Препарат амінокислот і рибофлавіну, застосовний для зменшення токсичної дії цитотоксичної хіміотерапії

Даний винахід загалом відноситься до області фармацевтичної хімії і фармацевтичних препаратів. Більш конкретно, він відноситься до застосування ефективної кількості рибофлавіну і амінокислот, в будь-якій комбінації для полегшення аліментарних, метаболічних і токсичних симптомів раку і ракової хіміотерапії у хворих з діагностованим раком. Незважаючи на прогрес, який досягнутий за минулі роки цитотоксичною хіміотерапією, імунотерапією і радіаційною терапією в лікуванні хворих з різноманітними злоякісними і незлоякісними захворюваннями, велика частина протипухлинних засобів, що звичайно використовуються, надає пряму токсичну дію в органах, що складаються з самопоновлювальних популяцій клітин, таких як епітелій шлунково-кишкового тракту. У результаті багато які хворі страждають від таких токсичних ефектів, як панцитопенія, алопеція, нудота і блювота, а також багатьох інших фізичних розладів. Дійсно, в численних дослідженнях показано [Vachon, M.L.S. et al, J. Pain Symptom Management, 10, 142-150 (1995); Coyle, N. et al., J. Pain Symptom Management, 5, 83-93 (1990)], що, крім болю, найбільш широко поширеними симптомами, про які повідомляють хворі з діагнозом рак і/або хворі, які отримували хіміотерапевтичне лікування раку, є стомлення, слабкість і порушення апетиту, причому останній з цих симптомів впливає безпосереднім чином на інші симптоми. Крім того, ці симптоми є настільки звичайними, що лікарі часто ними нехтують, а хворі вважають, що нічого не можна зробити, щоб усун ути ці побічні ефекти. Деяким хворим полегшення може дати корекція анемії, знижені концентрації натрію, калію, кальцію і глюкози в крові, зневоднення і посилена функція основних органів. Регулювання дозування препаратів, які можуть полегшувати стани втоми і слабкості, які включають анальгетики, м'язові релаксанти і антидепресанти, може також привести до тимчасового полегшення. Фармакологічний вплив на стомлення включає застосування психостимуляторів, таких як метилфенідат, пемолін і кортикостероїди, [як описано в Brietbart, W. et al., Psychosomatics, 33, 352-356 (1992)]. На жаль, для більшості хворих такі заходи короткочасні або неефективні. Описані різні поживні препарати для харчування хворих з різними захворюваннями. [У патенті США №5547927 (Cope et al.)] описаний ентеральний препарат для харчування хворих, які постійно отримують лікування радіотерапією і/або хіміотерапією. Даний продукт містить систему білків, яка включає гідролізат соєвого білка. У даному поживному препараті міститься β-каротин, вміст фолієвої кислоти дуже низький, співвідношення жирних кислот з n-6 до кислот з n-3 складає від близько 1,3:1 до близько 2,5:1. [У патенті США №5817695 (Pelicco)] описаний препарат для харчування онкологічних хворих, що містить згідно з вимогами до калорійності вуглеводи в низькій концентрації, жири у високій концентрації і незбалансовані амінокислоти, де концентрації L-фенілаланіну, L-тирозину і L-метіоніну нижче нормальних, а концентрації L-лейцину істотно перевищують нормальні. [У Європейській патентній заявці ЕР 0747395 Al (Chang et al.)] описана ентеральна композиція для харчування хворих із захворюваннями нирок. Ентеральна композиція містить ефективну кількість джерела білків, що включає сироватковий білок і вільні амінокислоти, які надають незамінні, а також замінні амінокислоти. [У патентній заявці Великобританії GB 2029220 A (Ozeki)] описаний розчин амінокислот для онкологічних хворих, що містить необхідні амінокислоти, відмінний тим, що розчин не містить метіоніну. Коли вводили повне парентеральне харчування (TPN) (ППХ), передбачали, що поліпшення харчування хворого усуне декілька екстрених ситуацій, пов'язаних з раком і побічними ефектами терапії, а також приведе до зменшення слабкості і втоми. На жаль, у більшості онкологічних хворих, що одержують ППХ, такого результату не спостерігали, і ефективність ППХ для підвищення аліментарного статусу хворих і їх виживання залишається під питанням [Kozets, R.L., J. Clinical Oncology, 2: 534-538 (1984); McGeer, A.J.; Detsky A.S.; O'Rourke, K. Ann. Internal Med., 110: 734-736 (1989)]. Була проведена множина досліджень, відтоді як стали застосовувати ППХ, і отримана безліч суперечливих повідомлень. У деяких з них показано, що ППХ сприяє прогресуванню раку за рахунок надходження великих кількостей нутрієнтів, необхідних для росту ракової пухлини, примушуючи передбачити, що широке використання ППХ для онкологічних хворих могло бути в гіршому випадку шкідливим або щонайбільше неефективним. Хоча ясно показано, що екзогенні поживні середовища явно впливають як на метаболізм хазяїна, так і на метаболізм ракових клітин, мабуть, визначальними для селективної відповіді є характеристики поживних середовищ, такі як споживання калорій і тип амінокислот, що використовуються. У результаті стомлення і слабкість не є в цей час свідченням для застосування ППХ для онкологічних хворих. Незважаючи на такі, мабуть, суперечливі повідомлення, указано, що декілька амінокислот перспективні як поживні домішки при лікуванні множини захворювань, включаючи рак. Основними серед даних амінокислот є аргінін, гліцин, орнітин і таурин. Амінокислота аргінін має властивості, які примушують передбачити, що вона може мати як поживну, так і імунологічну цінність при введенні як дієтична домішка. Дослідження показали, що дійсно на сповільнення росту пухлини, регресію пухлини, знижену розповсюджуваність пухлини або на комбінацію всіх трьох можна впливати шляхом введення дієтичного аргініну. Крім того, суміші, які містять аргінін, а також множину інших амінокислот, цукрів, ві тамінів і основ нуклеїнових кислот володіють потенційною цитотоксичною активністю відносно декількох ліній ракових клітин. Як було показано, замінна амінокислота гліцин інгібує проліферацію гепатоцитів і може володіти загальними протираковими властивостями як дієтична домішка. Нарівні з амінокислотами, множина вітамінів і їх аналогів були перевірені на наявність потенційної терапевтичної дії на рак, як частину схем ППХ, але більшість результатів недостатні для того, щоб підтвердити або спростувати корисну дію, а докази, що відносяться до раку, слабкі або суперечливі. Однак заздалегідь показано, що декілька вітамінів, особливо вітаміни А, В, С і D, перспективні для застосування в лікуванні раку. Отже, існує потреба в способі послаблення побічної дії цитотоксичності, пов'язаної із захворюванням раком і з хіміотерапією раку, конкретно, в зменшенні стомлення і слабкості, збільшенні активності хворого і зниженні токсичності схем хіміотерапії. Одночасно, підвищення аліментарного статусу онкологічних хворих навряд чи дає лікувальний ефект відносно існуючих схем лікування, але володіє потенційною здатністю зменшувати розмір пухлин у хворих. Даний винахід відноситься до способу лікування або зменшення токсичності хіміотерапії раку, що включає введення хворому фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективні кількості рибофлавіну, компонента циклу сечовини і ефективних кількостей амінокислот аланіну, гліцину, серину, таурину, треоніну і валіну. Таким чином, метою даного винаходу є спосіб лікування стомлення і слабкості шляхом введення хворому композиції, що містить рибофлавін, ефектор циклу сечовини і одну або більше амінокислот. Додатковий аспект даного винаходу відноситься до фармацевтично прийнятного засобу для полегшення симптомів стомлення і слабкості, пов'язаних з раком і раковою цитотоксичністю, що містить терапевтично ефективну кількість рибофлавіну, ефектор циклу сечовини і одну або більше амінокислот, вибраних з групи незамінних і замінних амінокислот, де останні два компоненти знаходяться в незв'язаній формі або у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Переважна композиція складається з шести амінокислот: аланіну, гліцину, серину, та урину, треоніну і валіну; е фектора циклу сечовини, вибраного з L-аргініну, L-орнітину і L-цитруліну; рибофлавіну і фармацевтично прийнятного розріджувача. Ці і інші цілі будуть більш зрозумілі при розгляді нижченаведених докладних описів варіантів здійснення даного винаходу. Даний винахід описаний нижче на прикладах переважних варіантів його здійснення, відомих на час подачі даної заявки. У цих прикладах здійснення винаходу подаються найкращі варіанти, виконані винахідником для отримання фармацевтичних композицій, і спосіб їх застосування. А. Отримання фармацевтичних композицій Рибофлавін, що використовується в даному винаході, можна отримати з комерційного джерела [наприклад, Spectrum Laboratory Products, Inc., Gardena, CA] або можна синтезувати за одним з відомих в даній області способів, наприклад, конденсацією азопохідного рибітилксилідину з барбітуровою кислотою [Yoneda, F. et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 348 (1978); U.S. Pat. No.2807611]. Рибофлавін для фармацевтичного застосування переважно отримують способом ферментації різних бактерій або шляхом комбінації синтетичного або біотехнологічного способів, описаних в даній області техніки [U.S. Pat. No.6150364; U.S. Pat. No.5589355]. Аналогічно, амінокислоти, що використовуються в даному винаході, можна отримати з комерційного джерела [наприклад, Kyowa Hakko Kogyo Co., LTD., Tokyo, Japan], отримати ферментаційними способами або синтезувати, використовуючи множину способів, відомих в даній області техніки, наприклад, через реакції заміщення α-галогензаміщених кислот. Амінокислоти для фармацевтичного застосування переважно отримують синтетично. Всі амінокислоти, що використовуються в даному винаході, є амінокислотами L(лівообертального) стереохімічного ряду, і всі являють собою протеїногенні а-амінокислоти, крім гліцину, який не має оптичних ізомерів, і таурину, який являє собою β-амінокислоту і не має оптичних ізомерів. Сполуки згідно з даним винаходом можуть також існувати в різних стереоізомерних формах через наявність однієї або більше асиметричних центрів в сполуці. У даному винаході розглядаються Lстереоізомерні форми сполук, а також їх суміші, в тому числі рацемічні суміші. Індивідуальні стереоізомери можна придбати або отримати способами, відомими в даній області, такими, наприклад, як розділення стереоізомерів на хіральних хроматографічних колонках. Крім того, сполуках згідно з даним винаходом можуть існувати в сольватованих, а також в несольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими, наприклад, як вода, етанол і до них подібні. Взагалі з точки зору цілей даного винаходу сольватовані форми сполук вважаються еквівалентними несольватованим формам. При застосуванні терміну "фармацевтично прийнятні солі" маються на увазі солі, які володіють біологічною активністю початкової сполуки, але не надають ніякої токсичної дії при вибраному рівні введення. Можна легко визначити, чи є сіль фармацевтично прийнятною сіллю, використовуючи способи, відомі фа хівцям в даній області техніки. Фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуються ними, органічні солі: солі діетаноламіну, циклогексиламіну і солі амінокислот, і неорганічні солі: натрієві, калієві і амонієві солі. Термін "амінокислота згідно з даним винаходом" далі в даній заявці використовують для позначення гліцину, аланіну, серину, валіну, треоніну і/або таурину в формі незв'язаної амінокислоти і/або у вигляді фармацевтично прийнятної солі. Термін "ефектор циклу сечовини", що використовується в даній заявці, включає будь-яку з амінокислот, що входить до складу циклу сечовини, де такий цикл служить як метаболічний шлях для видалення продуктів руйнування клітин, що містять азот. Такі ефектори вибирають з групи, що включає аргінін, орнітин і цитрулін. Термін "хворий", що використовується в даній заявці, відноситься до хворої людини. Термін "одинична дозована форма" або альтернативний термін "одиничні рівні дозування", які використовують в даній заявці, відносяться до фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози для людини, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розрахованої для отримання необхідного терапевтичного ефекту спільно з необхідним фармацевтичним розріджувачем, носієм або наповнювачем. Показники для нових одиничних дозованих форм згідно з даним винаходом визначаються і безпосередньо залежать від (а) особливих характеристик активної речовини і конкретного терапевтичного ефекту, який необхідно отримати, і (b) обмежень, властивих способу утворення такої активної речовини, для застосування в лікуванні людини, як викладається в даному описі, причому вони є ознаками даного винаходу. Прикладами відповідних одиничних дозованих форм згідно з даним винаходом є таблетки, капсули, коржики, порошки в пакетиках, пастилки, облатки, дози, які вміщують чайну ложку, столову ложку, крапельниці, ампули, флакони, мішки для розчинів для внутрішньовенних вливань, сегреговані множини будь-якої з вищезгаданих форм, і інші форми, як описано в даній заявці. Таким чином, даний винахід відноситься до застосування амінокислот(и) згідно з даним винаходом, а саме аланіну, гліцину, серину, таурину, треоніну і валіну, в комбінації з рибофлавіном і ефектором циклу сечовини, для зведення до мінімуму ефектів стомлення і слабкості в онкологічних хворих, що виникають як наслідок раку і токсичності ракової хіміотерапії; композицій, що містять амінокислоту(и) згідно з даним винаходом, в комбінації з рибофлавіном і ефектором циклу сечовини; застосуванню композиції згідно з даним винаходом для виготовлення композицій для зведення до мінімуму і часткового зняття ефектів стомлення і слабкості в онкологічних хворих, що виникають як наслідок раку і токсичності ракової хіміотерапії; і до способу зведення до мінімуму і часткового зняття ефектів стомлення і слабкості в онкологічних хворих, що виникають як наслідок раку і токсичності ракової хіміотерапії. Звичайні композиції містять вибраний ефектор циклу сечовини (L-аргінін, L-орнітин або L-цитрулін) в кількості, що перевищує молярну концентрацію рибофлавіну від близько 50 до близько 3000 разів. Крім того, звичайно молярна кількість кожної з амінокислот складає від близько 0,1 до близько 3,0 молярної кількості вибраного ефектору циклу сечовини. Один з варіантів здійснення даного винаходу (AVA) особливо добре підходить для хворих, в яких нормально функціонують нирки. Альтернативний варіант здійснення даного винаходу (AVB) особливо добре підходить для хворих з нирковою недостатністю або урологічними порушеннями. Ці препарати спочатку застосували для лікування хворих, яким було потрібне додаткове парентеральне харчування. Спостерігали, що навіть після декількох днів введення багато які хворі відчували підвищений рівень активності, зменшення стомлення і слабкості. Хворі були в стані також перенести стандартну цитотоксичну хіміотерапію, не відчуваючи значних побічних ефектів. З цього часу застосовують обидва препарати, AVA і AVB. Типові рецептури препаратів представлені нижче. AVА Компонент Кількість (г/л) 4,46 5,25 5,25 1,88 5,96 3,51 8,71 0,05 L-аланін Гліцин L-серин Таурин L-треонін L-валін L-аргінін Рибофлавін (В2) AVВ Компонент L-аланін Гліцин L-серин Таурин L-треонін L-валін L-аргінін Рибофлавін (В2) Кількість (г/л) 4,46 5,25 5,25 1,88 5,96 3,87 8,43 0,05 Для отримання фармацевтичної композиції розчину AVA згідно з даним винаходом, водний розчин Lаргініну і рибофлавіну з молярним співвідношенням приблизно 500:1 готують таким чином, щоб концентрація L-аргініну в розчині складала від близько 2мг/мл до близько 120мг/мл. Розчин також містить амінокислоти Lаланін, L-серин і L-треонін в концентрації від близько 1 до близько 90мг/мл, причому їх молярне співвідношення з L-аргініном становить 1:1; амінокислоту гліцин в концентрації близько 1 до близько 75мг/л і при молярному співвідношенні гліцину і L-аргініну 1,4:1; β-амінокислоту та урин в концентрації від близько 0,5 до близько 30мг/л і при молярному співвідношенні таурину і L-аргініну 0,3:1; і амінокислоту L-валін в концентрації від близько 1 до близько 50мг/л і при молярному співвідношенні L-валіну і L-аргініну 0,6:1. Отримання розчину AVA можна здійснити за будь-яким способом, відомим фахівцям в даній області. Необхідно зазначити, що розчин повинен бути стерильним, а його рН доводять до величини, рівної або близької до фізіологічного значення рН7,4, наприклад, до 6,8, використовуючи гідроксид натрію або соляну кислоту, у міру необхідності. Для отримання фармацевтичної композиції розчину AVB згідно з даним винаходом, водний розчин Lорнітину і рибофлавіну в молярному співвідношенні приблизно 500:1 готують таким чином, щоб концентрація L-орнітину в розчині складала від близько 2мг/мл до близько 120мг/мл. Розчин також містить амінокислоти Lаланін, L-серин і L-треонін в концентрації від близько 1 до близько 90мг/мл, причому молярне співвідношення з L-орнітином становить 1:1; амінокислоту гліцин в концентрації від близько 1 до близько 75мг/л і при молярному співвідношенні гліцину і L-орнітину 1,4:1; β-амінокислоту та урин в концентрації від близько 0,5 до близько 30мг/л і при молярному співвідношенні таурину і L-орнітину 0,3:1; і амінокислоту L-валін в концентрації від близько 1 до близько 50мг/л і при молярному співвідношенні L-валіну і L-орнітину 0,7:1. Отримання розчину AVB можна здійснити за будь-яким способом, відомим фахівцям в даній області. Необхідно зазначити, що розчин повинен бути стерильним, а його рН доводять до величини, рівної або близької до фізіологічного значення рН7,4, наприклад, до 6,8, використовуючи гідроксид натрію або соляну кислоту, у міру необхідності. Альтернативний варіант здійснення даного винаходу (AVC) підходить для профілактики раку молочної залози, легенів і печінки, а також для зменшення токсичної дії цитотоксичної хіміотерапії. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом звичайно містить 0,01-10мас.% рибофлавіну, 1-15мас.% аргініну, 115мас.% орнітину, 1-15мас.% аланіну, 1-15мас.% гліцину, 1-15мас.% серину, 1-15мас.% треоніну, 1-15мас.% валіну і 25-75мас.% 3-фенілацетиламіно-2,6-піперидиндіону. Звичайна рецептура препарату AVC показана нижче. AVC Компонент L-аланін Гліцин L-серин Таурин L-треонін L-валін L-аргінін L-орнітин Рибофлавін (В2) 3-фенілацетиламіно-2,6піперидиндіон Композиція (%) 7,0 7,0 7,0 0,00 7,0 7,0 7,6 7,0 1,4 49,0 Стерильні фармацевтичні композиції AVA, AVB і AVC потрібно зберігати при кімнатній температурі (1530°С) без охолоджування або заморожування. їх потрібно зберігати таким чином, щоб вони були захищені від світла до початку використання. Доза для введення даної композиції буде залежати від поєднання ідентифікованого онкологічного захворювання; типу організму хазяїна, включаючи його вік, стан здоров'я, масу тіла; вид супутнього лікування, якщо воно проводиться; частоту лікування і терапевтичний індекс. Показово, що звичайні добові дози сполук згідно з даним винаходом складають від близько 7мг/кг/доба (нижній рівень) до близько 4000мг/кг/доба (верхній рівень) маси тіла хазяїна. Переважні денні дози будуть звичайно становити 1000мг/кг/день маси тіла хазяїна/добу. Дози будуть залежати від способу введення. Композиції згідно з даним винаходом для введення людині можна отримати в одиничних дозованих формах, призначених для введення різними способами, включаючи пероральний, підшкірний, бронхіальний, глотково-горловий, інтраназальний і внутрішньовенний. Переважним способом введення AVA і AVB є введення у вигляді розчину для внутрішньовенного введення. AVC особливо підходить для препарату у вигляді твердої форми для інкапсуляції в гелеві капсули. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом переважно знаходяться у вигляді одиничних дозованих форм для введення людині, відомих фа хівцям в даній області, таких, наприклад, як таблетки, капсули, пілюлі, гранули, стерильні розчини або суспензії для парентерального введення, розчини або суспензії для перорального введення і до них подібні, що містять прийнятні кількості активних інгредієнтів. Приклади приводяться в нижченаведених розділах. Один або більше інгредієнтів, відмінних від рибофлавіну, ефектору циклу сечовини і вибраних амінокислот, можуть бути присутніми у вигляді розріджувачів, носіїв або наповнювачів в будь-якій композиції згідно з даним винаходом. Фармацевтичну композицію, призначену для внутрішньовенного введення, можна приготувати у вигляді розчину натрієвих солей для вн утрішньовенного вливання у воді, придатній для ін'єкцій. Для перорального введення можна отримати тверді або рідкі одиничні дозовані форми. Композиція може бути у вигляді таблеток, капсул, порошків, спиртових розчинів або еліксирів, в числі інши х. Можна отримати рідкі одиничні дозовані форми для перорального введення, такі як сиропи, еліксири і суспензії, в яких кожна чайна ложка композиції містить заздалегідь визначену кількість активних інгредієнтів для введення. Для утворення сиропу водорозчинні форми можна розчинити у воді разом з цукром, речовинами, що додають смаку, і консервантами. Еліксир отримують, використовуючи водно-спиртові середовища з відповідними підсолоджувачами і речовинами, що додають смаку. Суспензії нерозчинних у воді форм можуть бути отримані у відповідному середовищі за допомогою суспендуючого агента, такого, наприклад, як аравійська камедь, трагакант, метилцелюлоза і до них подібні. Рідкі одиничні дозовані форми для парентерального введення отримують, використовуючи активний інгредієнт і стерильне середовище, переважно, воду. Активні інгредієнти, в залежності від форми, що використовується, і концентрації, можуть бути або суспендовані, або розчинені в середовищі. Для отримання розчинів водорозчинні інгредієнти можна розчиняти у воді для ін'єкцій і стерилізувати розчини фільтруванням перед заповненням ними відповідних ампул або флаконів з подальшим запаюванням. Корисно, якщо в середовищі можна розчинити ад'юванти, такі, наприклад, як місцеві анестетики, консерванти і буферні агенти. Суспензії для парентерального введення отримують по суті таким же чином, за винятком того, що активний інгредієнт суспендують, а не розчиняють в середовищі, і в цьому випадку стерилізацію неможливо здійснити фільтруванням. Активний інгредієнт може бути стерилізований впливом оксиду етилену перед суспендуванням в стерильному середовищі. Корисно включити в композицію поверхнево-активну речовину або зволожувач для того, щоб сприяти рівномірному розподілу активного інгредієнту. Порошки отримують зовсім просто подрібненням активних інгредієнтів до прийнятного розміру і змішуванням з розріджувачем, подрібненим аналогічним чином. Розріджувачем може бути їстівний вуглевод, наприклад, лактоза або крохмаль. Корисно, коли в порошку присутня підсолоджувальна речовина або цукор, а також олія, що додає смак. Капсули отримують шляхом приготування порошкоподібної суміші, як описано вище, і заповненням цією сумішшю формованих желатинових оболонок. Корисно, якщо як ад'ювант перед операцією заповнення до порошкоподібної суміші додають лубрикант, такий як, тальк, стеарат магнію, стеараткальцію і до них подібні. М'які желатинові капсули отримують механічною інкапсуляцією суспензії активних інгредієнтів у відповідну рослинну олію, легкий рідкий вазелін або інше інертне масло або тригліцерид. Таблетки виготовляють шляхом приготування порошкової суміші, гранулювання або дроблення, додання лубриканту і пресування в таблетки. Порошкоподібну суміш отримують змішуючи активний інгредієнт, належно подрібнений, з розріджувачем або основою, такими, наприклад, як крохмаль, лактоза, каолін, дикальцій фосфат і до них подібні. Порошкоподібна суміш може бути гранульована зволоженням зі зв'язуючим, таким, наприклад, як кукурудзяний сироп, розчин желатину, розчин метилцелюлози або акацієвий рослинний клей і прочавлюванням через сито. Як альтернатива гранулюванню, порошкоподібну суміш можна піддати ударному дробленню, тобто піддавати обробці в машині для виготовлення таблеток, а отримані недостатньо правильно сформовані таблетки розбивати на шматочки. Дроблені частки можуть бути змазані для запобігання прилипанню до штампів, в яких формуються таблетки, доданням стеаринової кислоти, солі стеаринової кислоти, тальку або мінерального масла. Потім з суміші, обробленої лубрикантом, пресують таблетки. Корисно, якщо таблетка може бути отримана із захисним покриттям, що складається з верхнього водоізолюючого шару або ентерального покриття з шелаку, шару з цукру і метилцелюлози і блискучого шару з карнаубського воску. Рідку одиничну дозовану форму для інтраназального введення шляхом закапування отримують, використовуючи активні інгредієнти і відповідне фармацевтичне середовище, переважно фармацевтично очищену (P.F.) воду, в якій сухий порошок можна розчинити по рецептурі, коли як спосіб введення вибирають інсуфляцію. Для застосування у вигляді аерозолів активні інгредієнти можуть бути упаковані в аерозольні контейнери, що знаходяться під тиском, разом з газоподібним або зрідженим пропелентом, наприклад, дихлорфторметаном, двоокисом вуглецю, азотом, пропаном і до них подібними, з ад'ювантами, такими, наприклад, як співрозчинники або зволожувачі, якщо необхідно або бажано. Всі композиції згідно з даним винаходом необов'язково можуть включати інші агенти, такі як буферні сполуки, глюкозу або інші цукри, консерванти і до них подібні для застосування в фармацевтичних композиціях, що отримуються для внутрішньовенного вливання, як відомо в даній області техніки. В. Спосіб введення фармацевтичних композицій Фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом можна вводити способом, відповідним препарату, як описано вище. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом переважно вводити внутрішньовенно. Якщо композиція приготована як розчин для внутрішньовенного введення, вона повинна вводитися через одноканальний інфузійний насос і катетер для внутрішньовенних вливань. Катетер повинен бути однопросвітним катетером від фірми Broviac, Groshong або рівноцінним. Схема ін'єкцій буде варіюватися в залежності від віку хворих і концентрації аргініну в їх плазмі, як показано нижче. Способи внутрішньовенного введення широко відомі в даній області. Схема ін'єкцій для хворих старши х 16 років 1-ий день Проводять шкірну пробу шляхом ін'єкції 0,2мл препарату. Якщо шкіряна проба негативна, через тридцять хвилин після шкірної проби вводять 10мл розчину препарату з швидкістю 50мл/година. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм до ін'єкції і після її завершення. Через тридцять хвилин роблять ін'єкцію 50мл розчину з швидкістю 100мл/година. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм на початку введення і кожні 15 хвилин в процесі введення. Якщо після введення 50мл розчину для ін'єкцій не спостерігається ніяких побічних ефектів, через тридцять хвилин вводять 440мл необхідного розчину для ін'єкцій з швидкістю 250мл/година (залишок в мішку об'ємом 500мл для розчинів для внутрішньовенного вливання). Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм до початку введення, через 15 хвилин після початку введення, через 1 годину після початку введення, відразу після завершення ін'єкції і через 30 хвилин після завершення ін'єкції. 2-ий день Якщо після завершення 1-го дня, не відмічають ніяких побічних ефектів, вводять 500мл необхідного розчину для ін'єкцій з швидкістю 250мл/година. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм до початку введення, кожну годину під час ін'єкції і через 30 хвилин після завершення ін'єкції. Продовжують введення додаткових 500мл розчину з швидкістю 250мл/година, якщо інакше не прописано лікуючим лікарем. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм до початку введення, кожну годину під час ін'єкції і через 30 хвилин після завершення ін'єкції. 3-ій день і всі подальші дні Якщо після введення 1000мл розчину у 2-ий день не відмічають ніяких побічних ефектів, вводять 1000мл розчину для ін'єкцій з швидкістю 250мл/година. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм хворого до початку введення, через 1 годину після початку ін'єкції, відразу після завершення ін'єкції і через 30 хвилин після завершення ін'єкції. Схема для хворих у віці від 4 до 16 років 1-ий день Проводять шкірну пробу шля хом ін'єкції 0,2мл відповідного препарату. Якщо шкірна проба негативна, через тридцять хвилин після проби вводять 10мл розчину з швидкістю 50мл/година. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм як до ін'єкції, так і після її завершення. Через тридцять хвилин вводять 50мл відповідного розчину для ін'єкцій з швидкістю 100мл/година. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм на початку ін'єкції і кожні 15 хвилин в ході ін'єкції. Якщо після введення 50мл розчину для ін'єкцій не спостерігають ніяких побічних ефектів, через тридцять хвилин вводять 440мл розчину для ін'єкцій з швидкістю між 100мл/година і 200мл/година в залежності від віку хворого і його витривалості відповідно до даних таблиці, представленої нижче. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм перед введенням, через 15 хвилин після початку введення, через 1 годину після початку введення, відразу після завершення ін'єкції і через 30 хв. після завершення ін'єкції. Вік хворого (роки) Швидкість введення 4-7 7-10 10-16 розчину (мл/година) 100 150 200 2-ий день Якщо після 1-го дня не відмічають ніяких побічних ефектів, як описано вище, вводять 500мл необхідного розчину для ін'єкцій з швидкістю, що рекомендується для хворих даного віку, як показано в таблиці, приведеній вище. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм до початку введення, кожну годину під час введення і через 30 хвилин після завершення ін'єкції. Для хворих старших 10 років продовжують введення додаткових 500мл відповідного ін'єкційного розчину з швидкістю 200мл/година, але тільки у разі призначення лікуючим лікарем. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм з такими ж інтервалами, як і після введення перших 500мл. 3-ій день і подальші дні Якщо після введення 500мл розчину у 2-ий день не відмічають ніяких побічних ефектів, вводять 500мл або 1000мл відповідного розчину для ін'єкцій, якщо призначено лікуючим лікарем, з швидкістю, рекомендованою для хворих даного віку. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм хворого до початку введення, через 1 годину після початку ін'єкції, відразу після завершення ін'єкції і через 30 хвилин після завершення ін'єкції. Описана вище схема лікування застосовна для лікування хворих, що страждають новоутвореннями, які включають різновиди раку, як твердих, так і м'яких тканин, а також злоякісні і доброякісні пухлини. Зокрема, пухлинні захворювання, які переважно сприйнятливі до лікування по викладеній схемі згідно з даним винаходом, включають карциному надниркової залози, карциному сечового міхура, карциному молочної залози, гліому високої міри злоякісності, мультиформну гліобластому, астроцитому, в тому числі анапластичну астроцитому і астроцитому низької міри злоякісності, гліому стовбура мозку, первинні нейроектодермальні пухлини, що включають медулобластому і пеніалобластому; рабдоїдні пухлини центральної нервової системи, олігодендрогліому, змішану гліому, нейрофіброму, шваному, візуально розпізнавану гліому, епендимому, пухлини зародкових клітин, менінгіому, карциному ободової і прямої кишок, карциному стравоходу, первинний і метастатичний рак печінки, карциному голови і шиї, аденокарциному легеня, крупнокліткову недиференційовану карциному легеня, бронхоальвеолярну карциному легеня, плоскоклітинну карциному легеня, недрібноклітинну карциному легеня, неходжкінську лімфому, хронічну лейкемію, мезотеліому, злоякісну меланому, злоякісну фіброзну гістиоцитому, множинну мієлому, нейробластому, нейроендокринні пухлини, карциному яєчника, карциному підшлункової залози, первинні нейроектодермальні пухлини поза центральною нервовою системою, аденокарциному простати, карциному нирки, саркоми, карциному тонкої кишки, карциному шлунка, карциному матки, карциному вульви і карциному невідомого походження. Крім того, описана схема лікування придатна для часткового зняття симптомів і токсичних ефектів дій, пов'язаних зі стандартними хіміотерапевтичними схемами, а також для відновлення аліментарного статусу хворих. Тривалість схеми лікування може бути обмежена тільки тим часом, який необхідний для часткового зняття симптомів і побічних ефектів хіміотерапевтичного лікування раку. Альтернативно, тривалість терапевтичного введення може займати будь-який період часу, що йде за первинним лікуванням ракового захворювання. Для того, щоб показати переважні варіанти здійснення даного винаходу, в заявку включені нижченаведені приклади. Фахівці в даній області повинні оцінити, що способи, що розкриваються в прикладах, які виходять з способів, викладених авторами винаходу, для успішного здійснення винаходу на практиці, і таким чином, їх можна розглядати як переважні варіанти. Однак фахівці в даній області повинні в світлі даного викладу оцінити, що в конкретних викладених варіантах здійснення винаходу можна зробити багато змін і все ж отримати схожий або аналогічний результат без відступів від суті і об'єму даного винаходу. Нижченаведені історії хвороби є ілюстрацією успішни х способів лікування, в яких використовують препарати AVA або AVB для лікування аденокарциноми, неходжкінської лімфоми і метастатичної перехідно-клітинної карциноми. Приклад 1 Лікування препаратом AVA 53-річної жінки з діагнозом аденокарцинома ободової кишки Композицію, що містить стерильний розчин шести амінокислот, L-аргініну і рибофлавіну, яку далі називають AVA, перевіряють на її здатність частково знімати , симптоми хіміотерапії раку і поліпшувати аліментарний статус онкологічних хвори х середніх років. Жінка п'ятдесяти трьох років, європеоїдної раси, з діагнозом аденокарцинома сигмоподібної ободової кишки, зазнавала хірургічного лікування, їй була зроблена нижня передня резекція і анастомоз між низхідною ободовою кишкою і прямою кишкою. Після відновного періоду хворій почали щодня внутрішньовенно вводити AVA. Майже відразу ж почали проводити хіміотерапію за комбінованою схемою, що включає внутрішньовенні вливання метотрексату і 5-фтор урацилу (5-FU). Після щотижневого введення хіміотерапевтичного коктейлю протягом п'ятдесяти двох тижнів, хіміотерапію припинили, а незабаром після цього припинили лікування препаратом AVA. Після перших дво х тижнів хіміотерапевтичного лікування в поєднанні з лікуванням AVA хвора повідомляла про відновлення сил, і вона не відчувала побічних ефектів, звичайно пов'язаних з таким лікуванням (втома, втрата апетиту, мукозит, діарея і придушення функції кісткового мозку). Протягом року після лікування хвора заповнила втрату ваги, яка мала місце протягом року, що передував постановці діагнозу. Подальші перевірки, що включають фізичне обстеження, аналіз крові, зняття біохімічного профілю, дослідження сечі, тести на рівень електролітів і відповідні комп'ютерні томограми не показали рецидиву раку. Результати внутрішньовенного лікування препаратом AVA в поєднанні зі схемами стандартної хіміотерапії раку вказують, що фармацевтичні препарати згідно з даним винаходом і їх різновиди можуть впливати на часткове зняття симптомів і поліпшувати аліментарний статус онкологічних хворих. Приклад 2 Лікування препаратом AVA 70-річної жінки з діагнозом аденокарцинома з епітелію протоків молочної залози Композицію, що містить стерильний розчин шести амінокислот, L-аргініну і рибофлавіну, яку надалі називають AVA, перевіряють на її здатність частково знімати симптоми хіміотерапії раку і поліпшувати аліментарний статус немолодих онкологічних хворих. Жінка сімдесяти років, європеоїдної раси, з діагнозом інфільтруюча аденокарцинома з епітелію протоків молочної залози, зазнавала хірургічного лікування, потім почали проводити хіміотерапію по схемі з дев'яти циклів, використовуючи суміш (коктейль) цитоксану (циклофосфаміду), метотрексату і 5-фторурацилу (5-FU) з подальшою радіотерапією протягом двох місяців в поєднанні з тамоксифеном. Лікування тамоксифеном було припинено через побічні ефекти. Через два роки у хворої розвинувся раковий вузол позаду пахвової ямки, що підтвердилося біопсією. Відразу ж хворій призначили таксол, і вона отримала двадцять одну процедуру, коли комп'ютерний томографічний аналіз грудної клітки показав наявність трьох вузлів в легенях і одного вузла в печінці. Потім хворій почали щодня внутрішньовенно вводити AVA. Через два місяці почали проводити тамоксифенову гормональну терапію протягом чотирнадцяти місяців. Після припинення прийому тамоксифену проводили хіміотерапію в поєднанні з щотижневими ін'єкціями метотрексату і 5-фтор урацилу (5-FU) в комбінації з аромазином. Під час курсу лікування стан хворої поступово поліпшувався, відмічалася відсутність стомлення і слабкості і мало місце поступове відновлення ваги. Подальші перевірки, що включають фізичне обстеження, аналіз крові, зняття біохімічного профілю, дослідження сечі, тести на рівень електролітів і комп'ютерні томограми грудної клітки і живота показали наявність двох осередків ураження в легенях і одного осередку ураження в печінці; третій вузол в легенях більше не був видний. З двох легеневих осередків, один з тих, що залишилися, був більше по розміру в порівнянні з початковим рівнем, а другий вузол помітно менше, що вказує на ремісію двох осередків ураження. Лікування щоденними вливаннями AVA в поєднанні із застосуванням групи хіміотерапевтичних агентів привело в результаті до зменшення розміру пухлин, а також до їх повного зникнення. Крім того, симптоми, такі як значна цитотоксичність і пов'язані з нею побічні ефекти, які перешкоджають застосуванню конкретного терапевтичного агента, були частково зняті, а аліментарний статус онкологічної хворої, що піддавалася лікуванню по екстремальній схемі, помітно поліпшився. Хвор у продовжують лікувати AVA, фенілбутиратом натрію, метотрексатом, 5-FU і аромазином, і поліпшення стану продовжується. Приклад 3 Лікування препаратом AVA 52-річної жінки з діагнозом неходжкінська лімфома низької міри злоякісності Композицію, що містить стерильний розчин шести амінокислот, L-аргініну і рибофлавіну, яка надалі називається AVA, перевіряють на її здатність частково знімати симптоми хіміотерапії раку і поліпшувати аліментарний статус немолодих онкологічних хворих. Жінка 52 років, європеоїдної раси, з діагнозом неходжкінська лімфома низької міри злоякісності, спочатку протягом 6 місяців отримувала лікування хіміотерапією CHOP (комбінація циклофосфаміду, доксорубіцину/гідроксидоксорубіцину і вінкристину разом з кортикостероїдним препаратом преднізолоном). Комп'ютерні томограми вказували на відсутність захворювання, що піддається вимірюванню. Через рік неходжкінська лімфома низької міри злоякісності повернулася в колишній стан на шиї, гр удях, животі і в тазу хворої. Потім хворій почали щодня робити внутрішньовенні вливання препарату AVA. Вливання AVA продовжували протягом чотирьох місяців, під час яких хвора не повідомляла про симптоми, типові для цитотоксичності, очікуваної внаслідок застосованої схеми хіміотерапії. Незабаром хвора почала отримувати підшкірні ін'єкції інтрону-А. Через п'ять місяців почали хіміотерапію цитоксаном, яку проводили п'ять місяців. У цей же час почали хіміотерапію ритуксаном, але незабаром припинили. Приклад 4 Лікування препаратом AVB 72-річної жінки з діагнозом перехідно-клітинна карцинома сечового міхура Композицію, що містить стерильний розчин шести амінокислот, L-орнітину і рибофлавіну, яка надалі називається AVB, перевіряють на її здатність частково знімати симптоми хіміотерапії раку і поліпшувати аліментарний статус немолодих онкологічних хворих. Жінка 72 років, європеоїдної раси, з діагнозом сосочкова і проліферуюча перехідно-клітинна карцинома 3 ступеня стінки сечового міхура. Внаслідок того, що два лімфатичних вузли з двох мають метастази перехідноклітинної карциноми сечового міхура, видалення сечового міхура не проводили. Хвору піддали резекції сечового міхура і зробили дренаж клубової кишки для полегшення симптомів випорожнення, але не робили ні променевої терапії, ні хіміотерапії. Незабаром хворій почали робити внутрішньовенні вливання AVB. Через тиждень зробили комбіноване хіміотерапевтичне лікування хворої метотрексатом і 5-FU, причому другий вводили внутрішньовенно один раз на тиждень. Майже відразу ж після початку внутрішньовенних вливань AVB і під час курсу лікування хвора повідомляла про хороший апетит, підвищення рівня активності і дуже добре переносила хіміотерапію. Через 11 місяців лікування препаратом AVB припинили. Подальші обстеження грудної клітини, живота і таза за допомогою комп'ютерної томографії через сім місяців після початку лікування показали повну ремісію збільшеного медіастинального лімфатичного вузла. Комп'ютерні томограми також показали зменшення розміру лімфатичних вузлів в ділянці таза і в ділянці живота, а також розмірів лівої і правої надниркової залоз. Всі композиції, що розкриваються і заявляються в даній заявці, можуть бути виготовлені і виконані без надмірного експериментування в світлі даного опису. Хоча композиції і способи згідно з даним винаходом описані на основі переважних варіантів даного винаходу, фа хівцям в даній області повинно бути очевидно, що варіації можуть бути застосовані до композицій і стадій способу або послідовності стадій способу, описаних тут, не виходячи за межі принципу, суті і об'єму винаходу. Більш конкретно, повинно бути ясно, що деякі агенти, які близькі і хімічно, і фізіологічно, можуть бути замінниками агентів, описаних в даній заявці, причому можна отримати такі ж або аналогічні результати. Вважають, що всі такі схожі заміни і модифікації, очевидні для фахівців в даній області, не вийдуть за межі суті, об'єму і принципу даного винаходу, як визначено в прикладеній формулі винаходу.