Спосіб діагностики місцевопоширеного уротеліального раку

Реферат: Спосіб діагностики місцевопоширеного уротеліального раку належить до медицини, а саме до онкоурології, і може бути використаний для ранньої діагностики мікрометастазів уротеліального раку верхніх та/або нижніх сечовидільних шляхів у хворих на рак сечоводу, ниркової миски або сечового міхура без радіографічних ознак ураження реґіонарних лімфатичних вузлів. UA 71323 U (12) UA 71323 U UA 71323 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до медицини, а саме до онкоурології, і може бути використана для ранньої діагностики мікрометастазів уротеліального раку верхніх та/або нижніх сечовидільних шляхів у хворих на рак сечоводу, ниркової миски або сечового міхура без радіографічних ознак ураження реґіонарних лімфатичних вузлів. Відомий спосіб маркерної діагностики місцевого поширення раку сечового міхура [1, 2], взятий за прототип, який включає визначення рівня сироваткового маркера СА-125 у хворих на уротеліальний рак сечового міхура перед хірургічним лікуванням з післяопераційною оцінкою патогістологічних даних з метою прогнозування результатів виживаності хворих. Недоліком способу є те, що метод використовують тільки для визначення місцевого поширення раку сечового міхура. В основу корисної моделі поставлена задача удосконалити спосіб діагностики місцевопоширеного уротеліального раку шляхом застосування рівняння логістичної регресії для визначення наявності мікрометастазів уротеліального раку в реґіонарних лімфатичних вузлах передопераційно та його корелювання із патогістологічними результатами у хворих чоловічої статі з використанням сироваткового онкомаркера СА-125, що має пороговий рівень 9,127 МО/мл, вище якого у пацієнта визначають вірогідне виявлення мікрометастазів уротеліального раку у реґіонарні лімфатичні вузли, при цьому показники якості діагностичного тесту складають: чутливість - 77,3 %, специфічність - 94,3 %, точність методу - 91,7 %, та з високою прогностичною силою, за оцінками ROC аналізу, при якій площа під кривою AUC дорівнює 0,884. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб діагностики місцевопоширеного уротеліального раку, що включає визначення рівня сироваткового маркера СА-125 у хворих на уротеліальний рак сечового міхура перед хірургічним лікуванням з післяопераційною оцінкою патогістологічних даних, згідно з корисною моделлю, додатково методом логістичної регресії визначають пороговий рівень сироваткового маркера СА-125, що дорівнює 9,127 МО/мл, вище якого у пацієнта визначають вірогідне виявлення мікрометастазів уротеліального раку у реґіонарні лімфатичні вузли, при цьому показники якості діагностичного тесту складають: чутливість - 77,3 %, специфічність - 94,3 %, точність методу - 91,7 %, та з високою прогностичною силою, за оцінками ROC аналізу, при якій площа під кривою AUC дорівнює 0,884. Спосіб пояснюють ілюстративними матеріалами. На фіг. 1 представлена точка балансу (поріг відсічі, cut off value) між чутливістю та специфічністю, при цьому рівні відсічі - cut-off value=0,5, значення маркера СА-125 становить 9,127 МО/мл. На фіг. 2 - крива логістичної регресії вірогідності метастазів у реґіонарних лімфатичних вузлах від рівня сироваткового маркера СА-125. На фіг. 3 - ROC-крива, що відображає передбачувану цінність маркерного тесту СА-125. Запропонований спосіб використаний для діагностики та лікування 60 хворих на уротеліальний рак у відділенні онкоурології ДУ "Інститут урології НАМН України" на базі відділення урології Київського міського клінічного онкологічного центру. Спосіб діагностики місцевопоширеного уротеліального раку виконують наступним чином: для побудови прогностичного тесту використовують ретроспективні патогістологічні дані хворих на уротеліальний рак сечовидільних шляхів без радіографічних ознак метастазів у реґіонарні лімфатичні вузли, яким передопераційно був визначений рівень маркера СА-125 у сироватці крові. Післяопераційно отримані дані патологогістологічного заключення стосовно наявності ураження лімфатичних вузлів метастазами або їх відсутності, вносять в таблицю як дві змінні, що стосуються одного спостереження: незалежна змінна - рівень сироваткового маркера СА125 у крові хворого перед операцією та залежна змінна - наявність метастазу у реґіонарному лімфатичному вузлі (статус N0 або N+). Таким чином було протестовано 60 чоловіків, хворих на уротеліальний рак. Післяопераційно метастази у реґіонарних лімфатичних вузлах були виявлені у 22 хворих. Дані по цих хворих наведені у табл. 1. Таблиця 1 Рівень сироваткового маркера СА-125 у хворих чоловіків на уротеліальний рак з відповідним станом реґіонарних лімфатичних вузлів п/№ хворого 1 Рівень СА-125 Статус N п/№ хворого Рівень СА-125 Статус N 13,80 1 31 1,60 0 1 UA 71323 U Продовження таблиці 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 5 10 20 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 4,20 5,10 16,20 7,57 5,57 0,70 7,60 3,50 4,30 2,20 1,70 1,90 33,44 32,07 11,82 5,10 11,65 4,01 7,15 22,30 11,11 4,80 10,54 69,16 8,78 13,13 3,80 2,80 2,70 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 1 2 2 2 0 0 1 0 0 1 0 0 0 2 0 1 0 0 0 1 , 1 e  z де z=а+b1*x1+b2*х2+ ... +bn*xn - рівняння, яке розраховують логістичною регресією; а - константа, яку визначає програма; b1 - коефіцієнти, які розраховуються програмою; х1 - значення незалежних змінних. Якщо значення ρ виходить менше 0,5, то припускають, що подія не відбудеться; в протилежному разі припускають появу події. Для статистичного аналізу використовують пакети програм: Excel, корпорації Майкрософт; STATISTICA 8.0, StatSoft, Inc.; PASW statistics 18.0, SPSS, Inc. Головний результат логістичної регресії - формула для оцінки вірогідності метастазів, за даними дослідження, отримана наступна:  25 0 0 0 1 1 1 0 0 0 2 1 0 2 2 0 0 2 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Подані у табл. 1 дані використовують для розрахунку ймовірності знаходження метастазів у лімфовузлах за допомогою методу логістичної регресії. Метод логістичної регресії дозволить досліджувати залежність двох станів, а саме наявності мікрометастазів уротеліального раку в регіонарних лімфатичних вузлах, таких, як тазових - при раку сечового міхура та нижньої третини сечоводу, та заочеревинних - при раку ниркової миски та верхньої частини сечоводу, - від незалежних змінних, таких, як рівень сироваткового маркера СА-125. Коли мова йде про якусь подію, яка може відбутися чи не відбутися, логістична регресія розраховує імовірність настання події у залежності від значень незалежних змінних. Імовірність настання події для деякого випадку розраховують по формулі: p 15 7,10 2,01 6,45 40,71 23,87 39,01 2,30 2,10 5,40 99,40 19,84 10,00 61,70 107,40 2,20 2,50 236,40 17,60 30,80 3,50 3,20 11,70 3,30 4,50 6,92 8,50 3,90 2,10 6,40 1 1  e 3,55  0,29 CA , де Ρ - вірогідність метастазів у реґіонарних лімфатичних вузлах; е - основа натурального логарифму; 2 UA 71323 U 5 10 15 СА - рівень сироваткового маркера у певного хворого. Модель логістичної регресії використовують як для оцінки вірогідності метастазів, так і для класифікації спостережень. В цьому випадку чутливість та специфічність застосовують в моделі логістичної регресії як оцінку точності класифікації, при цьому, якщо СА-125 вище рівня, що відповідає рівню cut-off, то хворий належить до групи з підвищеним ризиком метастазів, а якщо менше - до групи зі зниженим ризиком метастазів у лімфатичних вузлах. Ідеальна модель має 100 % чутливість та 100 % специфічність. Однак на практиці достягнути таких показників неможливо. Більш того, неможливо одночасно підвищити чутливість та специфічність моделі. Компроміс знаходять за допомогою порога відсічі (cut-off value), тому що порогові значення впливають на співвідношення чутливості та специфічності. Варто казати про задання знаходження оптимального порога відсічі (optimal cutoff value), який потрібен для того, щоб застосовувати модель на практиці, аби класифікувати нові отримані параметри (величини СА125) до одного з двох класів (є метастаз уротеліального раку у реґіонарний лімфатичний вузол або немає). Для визначення оптимального порога потрібно задати критерій його визначення. В даному випадку обрали критерієм вибору порога відсічі вимогу балансу між чутливістю та специфічністю моделі, тобто, коли чутливість дорівнює або близька до специфічності (фіг. 1) Розраховані таким чином рівні вірогідності метастазів у реґіонарні лімфатичні вузли представлені в табл. 2. 20 Таблиця 2 Розрахунок вірогідності метастазів у реґіонарні лімфатичні вузли у хворих на уротеліальний рак п/№ пацієнта 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Вірогідність Рівень САметастазів у Статус N 125 лімфатичні вузли, Ρ 13,80 1 0,617 7,10 0 0,186 2,01 0 0,049 6,45 0 0,159 40,71 1 1,000 23,87 1 0,968 39,01 1 1,000 2,30 0 0,053 2,10 0 0,050 5,40 0 0,122 99,40 2 1,000 19,84 1 0,903 10,00 0 0,347 61,70 2 1,000 107,40 2 1,000 2,20 0 0,052 2,50 0 0,056 236,40 2 1,000 17,60 1 0,830 30,80 1 0,996 3,50 0 0,074 3,20 0 0,068 11,70 0 0,466 3,30 0 0,070 4,50 0 0,096 6,92 0 0,178 8,50 0 0,255 3,90 0 0,082 2,10 0 0,050 6,40 0 0,157 3 п/№ пацієнта Рівень СА-125 Статус N 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 1,60 4,20 5,10 16,20 7,57 5,57 0,70 7,60 3,50 4,30 2,20 1,70 1,90 33,44 32,07 11,82 5,10 11,65 4,01 7,15 22,30 11,11 4,80 10,54 69,16 8,78 13,13 3,80 2,80 2,70 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 1 2 2 2 0 0 1 0 0 1 0 0 0 2 0 1 0 0 0 Вірогідність метастазів у лімфатичні вузли, Ρ 0,044 0,089 0,113 0,764 0,207 0,127 0,034 0,209 0,074 0,092 0,052 0,045 0,048 0,998 0,997 0,474 0,113 0,462 0,085 0,188 0,950 0,423 0,104 0,383 1,000 0,271 0,569 0,080 0,061 0,059 UA 71323 U 5 10 15 20 25 Показником якості моделі класифікації є чотири показника - чутливість, специфічність, точність та показник AUC (area under curve) - площа під кривою ROC. Наведені в таблицірозрахунки свідчать, що чутливість=77,27 %, специфічність=94,3 %, точність=91,67 %, AUC=0,884, Ці дані кажуть про дуже високу прогностичну важливість показника СА-125 для передбачення метастазів у реґіонарні лімфатичні вузли (фіг. 2). ROC-крива, що відображає передбачувальну цінність маркерного тесту СА-125, наведена на фіг. 3. Наводимо приклад використання запропонованого способу. Приклад. Хворий Ю., і. х. № 3810, 1952 р. н. (52 роки), був прийнятий до клініки 25.02.2009 зі скаргами на домішки крові у сечі протягом 6 місяців. За даними УЗД та КТ малого тазу та органів черевної порожнини та заочеревинного простору в сечовому міхурі визначають 3 екзофітні утворення в шийці та на бокових стінках максимальним розміром до 25 мм з потовщенням бокової стінки сечового міхура до 9 мм, даних за лімфаденопатію немає. 26.02.2009 р. хворому за запропонованим способом проведений аналіз крові на СА-125, одержаний результат дорівнює 40,71 МО/мл, що свідчить про вірогідність наявності метастазів. Хворому виконана цистоскопія з біопсією пухлини, 08.04.2009 р. - операція, радикальна цистектомія, патогістологічне заключения № 8453-70 від 15.04. 2009 - уротеліальна карцинома G2 з інвазією власної пластини слизової, в пухлині шийки сечового міхура - передінвазивна карцинома (CIS) з плоскоклітинною метаплазією, в одному з видалених лімфатичних вузлів з ділянки внутрішньої здухвинної вени виявлений метастаз аналогічної будови. Це свідчить, що хворий, який за даними візуалізаційних методів дослідження не мав даних за метастатичне ураження реґіонарних лімфатичних вузлів, при морфологічному обстеженні видалених під час радикальної операції лімфатичних вузлів мав метастази, що підтверджує результат передопераційного аналізу крові на СА-125, який дорівнює 40,71 МО/мл, що вище порогового рівня 9,127 МО/мл для хворих чоловічої статі на уротеліальний рак, та свідчить про вірогідність знаходження метастазів у реґіонарних лімфатичних вузлах. Таким чином, запропонований спосіб дозволяє передопераційно виявити вірогідність наявності метастазів уротеліального раку у реґіонарних лімфатичних вузлах з чутливістю - 77,3 %, специфічністю - 94,3 %, точність методу складає 91,7 %, площа під кривою AUC дорівнює 0,884, що відповідає високій прогностичній силі тесту. 30 35 Джерела інформації: 1. Margela D. Prediction of extravesical disease by preoperative serum markers in patients with clinically organ confirmed invasive bladder cancer /Margela D., Tala R., Neumanb A. et al. //J. Urol 2006. - № 175. - P. 1253-1257. 2. Margela D. Serum tumor markers may predict overall and disease specific survival in patients with clinically organ confirmed invasive bladder cancer /Margela D., Tala R., Baniel J. //J. Urol. - 2007. - № 178. - Р. 2297-2301. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 40 45 Спосіб діагностики місцевопоширеного уротеліального раку, що включає визначення рівня сироваткового маркера СА-125 у хворих на уротеліальний рак сечового міхура перед хірургічним лікуванням з післяопераційною оцінкою патогістологічних даних, який відрізняється тим, що додатково методом логістичної регресії визначають пороговий рівень сироваткового маркера СА-125, що дорівнює 9,127 МО/мл, вище якого у пацієнта визначають вірогідне виявлення мікрометастазів уротеліального раку у реґіонарні лімфатичні вузли, при цьому показники якості діагностичного тесту складають: чутливість - 77,3 %, специфічність - 94,3 %, точність методу - 91,7 %, з високою прогностичною силою, за оцінками ROC аналізу, при якій площа під кривою AUC дорівнює 0,884. 4 UA 71323 U 5 UA 71323 U Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6