a-ліпоєва кислота для лікування мігрені

1. Застосування рацемічної a-ліпоєвої кислоти або її енантіомерів або її фармацевтично прийнятних солей, амідів, складних ефірів або тіоефірів у відновленій чи окисненій формі у функції діючої речовини для попередження або екстреного чи постійного лікування мігрені. 2. Застосування за п.1, для зменшення тяжкості або частоти нападів мігрені. 3. Застосування за п.1 або п.2, де діюча речовина знаходиться у формі фармацевтичного лікарського засобу. 4. Застосування за п.1 або п.2, де діюча речовина знаходиться у формі харчового продукту або домішки до харчового продукту, призначених для парентерального введення. 5. Застосування за п.1 або п.2, де добова доза діючої речовини при використанні рацемічної aліпоєвої кислоти становить 100-1800мг або стано C2 2 71031 1 3 71031 4 проводжуються нудотою і блюванням, а також ланцюзі, за опублікованими даними зменшує кільфото- і фонофобією. У пацієнтів, які характеризукість нападів мігрені в 68% пацієнтів (Schoenen та ються так званою аурою, за кілька хвилин до наін., у зазначеному місці). Однак у пацієнтів, які паду болю виникають такі оборотні неврологічні страждають на мігрень, не виявлено дефіциту вісимптоми, як афазія, парез, атаксія й запаморотаміну В2, а в пацієнтів, які мають дефіцит вітаміну чення. У результаті епідеміологічних досліджень В2, не встановлено клінічної картини, що відповібуло встановлено, що в приблизно 8-15% наседає мігрені. лення випадково або регулярно виникають напади Усі ці можливі методи лікування являють сомігрені від слабких до серйозних. Жінки зазвичай бою прагматичні підходи, призначені для полегбільш схильні до таких нападів, ніж чоловіки. Мігшення симптомів гострих нападів мігрені принаймрень зазвичай уперше виникає у віці від 20 до 35 ні в деяких пацієнтів. Для досягнення клінічної дії в років і вона виявляється у дітей рідше, ніж у дорокожному окремому випадку застосовуються різні слих. Діагноз може бути встановлений лікаремкомбінації лікарських засобів та інших методів лікуратором тільки на основі анамнезу і клінічних кування. Лікарські засоби застосовують або в ексданих. На сьогодні не існує те хнічних або біохімічтрених випадках для полегшення нападу мігрені, них методів, які дають змогу надійно встановити або постійно для зменшення частоти виникнення такий діагноз. мігрені. Важливою спробою надання допомоги Патофізіологія і патобіохімія мігрені не розропацієнтові є усунення тригер-факторів, пов'язаних блені. У минулому мігрень розглядалася як психоіз медициною або навколишнім середовищем. Одсоматичне захворювання, яке не має біологічної нак дотепер не існує методу лікування захворюпричини, і було неясно, чи є мігрень фізичним завання, яке лежить в основі мігрені, що можна похворюванням або психологічним розладом. Однак яснити відсутністю розуміння патофізіології сьогодні більшість фахівців вважають це принайммігрені. Застосування прагматичних терапевтичні спірним. При цьому, однак, слід брати до уваги, них методів є дуже важливим для багатьох пацієнщо психологічні зміни можуть викликати мігрень, а тів, які страждають на мігрень, однак сьогодні вони також те, що виникнення мігрені можуть стимулюне дозволяють вилікувати від хвороби. вати багато інших різноманітних факторів, таких як α-Ліпоєва кислота являє собою такий, що зугормональні фактори (менструація), фактори, пострічається в природних умовах, антиоксидант і в'язані з травленням (алкоголь і порушення травкофактор піруват-дегідрогенази, яка метаболізує лення), медичні фактори (лікарські засоби), факглюкозу (Packer та ін., Free Radicals in Biology & тори навколишнього середовища (шум) і Medicine, 19(2): 227-250, 1995), і вона широко випсихологічні фактори (стрес). Пацієнти постійно користовується для лікування діабетної поліневзвертаються по напівпрофесійну допомогу, таку як ропатії. (D.Ziegler та ін Diabetologia, 38: 1425-1433, гомеопатія або клітинна терапія. 1995). Крім того, α-ліпоєву кислоту протягом кільБуло встановлено, що в деяких пацієнтів накох десятиліть використовують для лікування запади мігрені пов'язані зі зменшенням церебральхворювань печінки (J. Ch. Bode та ін., DMW, ного потоку крові у певних ділянках головного моз112(9), 349-352, 1987) і при отруєнні грибами ку (Lauritzen і Hansen, 1988). Вважається, що (J.Brunn та ін., Internist. Prax., 19: 475-478, 1979). принаймні в деяких пацієнтів периваскулярні зміВ останні роки було встановлено, що на молени, які стимулюють аферентні нервові волокна, що кулярному рівні механізм її дії відповідає механізпередають відчуття болю (A.M. Moskowitz та ін., му дії анти оксиданту, специфічного щодо діабету Rev. Neural., 145: 181-195, 1989), а також зміни (М. Nagamatsu та ін., Diabetes Care, 18(8): 1160рівнів різноманітних нейромедіаторів (норадрена1167, 1995). лін, серотонін, тахікініни й т.і.) (L. Edvinsson та ін. Біологічні й терапевтичні властивості αу: J. Olesen, L. Edvinsson (ред-ри), Basic mechaліпоєвої кислоти в її окисненій і відновленій формі nisms of headache, Elsevier Science Publishers, Amвиявляються в більшій або меншій мірі також у sterdam, 129-144, 1988) відіграють роль у виникцілого ряду її похідних і метаболітів (наприклад, 3ненні мігрені. В останні роки обговорювалося кетоліпоєвої кислоти, 1,2-дисенолан-З-пентанової виявлене в пацієнтів, що страждають на мігрень, кислоти, ліпоаміду, октотіаміду, гідрохлориду 2зменшення мітохондріального потенціалу фосфо(N,N-диметшіаміл)етиламідоліпоату, токофериллірилювання, однак дотепер невідомо, чи є цей депоату і токотриенілліпоату, гамафіцит основною причиною, або він являє собою гідроксибутиратліпоату, ефіру ліпоєвої кислотилише вторинне явище в патофізіології мігрені вітаміну Е, N-ацетил-пара-амінофенольних похід(Schoenen та ін., Neurology 50: 466-470, 1998). них ліпоєвої кислоти та інших) (О. Tirosh, C.K. Sen, Сьогодні мігрень лікують тільки симптоматичS. Roy, S. Kobayashi, L. Packer, Neuroprotective но. Для модулювання так званих ініціювальних effects of α-lipoic acid and its positively charged amфакторів (тригер-факторів) нападів мігрені застоide analogue, Free Rad. Biol. Med., 26(11/12), 1418совують певні лікарські засоби (β-блокатори). За1426, 1999; EP 0855396 Al, EP 0869126 Al, PCT/GB стосовують інші сполуки, що мають вазоактивну 98/02155, WO 99/06040, DE 4327462 Al). дію (антагоністи серотоніну, такі як суматриптан, Ці похідні були запропоновані для того, щоб нестероїдні протизапальні лікарські засоби, такі як поліпшити процес метаболізму і розподілу in vivo, ацетилсаліцилова кислота, антиконвульсивні защо також може застосовуватися відносно розподісоби, такі як валпроєва кислота). Однак застосулу в центральній нервовій системі. Деякі похідні вання ерготаміну, який має вазоактивність, не видозволяють також посилити вплив a-ліпоєвої кискликає клінічної дії. Вітамін В2, який є важливим лоти (наприклад, афінність і швидкість перетвокофактором у мітохондріальному респіраторному рення) на біологічні мішені (біологічні окисно 5 71031 6 відновні системи, такі як дегідрогеназа αЗазвичай доза дійової речовини становить від кетокислоти, Н-протеїн, тіоредоксин, глутатіонре100 до 1800, у бажаному варіанті від 200 до 1200, дуктаза, або клітинні окисно-відновні системи, такі зокрема від 200 до 600мг рацемічної α-ліпоєвої як глутатіон, уби хінон, комплекс І дихального ланкислоти на день, або являє собою еквівалентну в цюга або чутливі до окиснення-відновлення і SH перерахуванні на дитіоланові залишки дозу однієї протеїни й ферменти, NO-система, каталаза, кліз інших дійових речовин, при цьому зазначена сутинний обмін цистин/цистеїн, гомоцистеїн, тирозимарна доза може вводитися один раз на день або нкіназа, МАР-кіназа, іони металів (які беруть може бути розділена на дві або три добові дози. участь у комплексоутворенні), альфа-1Аналогічним чином можна застосовувати похіантипротеїназа або чутливі до окиснюваннядні α-ліпоєвої кислоти у відновленій або окисненій відновлення фактори транскрипції, такі як NF-κΒ формі (наприклад, у формі солей, складних ефірів, або АР1) або мають здатність взаємодіяти з іншитіоефірів, простих е фірів, амідів, метаболітів), якми активними молекулами, що приводить до синещо їх вводять у дозах, які забезпечують еквіваленргетичної або адитивної фармакологічної дії. тні концентрації або біологічні дії на структуриУ контексті даного опису поняття «α-ліпоєва мішені (біологічні окисно-відновні системи). кислота» використовується як загальне поняття, У бажаному варіанті застосовують такий, що яке крім енантіомерів, рацематів і сумішей енантіобертає праворуч, оптичний ізомер α-ліпоєвої кисомерів також включає похідні (складні ефіри, тіолоти (R(+)-a-ліпоєву кислоту або R(-)ефіри, прості ефіри, солі, аміди, метаболіти і т.д.), дигідроліпоєву кислоту) або її похідні. якщо в них активна дитіоланова група α-ліпоєвої Ще одним бажаним об'єктом даного винаходу кислоти забезпечує потрібну біологічну й медичну є застосування дійової речовини у формі вільної дію похідного. або фіксованої комбінації у поєднанні з іншими Лікарські засоби, що містять α-ліпоєву кислоту, однією або кількома речовинами, застосовуванизастосовуються протягом кількох десятиліть, і воми для лікування мігрені. ни добре переносяться. До сьогодні були провеПриклади бажаних компонентів для комбінації дені численні дослідження можливостей їхнього включають (але не обмежуючись ними) суматрипзастосування, але жодного разу не повідомлялося тан або інші сполуки з групи триптану, ерготамін про їхнє застосування для лікування мігрені. або його похідне, β-блокатор, антиконвульсивний Метою даного винаходу є розроблення засобів засіб, аналгетик, протиблювотний засіб або блокадля поліпшення стану здоров'я пацієнтів, що стратор кальцієвих каналів. ждають на мігрень. Також бажано вводити дійову речовину у фоЦя задача вирішується шляхом застосування у рмі вільної або фіксованої комбінації у поєднанні з функції дійової речовини рацемічної α-ліпоєвої вітамінами, антиоксидантами і/або кофакторами, кислоти або її енантіомерів, або їхніх фармацевякі мають біологічну активність. У цьому віднотично прийнятних солей, амідів, ефірів або тіоефішенні бажаним є вітамін В2. рів, які знаходяться у відновленій чи окисненій Нижче винахід пояснено на прикладах, які не формі, для попередження або екстреного чи пообмежують його обсягу. стійного лікування мігрені. Фармацевтичні приклади Перевага такого підходу полягає в зменшенні Приклад 1 серйозності і, що є важливішим, частоти нападів Таблетки, що містять 600мг рацемічної αмігрені. У найбільш сприятливому випадку в реліпоевої кислоти зультаті постійного застосування α-ліпоєвої кисло1200г рацемічної α-ліпоєвої кислоти, в якої ти або зазначених вище її похідних виявляється 60% часток мають розмір >100мкм, змішують із можливим здійснити повне вилікування мігрені, 120г (нижч.) заміщеної гідроксипропілцелюлози (Lтобто цілком усунути її напади. HPC-LH 22/Shin Etsu), суміш зволожують і змішуІнша важлива перевага даного, винаходу поють із 600г очищеної води. лягає в тім, що застосовувані дійові речовини добПісля пропущення через сито з розміром коміре переносяться. рок 2мм гранулят сушать, пропускають ще раз Дійова речовина може бути включена до склачерез сито з розміром комірок 1мм і після змішуду фармацевтичної композиції, призначеної для вання з 48г стеарату магнію пресують у таблетки перорального або парентерального введення, або довгастої форми, що мають масу 684мг, довжину вона може вводитися у формі харчової домішки 18мм, ширину 8мм і радіус кривизни 6мм. Одна або медичного харчового продукту, призначеного таблетка містить 600мг рацемічної α-ліпоєвої кисдля парентерального введення. лоти. Придатні для цієї мети композиції відомі з паПісля цього на таблетки за допомогою звичайтентної літератури й описані, наприклад, у таких них стандартних методів може бути нанесене заявках: ЕР 0858802 А2, ЕР 0318891 Α1, ЕР плівкове покриття, яке є розчинним у шлунковому 0560092 В1, US 5650429 А, US 5334612 А, US соку або може бути проникним для шлункового 5569670 Α. соку. Отримані у такий спосіб продукти можуть поПриклад 2 ставлятися у продаж з метою їхнього застосуванАмпули об'ємом 10мл. що містять 200мг раценя, при цьому необхідно задовольняти національмічної α-ліпоєвої кислоти у вигляді солі трометаним вимогам та інструкціям для фахівців і молу пацієнта. У цьому випадку продукти підпадають 250г рацемічної α-ліпоєвої кислоти розчиняють під звичайні правові норми для лікарських засобів при перемішуванні разом із 352,3г трометамолу (2або, у разі потреби, харчових домішок. аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол) у суміші, 7 71031 8 що містить 9л води для ін'єкцій і 200г 1,2бовій дозі 200-600мг для екстреного лікування і пропіленгліколю. Обсяг розчину доводять до 12,5л постійно у вигляді наявних у продажу форм із різза допомогою води для ін'єкцій і потім розчин фіною дозою. Дійову речовину вводять або у вигляді льтрують через мембранний фільтр із розміром однократної дози ранком, або протягом дня. залепір 0,2мкм, забезпечений скловолоконним фільтжно від потреби. Частоту і серйозність нападів ром попереднього очищування. Фільтрат порціями мігрені оцінюють шляхом порівняння з періодом, по 10мл вносять в асептичних умовах у стерилізоякий передував лікуванню. Дійову речовину ввовані ампули об'ємом 10мл. Одна ампула містить у дять пацієнтам, які раніше або не піддавалися 10мл розчину для ін'єкцій 200мг рацемічної αніякому лікуванню, або піддавалися терапевтичліпоєвої кислоти у вигляді солі трометамолу. ному лікуванню за допомогою інших протимігренеПриклади клінічних досліджень вих дійових речовин, але в яких не спостерігалася Рацемічну α-ліпоєву кислоту вводять пероравідповідна реакція на проведене раніше лікування. льно пацієнтам, які страждають на мігрень, у доПацієнт Лікування 1 Без попереднього лікування Попереднє лікування валпроатом із наступ2 ною його заміною на α-ліпоєву кислоту 3 Попереднє лікування вітаміном В2 4 Попереднє лікування вітаміном В2 5 Попереднє лікування валпроатом Попереднє лікування валпроатом, вітаміном 6 Вг і ацетилсаліциловою кислотою 7 Попереднє лікування валпроатом 8 Попереднє лікування валпроатом 9 Без попереднього лікування 10 Попереднє лікування цикланделатом 11 Без попереднього лікування Під час аналізу цих даних, отриманих при медичному лікуванні пацієнтів, які страждають на мігрень, варто брати до уваги, що виявлена дія є дуже вираженою у порівнянні з результатами, одержуваними при використанні інших методів Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Клінічна дія 50%-ве зменшення частоти нападів мігрені Вплив лікування за допомогою валпроату зберігається після заміни 100%-ве зменшення частоти нападів мігрені 100%-ве зменшення частоти нападів мігрені 50%-ве зменшення частоти нападів мігрені 80%-ве зменшення частоти нападів мігрені 50%-ве зменшення частоти нападів мігрені 50%-ве зменшення серйозності нападів мігрені 75%-ве зменшення частоти нападів мігрені 40%-ве зменшення частоти нападів мігрені 30-100%-ве зменшення серйозності нападів наступного дня після прийому 200-600мг α-ліпоєвої кислоти лікування. Зокрема, треба відзначити несподівану дію на пацієнтів, які не піддавалися лікуванню іншими методами. Це підкреслює важливість даного винаходу для лікування мігрені в майбутньому. Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601