Похідні фенілпіперазину

Винахід стосується групи нових похідних фенілпіперазину формули (І) (I) де: - X - це 1) гр упа формули (1) у якій - S1 - водень або галоген - S2 та S3 - незалежно один від одного водень, алкіл (1-6С), феніл або бензіл, - S4 - два атоми водню або оксогрупа, - S5 - H або алкіл(1-4С), - Υ - С, О або S - або 2) група формули (2) де S1 має вищенаведене значення, a R - Н, алкіл (1-4С), алкоксіалкіл (2-6С), алкеніл (2-4С) або алкініл (24С), або 3) група формули (3) де S1 має вищенаведене значення, a Z - С, О або Ν, або 4) група формули (4) де S1 має вищенаведене значення, або 5) група формули (5) де S1 має вищенаведене значення, а А - О або N, прив'язаний до піперазинового кільця у позиції 5 або 8, або 6) група формули (6) де S1 має вищенаведене значення, a S6 та S7 представляють атоми водню або оксогрупу, або 7) група формули (7) де одна з пунктирних ліній представляє подвійний зв'язок , S1 має вищенаведене значення, а Р=Т=Q= азот або Р=Т= азот, a Q=C або P=Q= aзот, а Т=С або С-СН 3 або Р= азот, а Т і Q – вуглець або Р= азот, Τ - вуглець і Q - сірка - m має величину 2-6; - n має величину 0-2; - R5 та R6 - незалежно один від одного Η або алкіл (1-3С); або R5+R6 представляють групу -(СН2)-p, де p має значення 3-5, - R7 - алкіл (1-3С), алкоксі (1-3С), галоген або ціан; або R6+R7 (R7 у позиції 7 індольної групи) представляє груп у -(СН2)q , де q має величину 2-4, та їхні соли, що виявляють велику спорідненість до рецептора допаміну D2 й є добрими інгібіторами повторного засвоєння серотоніну (І3С). Перевага у винаході віддається сполукам формули (І), де X представляє груп у формули (1), (2) або (3), у якій символи мають наведені вище значення, та їхнім солям. Особливу перевагу мають сполуки формули (І), де X - група формули (1), у якій S1=H, S2=CH3, S3=H, S4= оксо, S5=H, a Υ - кисень, m-3, R 5=R6= водень, n-0 або 1, а R7-5-фтор, та їхнім солям. Встановлено, що сполуки згідно з винаходом мають високу спорідненість як до рецептора допаміну D2, так і до площадки засвоєння серотоніну. Таке сполучення є корисне для лікування шизофренії та інших психічних розладів, бо дозволяє більш повне вилікування усіх симптомів хвороби (наприклад, позитивних та негативних симптомів). Однак деякі сполуки формули (1) є (частковими) агоністами рецепторів допаміну D2, що робить їх особливо придатними для лікування хвороби Паркінсона. Ці сполуки виявляють активність як антагоністи рецепторів допаміну D2, оскільки потенційно антагонізують викликаній апоморфіном бентежливій поведінці у мишей. Ці сполуки виступають також як інгібітори засвоєння серотоніну, бо потенціюють викликану 5-НТР поведінку у мишей. Ці сполуки активно діють у терапевтичних моделях, чутливи х до клінічно значущи х антипсихотиків [тобто обумовленої реакції уникання: Van der Heyden & Bradford, Behav.Brain Res., 1988, 31: 61-67], а також антидепресантів або анксіолітиків [наприклад, придушення викликаної стресом вокалізації: van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148] У протилежність клінічно релевантним антагоністам рецептора допаміну D 2 зазначені сполуки не мають особливої схильності викликати каталепсію в гризунів і як такі, видимо, спричинюють менше екстрапірамідальних бічних явищ, ніж відомі антипсихотичні препарати. Здатність інгібувати повторне засвоєння серотоніну, притаманна цим сполукам, може пояснювати терапевтичний ефект, що спостерігається у моделях поведінки, чутливи х до антидепресантів або анксіолітиків. Ці сполуки можуть застосовуватися для лікування уражень або захворювань центральної нервової системи, спричинених порушеннями або у допамінергічній, або у серотонергічній системах: агресії, занепокоєної поведінки, аутизму, запаморочень, депресій, розладів мислення або пам'яті, хвороби Паркінсона, а особливо шизофренії та інших психічних розладів. Фармакологічно прийнятними кислотами, з якими сполуки згідно з винаходом можуть утворювати зручні приєднані солі, є, наприклад, соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, азотна кислота та органічні кислоти, такі, як лимонна, фумарова, малеїнова, винна, оцтова, бензойна, р-толуолсульфонова, матансульфонова та нафталінсульфонова. Якщо ці сполуки утворюють центр хіральності, то як рацемічна суміш, так і окремі енантіомери охоплюються обсягом винаходу. Сполуки та їхні солі з приєднаними кислотами можна одержати у формах, зручних до вживання, за допомогою відповідних процесів з участю допоміжних речовин, наприклад, рідких та твердих носіїв. Сполуки формули (І) можна приготувати реакцією сполуки формули (II) у лужних умовах зі сполукою формули (III) В обох формулах символи мають значення, що наведені вище, a L - так звана вихідна група, наприклад, атом водню або мезилатна група. Піперазинові сполуки формули (II) можна одержати [згідно з заявками ЕР 0138280, ЕР 0189612 та/або ЕР 0900792] або аналогічним чином. Піперазини формули (II) можна готувати , як вказано на схемах (i-iv) нижче. Деякі шляхи призводять до одержання оптично чистих похідних піперазину. Вихідні сполуки формули (III) можна приготувати способами, відомими для аналогічних сполук, [див., наприклад, Organic Process Res.and Dev. 1997(1), 300-310]. Винахід далі пояснюється наступними прикладами: Приклад 1: приготування сполуки а.і (див, схему і) Етап 1 (схема і): До розчину хлорнітрокатехолу (6,45г, 34ммоля) у сухому діметилсульфоксиді (ДМСО) (50мл) додають порошок NaOH (2,72г, 68ммолів). Після перемішування 30 хвилин додають розчин Rгліцеролкеталмезилату (8,0г, 38ммолів) у ДМСО (20мл) і суміш нагрівають при 80°С 24 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливають у воду (200мл), підкислюють 1N HCl та екстрагують метил-трет-бутилетером. Органічну фракцію промивають водою та сушать на MgSO4. Після видалення сушильного агенту та розчинника у вакуумі одержану олію піддають швидкій хроматографії (SiO2, елюент поліетилен/ацетон 3:1). Вихід S-кеталю 9,29г (90%). Етап 2 (схема і): до розчину S-кеталю (31г, 102ммоля) в оцтовій кислоті (120мл) додають 35%-ний розчин НВr в оцтовій кислоті (80мл) і суміш обертають 2 години в обертовому випарнику на водяній бані при 50°С. Реакційну суміш розбавляють етанолом (96%, 250мл), охолоджують соляно-крижаною сумішшю, після чого поволі додають 250мл 50%-ного водяного розчину NaOH, підтримуючи температуру нижче 15°С. Після додання 250мл етанолу та 250мл води реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 16 годин. Після цього додають біля 300 мл концентрованої НСl та воду й екстрагують суміш етилацетатом. Після промивання органічної фракції 5%-ним NaHCO3(4´500мл) розчинник видаляють у вакуумі, а одержану олію піддають швидкій хроматографії (SiO2, елюент поліетилен/ацетон 3:1). Вихід 20,5г (81%) R-бензодіоксану у вигляді жовтої олії. Етап 3 (схема і): До розчину R-бензодіоксану (20г, 81ммоль) у діметилформаміді (ДМФ) (200мл) додають КОН (4,56г, 81ммоль). Після охолодження червоного розчину крижано-ацетоновою сумішшю додають 23мл діметилсульфату й перемішують реакційну суміш 1,5 години при кімнатній температурі. Потім додають ще 4,56г КОН при охолодженні й перемішують суміш при кімнатній температурі 16 годин. Додають 700мл води та екстрагують продукт етилацетатом. Останній видаляють у вакуумі, а одержану олію піддають швидкій хроматографії (SiO2, елюент поліетилен/ацетон 4:1). Виходить 12,3г (58%) R-метоксіметилбензодіоксану у вигляді жовтої олії. [&]D25= -97° (метанол). Етап 4 (схема і). До розчину R-метоксіметилбензодіоксану (5г, 19ммолів) у етанолі (100мл) та етилацетаті (50мл) додають каталітичну кількість 10% Pd/C та трусять розчин під атмосферним тиском Нг при кімнатній температурі. Після того, як розрахована кількість Н 2 буде засвоєна реакційною сумішшю, каталізатор відфільтровують, а фільтрат концентрують у вакуумі. Вихід 3,7г (100%) відповідної анілінової сполуки. Етап 5 (схема і): Анілінову сполуку (4г, 2ммоля) та ВСЕА, тобто HN(CH 2CH2Cl)2. HCl (3,7г, 2ммоля) розчинюють у хлорбензолі (100мл). Суміш нагрівають до 150°С 16 годин, концентрують у вакуумі та очищують швидкою хроматографією (SiO2, діхлорметан/метанол/гідроксид амонію 92:7,5:0,5). Вихід піперазину 3,67г (68%). Приклад 2: Приготування сполуки №126 Шлях, тобто реакцію сполуки (II) зі сполукою (III), описаний вище. Мезилати формули (III) одержують з відповідних спиртів відомими способами, наприклад, з MsCl/Et3N. Суміш піперазину а.i (3,6г, 13,6ммоля), 5-фторіндолмезилату (4,1г, 15,1ммоля), триетиламіну (2мл) та каталітичної кількості КІ у CH3CN (100мл) нагрівають зі зворотним холодильником 18 годин, після чого концентрують реакційну суміш у вакуумі та очищують хроматографією (SiO2, ді хлорметан/метанол/гідроксид амонію 92:7,5:0,5). Вихід становить 3,77г вільного лугу (олії). Вільний луг розчиняють в етанолі й додають 1 еквівалент розчину фумарової кислоти в етанолі. Після видалення розчинника одержують сполуку №126 (4,3г, вихід 57%). [&]D 25= -2° (метанол). Приклад 3: приготування сполуки b.іі (див, схему іі) Етап 1 (схема іі): Розчин амінофенолу (37,3г, 198ммолів), метилефіру S-молочної кислоти (20мл) та трифенілфосфіну (58г, 220ммолів) у тетрагідрофурані (ТГФ) (2000мл) охолоджують крижано-соляною сумішшю (температура 245 (дес.) >165 скло 176-7 Амор ф. Амор ф. Амор ф. >240 (дес.) Амор ф. Амор ф. Скло 188-190 25 [a] D (У метанолі) S1=H Ν СН S S1-S5 =H S2=CH 3, S1=S 3-S5 =H S4=oxo, S2=CH 3, S1=S3=S5=H S1=H S4=oxo, S2=CH 3, S1=S3=S5=H S4=oxo, S2=CH 3, S1=S3=S5=H S4=oxo, S2=CH 3, S1=S3=S5=H S4=oxo, S2=CH 3, S1=S3=S5=H S4=oxo, S2=CH 3, S1=S3=S5=H S4=oxo, S2=CH 3, S1=S3=S5=H S4=oxo, S2=p heny l, S1=S3=S 5=H S4=oxo, S2=p heny l, S1=S3=S 5=H S4=oxo, S2=p heny l, S1=S3=S 5=H S1=H S1=H S1=H S1=H S1=H S1=H S4=oxo, S2=C 3H 7, S1 =S3 =S5 =H S4=oxo, S2=C 3H 7, S1 =S3 =S5 =H S4=oxo, S2=C 3H 7, S1 =S3 =S5 =H S4=oxo, S2=S5=CH 3, S1=S3=H S4=oxo, S2=S5=CH 3, S1=S3=H S4=oxo, S2=S5=CH 3, S1=S3=H S4=oxo, S2=b en zy l, S1=S3 =S5 =H S4=oxo, S2=b en zy l, S1=S3 =S5 =H S4=oxo, S2=b en zy l, S1=S3 =S5 =Н S1=H S1=H S1=H S4=oxo, S2=S3=CH 3, S1=S5=H S4=oxo, S2=S3=CH 3, S1=S5=H S1=H S1=H S1=H S1=H S4=oxo, S2=S5=CH 3, S1=S3=H S4=oxo, S2=S5=CH 3, S1=S3=H S4=oxo, S2=S5=CH 3, S1=S3=H S4=oxo, S2=S5=CH 3, S1=S3=H S4=oxo, S1=7 -Cl, S2=S3 =S5 =CH 3 S4=oxo, S1=H, S2=S 3=S 5=CH 3 S1=H 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 ½.Фу марат Фу марат Фу марат ½.Фу марат ½.Фу марат Фу марат HCl HCL HCl HCL ½.Фу марат ½.Фу марат ½.Фу марат HCL Фу марат 2/3.Фу марат Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г ½.Фу марат Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г ½.Фу марат Фу марат 2.Фу марат Вільний лу г ½.Фу марат Фу марат ½.Фу марат 3/2.Фу марат Фу марат Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г HCl Фу марат Фу марат Фу марат Фу марат Фу марат Вільний лу г Фу марат Фу марат Фу марат Фу марат Фу марат Фу марат Фу марат Фу марат Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г ½.Фу марат Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Фу марат Фу марат Фу марат Фу марат Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Фу марат Фу марат Фу марат Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г >230 (дес.) Амор ф. 160-2 247-8 (дес.) >240 (дес.) Амор ф. Амор ф. Амор ф. 220-4 >250 (дес.) 214-7 (дес.) 240-3 220-2 (дес.) Амор ф. 223-5 200-2 Скло 196-7 181-2 138.5-41 190-5 (дес.) Скло Скло Скло 185-6 210-1 (дес.) Амор ф. Амор ф. >250 Скло 245-7 175-8 Скло 220-4(дес.) 234-6 (дес.) >280 Скло Скло Скло Скло Скло Скло 212.5-14.5 Скло Скло Скло Скло Скло Скло Скло Скло Амор ф. Амор ф. Амор ф. 218-20 Скло Скло Скло Скло 184-5 181-3 Скло Скло Скло 70-3 73-5 Скло Скло Скло Скло 158-60 181-2 174-6 Скло Скло Скло Скло 207-10 (дес.) 197-9 (дес.) Скло Скло Скло 191-4 190-2 Амор ф. +28 +28 +25 +39 +36 +37 (в ільний лу г) R-конф. (в ільний лу г) R-конф. (в ільний лу г) R-конф. -26 R-кон ф. +27 S-кон ф. -24 R-кон ф. +24 S-кон ф. -25 R-кон ф. +25 S-кон ф. (в ільний лу г) R-конф. (в ільний лу г) R-конф. (в ільний лу г) R-конф. +31 (в ільний лу г) R-конф. +31 (в ільний лу г) R-конф. 0 S-кон ф. 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 Фу марат Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Вільний лу г Фу марат Амор ф. Амор ф. Амор ф. Амор ф. Амор ф. Амор ф. Амор ф. Амор ф. Амор ф. Амор ф. S-кон ф. R-кон ф. 0 R-кон ф. -31 R-кон ф. -28 R-кон ф. +28 S-кон ф. +32 S-кон ф. -2 R-кон ф.