Похідні морфоліну, спосіб їх одержання та фармацевтичні препарати, що містять вказані похідні

1. Сполука формули (I):

 (I),

в якій

Аr являє собою феніл, монозаміщений або дизаміщений атомом галогену; (С1-С3)алкіл;

Χ являє собою групу R2-N=; групу R2-CH=;

R1 являє собою атом хлору, атом брому, (С1-С3)алкіл або трифлуорметил;

R2 являє собою (С1-С6)алкіл; (С3-С6)циклоалкіл; групу –CR4R5CONR6R7;

R3 являє собою групу -CR4R5CONR6R7;

R4 та R5 являють собою однаковий радикал, що вибраний з метилу, етилу, н-пропілу або н-бутилу;

або альтернативно R4 та R5, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають (С3-С6)циклоалкіл;

R6 та R7 кожний незалежно, являють собою гідроген; (С1-С3)алкіл;

або альтернативно R6 та R7, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, складають гетероциклічний радикал, що вибрано з 1-азетидинілу, 1-піролідинілу, 1-піперидинілу, 4-морфолінілу, 4-тіоморфолінілу або пергідро-1-азепінілу;

а також її можливі солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аr являє собою 3,4-дихлорфеніл.

3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що замісники R1 являють собою атом хлору, метил, етил, ізопропіл або трифлуорметил.

4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Χ являє собою групу R2-N=, в якій R2 - (С1-С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл.

5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що R2 являє собою циклопентил або циклогексил.

6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Χ являє собою групу R2-N=, в якій R2 - група -CR4R5CONR6R7.

7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що R4 та R5, кожний, являють собою метил, або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають циклогексил.

8. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що R6 та R7 є однаковими та являють собою гідроген або метил.

9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Χ являє собою групу R3-СН=, в якій R3 - група -CR4R5CONR6R7.

10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що R4 та R5, кожний, являють собою метил або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають циклогексил або циклопропіл.

11. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що R6 та R7 є однаковими та являють собою гідроген або метил.

12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (І’):

 (I’),

в якій:

R'l - атом хлору, метил, етил, ізопропіл або трифлуорметил;

R'2 - циклопентил або циклогексил;

а також її солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати.

13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (І’’):

 (I’’),

в якій:

R'l - атом хлору, метил, етил, ізопропіл або трифлуорметил;

R'4 та R'5, кожний, являють собою метил, або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають циклогексил;

R'6 та R'7 є однаковими та являють собою гідроген або метил,

а також її солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати.

14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (I’’’):

 (I’’’),

в якій:

R'1 - атом хлору, метил, етил, ізопропіл чи трифлуорметил;

R'4 та R'5, кожний, являють собою метил, або альтернативно, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, складають циклопропіл або циклогексил;

R'6 та R'7 є однаковими та являють собою гідроген або метил,

а також її солі з неорганічними чи органічними кислотами, їх сольвати та/або їх гідрати.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що має формулу (І), (I’), (І’’) або (I’’’) і є оптично чистим ізомером.

16. 2-[2-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)етил]-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-[3,5-біс(трифлуорметил)-феніл]ацетил]морфолін, (+) ізомер, його солі, їх сольвати та/або їх гідрати.

17. 2-[2-[4-(1-карбамоїлциклогексил)піперидин-1-іл]етил]-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-[3,5-біс(трифлуорметил)феніл]ацетил]морфолін, (+) ізомер, його солі, їх сольвати та/або їх гідрати.

18. 2-[2-[4-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперазин-1-іл]етил]-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-3,5-біс(трифлуорметил)феніл]ацетил]морфолін, (+) ізомер, його солі, їх сольвати та/або їх гідрати.

19. 2-[2-[4-(1-карбамоїл-1-метилетил)піперидин-1-іл]етил]-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-[2-[3,5-біс(трифлуорметил)феніл]ацетил]морфолін, (+) ізомер, його солі, їх сольвати та/або їх гідрати.

20. Спосіб одержання сполуки формули (І), вказану п. 1, її солі, їх сольватів та/або їх гідратів, який відрізняється тим, що:

1а) сполуку формули (ІІ):

 (II),

у якій Аr визначено для сполуки формули (І) у п. 1, а Е являє собою гідроген або O-протектувальну групу, обробляють функціональним похідним кислоти формули (ІІІ):

 (III),

де R1 визначено для сполуки формули (І) у п. 1, одержуючи сполуку формули (ІV):

 (IV),

2а) як варіант, коли Е являє собою протектувальну групу, її видаляють дією кислоти або основи, одержуючи спирт формули (IV, E=H):

 (IV, E=H),

3а) отриманий на етапі 1а) або на етапі 2а) спирт формули (IV, Е=Н) обробляють сполукою формули (V):

Y-SO2-Cl (V),

в якій Y - метил, феніл, толіл або трифлуорметил, одержуючи сполуку формули (VI):

 (VI),

4а) сполуку формули (VI) піддають реакції зі сполукою формули (VII):

 (VII),

в якій X визначено для сполуки формули (І) у п. 1;

5а) та, як варіант, отриману так сполуку перетворюють в одну з її солей з неорганічною чи органічною кислотою.

21. Спосіб одержання сполуки формули (І), вказаній у п. 1, її солі, їх сольватів та/або їх гідратів, який відрізняється тим, що:

1b) сполуку формули (ІІ):

 (II),

у якій Аr визначено для сполуки формули (І) у п. 1, а Е являє собою гідроген або O-протектувальну групу, обробляють функціональним похідним кислоти формули (III):

 (III),

де R1 визначено для сполуки формули (І) у п. 1, одержуючи сполуку формули (ІV):

 (IV),

як варіант, коли Е являє собою протектувальну групу, її видаляють дією кислоти або основи, одержуючи спирт формули (IV, E=H):

 (IV, E=H),

2b) сполуку формули (IV, Е=Н), що так отримана, окиснюють з виготовленням сполуки формули (VIII):

 (VIII),

3b) сполуку формули (VIII) піддають реакції зі сполукою формули (VII):

 (VII),

в якій X визначено для сполуки формули (І) у п. 1, у присутності кислоти, з наступним відновленням утвореної проміжної солі імінію відновником;

4b) та, як варіант, отриману так сполуку перетворюють у одну з її солей з неорганічною чи органічною кислотою.

22. Сполука формули (IV):

 (IV),

в якій

Аr - феніл, монозаміщений або дизаміщений атомом галогену; (С1-С3)алкіл;

Е являє собою гідроген або O-протектувальну групу;

R1 - атом хлору, атом брому, (С1-С3)алкіл або трифлуорметил, у формі чистого енантіомера або у формі рацемату.

23. Сполука за п. 22 формули (IV), яка відрізняється тим, що Е - гідроген.

24. Сполука формули (VI):

 (VI),

в якій

Аr - феніл, монозаміщений або дизаміщений атомом галогену; (С1-С3)алкіл;

Y - метил, феніл, толіл або трифлуорметил;

R1 - атом хлору, атом брому, (С1-С3)алкіл або трифлуорметил; у формі чистого енантіомера або у формі рацемату.

25. Сполука формули (VIII):

 (VIII),

в якій

Аr - феніл, монозаміщений або дизаміщений атомом галогену; (С1-С3)алкіл;

R1 - атом хлору, атом брому, (С1-С3)алкіл або трифлуорметил;

у формі чистого енантіомера або у формі рацемату.

26. Фармацевтична композиція, що містить, як активний інгредієнт, сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-19, або одну з її фармацевтично прийнятних солей, їх сольватів та/або їх гідратів.

27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що містить 0,1-1000 мг активного інгредієнта, у формі разової дози, в якій активний інгредієнт змішаний з щонайменше одним фармацевтичним ексципієнтом.

28. Використання сполуки формули (І), вказаній в п. 1, або одної з її фармацевтично прийнятних солей, їх сольватів та/або їх гідратів, для виготовлення медичних продуктів, призначених для лікування будь-якої патології, в яку включено субстанцію Ρ та/або рецептори NK1 людини.

29. Використання за п. 28, яке відрізняється тим, що стосується виготовлення медичних продуктів, призначених для лікування патологій респіраторної, шлунково-кишкової, сечової, імунної або серцево-судинної систем або центральної нервової системи, а також мігрені, запалення, нудоти, блювання та захворювань шкіри.

30. Використання за п. 29, яке відрізняється тим, що стосується виготовлення медичних продуктів, призначених для лікування обструктивного хронічного бронхіту, астми, невтримання сечі, синдрому подразненого кишечнику, хвороби Крона, виразкового коліту, депресії, тривожності та епілепсії.

31. Медичний продукт, який відрізняється тим, що містить сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-19.