію (Fluka), 280мг полі-лактиду (молярна маса резорбції, та металевих імплантантів. приблизно 10.000г/моль -1) та 1118мг гідрогенсуЗа співвідношенням кількості речовини амфільфату кальцію (Fluka). По 200мг цієї суміші префільних компонентів та кількості речовини антибісують за допомогою пресу під тиском 5 тон протяотикових компоненте можна визначати частку ангом двох хвилин, до отримання дископодібних тибіотикового компоненту з пролонгованим формованих виробів з діаметром 13мм. вивільненням у загальній кількості антибіотикового Приклад 6: компоненту. Виготовляють суміш із 51мг сульфату гентаміПредмет даного винаходу детальніше поясцину (700од/мг, Fluka), 51мг додецилбензилсульнюють наступні приклади 1-6. фонату натрію (Aldrich), 280мг полілактиду (моляВиготовлення композицій антибіотирна маса приблизно 10.000г/моль-1) та 1118мг ка/антибіотиків. гідросульфату кальцію (Fluka). По 200мг цієї суміПриклад 1: ші пресують за допомогою пресу під тиском 5 тон Виготовляють суміш із 51мг сульфату гентаміпротягом двох хвилин, до отримання дископодібцину (700од/мг, Fluka), 51мг додецилсульфату них формованих виробів з діаметром 13мм. натрію (Aldrich), 280мг полі-L-лактиду (молярна Досліди по вивільненню антибіотика маса - 10.000г/моль -1) та 1118мг гідрофосфату Виготовлені у прикладах 1-6 формовані вирокальцію (Fluka). По 200мг цієї суміші пресують за би занурювали у фізіологічний розчин кухонної допомогою пресу під тиском 5 тон протягом двох солі і витримували їх при 37°С протягом чотирьох хвилин до отримання дископодібних формованих тижнів, щоб визначити пролонговане вивільнення виробів з діаметром 13мм. антибіотика. Відбір проб здійснювали після 1, 3, 6, Приклад 2: 9,12,14 та 21 днів витримки. Величини антибіотика Виготовляють суміш із 51мг сульфату гентамівизначали за допомогою тесту з дифузією агару цину (700од/мг, Fluka), 51мг додецилсульфату при використанні Bacillus subtilis ATCC 6633 як натрію (Aldrich), 280мг полі-L-лактиду (молярна зародку (результати див. у табл.). 15 71030 16 Таблиця Вивільнення накопиченого гентаміцину із проб за прикладами 1-6 в залежності від тривалості витримки у фізіологічному розчині кухонної солі при 37°С Приклади 1 2 3 4 5 6 1 32 45 48 43 50 77 3 54 54 57 51 69 82 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Вивільнення накопиченого гентаміцину [мас.%] Тривалість витримки [дні]: 6 9 12 14 67 72 77 83 63 71 77 82 64 78 84 91 58 71 81 93 85 95 99 100 86 90 94 97 Підписне 21 94 88 100 100 100 100 Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 51 100 100 100 100 100 100