Похідні гідроксамової кислоти, корисні для лікування захворювань, що пов’язані з дегенерацією з’єднувальної тканини, та фармацевтична композиція на їх основі

1 Производные гидроксамовой кислоты формулы І но 3 ,(l) или его фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой a) -(СН2)-, b) -NR5- или c) -С(=О)-, Y представляет собой a) -(СН2)- или b) -NR5, при условии, что если X является -NR5, то Y является -(СН2)-, Ri представляет собой a) Н, b) Сі 2о-алкил, c) -(СН2)гарил, d) -(CH2),-O-R5, e) -(CH2),-Het, f) -(CH2),-CO2R5, g) -(CH2),-C(=O)NHR5, h) -(CH2),-NR6R7, i) -(CH2),-SO2-apm-|, j) -(CH2),- циклоалкил или k) -(СН2),-арил-арил, R 2 представляет собой a) H, b) Сі 2 о-алкил, c) -(CH 2 ) r R 8 , d) -(CH 2 ) r OR 5 , e) -CH 2 CR 5 =CR 5 R 5 , f) -NHR 5 , g) -(CH 2 ) r NR 6 R 7 , h) -NHSO 2 R 5 , i) -(CH 2 ) r C(=O)NR 6 R 7 , j) -(CH 2 ) r NR 5 C(=O)R 5 , k) -(CH 2 ) r NR 5 SO 2 R 5 или l)-(CH 2 ) r N(CO 2 R 5 ) 2 , R3 представляет собой a) H, b) Сі 6-алкил, c) -(СН 2 ),-арил, d) -(CH2),-Het, e) -(СН2),-Сз 6-Циклоалкил или f) -C(=O)NHR 5 , R4 представляет собой a) H, b) -C(=O)NHR 5 , c) -C(=O)NR 6 R 7 , d)-C(=O)NH(CH 2 ) k NR 6 R 7 , e)-C(=O)NH(CH 2 ),-apHn, f) -C(=O)NH(CH 2 ) k -O-(CH 2 ) k NR 6 R 7 , g) -CC=O)NHCCH2)lrS-CCH2)jNR6R71 h) -C(=O)NH(CH 2 ) k -NHSO 2 -apnn, i) -C(=O)NH(CH 2 ) k -NHSO 2 -NR 6 R 7 или J) — NH-/ N—R s , R5 представляет собой a) H, b) Сі 6-алкил, c) -(СН 2 ),-арил, d) -(СН 2 ),-арил-арил, є) -(СН 2 ),-арил-(СН 2 ),-арил, f) -(CH2),-Het или g) -(СН 2 ),-циклоалкил, R6 и R7 могут являться одинаковыми или различными a) Н, b) Сі 6-алкил, c) -(СН 2 ),-арил, d) Q или e) R6 и R7, взятые вместе со связующим атомом N, О (О О о> (О образуют азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил, необязательно замещенные одним или несколькими Сі 4ал килами, Rs представляет собой a) -S-R5l b) -SO-R5l c) -SO2-R5, d) -S-(CH2),-Het, e) -NHCO2R5, f) пиперидинил, ІН В ) П g) h) 61906 щенным одним или несколькими следующими радикалами a) галоген, b) Сі ю-алкил, c) -OR5, d) -NR5R5, e) -CONHR5, f) -SO2NHR5, g) -NHSO2R5, h) -NO2, l) -CO2R5 ИЛИ J) -CF3, Het представляет собой 5- или 6-членный гетероароматический радикал, содержащий один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, Q представляет собой насыщенный 5- или 6-членный гетероциклический радикал, содержащий 1-2 атома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, і равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, j равно 0, 1, 2, 3 или 4, к равно 2, 3 или 4, п равно 0, 1, 2, 3 или 4, каждый Сі 6-алкил, Сі ю-алкил или Сі 20-алкил в любом из указанных выше определений может быть независимо замещен от одного до трех галогенами, гидрокси или циано, и при условии, что когда Ri представляет собой метилбутил, R4 является отличным от Н 2 Соединение формулы I по п 1 , которое представляет собой оптически чистый энантиомер, имеющий структуру II НО' я_ 3 Соединение формулы I по п 1 , которое представляет собой оптически чистый энантиомер, имеющий структуру III n) —N Rg представляет собой a) галоген, b) -Сі 6-алкил, c) -OR5, d) -NR5R5, e) -CONHR5, f) -SO2NHR5, g) -NHSO2R5, h) -NO2, НО' 4 Соединение формулы I по п 1 , которое представляет собой оптически чистый энантиомер, имеющий структуру IV НО' eHHn)-3-[3-(4з 1 фторфенил)пропил]-М -гидрокси-a -(1метилэтил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 6т) [3-^*Л*)]-3-[3-(4-Фторфенил)пропил]-|\|31 1 гидрокси-a -(1-метилэтил)-2-оксо-Ы -(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6n) [S-(R*,R*)]-a1 -трет-Бутил-3-[3-(4фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-М1-метил-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 6о) [S-(R*,R*)]- a 1 -трет-Бутил-М1-циклопропил-3-[3(4-фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 6р) [S-(R*,R*)]-a1 -трет-Бутил-3-[3-(4фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-М1-фенил1,3-пирролидиндиацетамид, 6q) [S-(R*,R*)]-a1 -трет-Бутил-М1-(4-фторфенил)-3[3-(4-фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 14 3 [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-N 1 1 гидрокси-a -(1-метилэтил)-2-оксо-Ы -фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 1 7а) [3-^*Л*)]-3-[3-(Бифен-4-ил)пропил]-М -(46z) з 1 фторфенил)-Ы -гидрокси-a -(1-метилэтил)-2оксо-І,3-пирролидиндиацетамид, 3 7Ь) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-N 1 1 гидрокси-a -(1-метилэтил)-2-оксо-Ы -(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 1 7с) [S-(R*,R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a -тpeт3 1 бутил-М -гидрокси-М -метил-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 1 7d) [S-(R*,R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a -тpeт1 3 бутил-М -циклопропил-М -гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 7е) [S-(R*,R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a1-тpeтбутил-М3-гидрокси-2-оксо-М1-фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 7f) [S-(R*,R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a1-тpeтбутил-г\11-(4-фторфенил)-г\13-гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 7д) [S-(R*,R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a1-тpeтбутил-М3-гидрокси-2-оксо-М1-(4-пиридинил)-1,3пирролидиндиацетамид, 7h) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a1 циклогексил-М3-гидрокси-М1-метил-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 7i) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a1 циклогексил-М1-циклопропил-М3-гидрокси-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 7j) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a1 циклогексил-М3-гидрокси-2-оксо-М1-фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 6г) [S-(R*,R*)]- a 1 -трет-Бутил-3-[3-(4фторфенил)пропил]-г\І3-гидрокси-2-оксо-г\І1-(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 7к) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a1 циклогексил-г\11-(4-фторфенил)-г\13-гидрокси-2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 6s) [S-(R*,R*)]-a1 -Циклогексил-3-[3-(43 1 фторфенил)пропил]-г\І -гидрокси-г\І -метил-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 1 1 6t) [S-(R*,R*)]-a -Циклогексил-N -циклопропил-3[3-(4-фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 6u) [S-(R*,R*)]-a1 -Циклогексил-3-[3-(4фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-М1-фенил1,3-пирролидиндиацетамид, 6v) [S-(R*,R*)]- a 1 -Циклогексил-І\І1-(4-фторфенил)3-[3-(4-фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 71) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a1 3 1 циклогексил-г\1 -гидрокси-2-оксо-г\1 -(4-пиридинил)1,3-пирролидиндиацетамид, 7т) [3-^*Л*)]-3-[3-(4'-Фторбифен-4-ил)пропил]3 1 1 N -гидрокси-N -метил-а -(1-метилэтил)-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 7п) [S-(R^R*)]-3-[3-(4l-Фтopбифeн-4-ил)пpoпил]-N13 1 циклопропил-N -гидрокси-a -(1-метилэтил)-2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 7о) [3-^*Л*)]-3-[3-(4'-Фторбифен-4-ил)пропил]^ 3 1 1 гидрокси-a -(1-MeTHn3Tnn)-2-0KC0-N -фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 7р) [S-(R^R*)]-3-[3-(4l-Фтopбифeн-4-ил)пpoпил]-N13 1 (4-фторфенил)^ -гидрокси-a -(1-метилэтил)-2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 7q) [S-(R^R*)]-3-[3-(41-Фтopбифeн-4-ил)пpoпил]-N31 1 гидрокси-a -(1-метилэтил)-2-оксо^ -(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 7г) [S-(R*,R*)]- a 1 -трет-Бутил-3-[3-(4'-фторбифен4-Hn)nponHn]-N3-rHflpoKCH-N1-MeTnn-2-OKCo-1,3пирролидиндиацетамид, 6w) [S-(R*,R*)]-a1 -Циклогексил-3-[3-(4фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-М1-(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6х) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-N31 1 гидрокси-N -метил-а -(1-метилэтил)-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 6у) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-N13 1 циклопропил-N -гидрокси-a -(1-метилэтил)-2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 61906 15 1 1 7s) [S-(R*,R*)]-a -трет-Бугил-г\І -циклопропил-3-[3 3 (4'-фторбифен-4-ил)пропил]-І\І -гидрокси-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 1 7t) [S-(R*,R*)]- a -трет-Бугил-3-[3-(4'-фторбифен-43 1 ил)пропил]-1\1 -гидрокси-2-оксо-г\1 -фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 1 7u) [S-(R*,R*)]- a -трет-Бугил-3-[3-(4'-фторбифен1 3 4-ил)пропил]-г\І -(4-фторфенил)-г\І -гидрокси-2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 1 7v) [S-(R*,R*)]- a -трет-Бугил-3-[3-(4'-фторбифен3 1 4-ил)пропил]-г\І -гидрокси-2-оксо-г\І -(4-пиридинил)1,3-пирролидиндиацетамид, 1 7w) [S-(R*,R*)]-a -Циклогексил-3-[3-(4' 3 1 фторбифен-4-ил)пропил]-І\І -гидрокси-І\І -метил-2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 1 і їх) [S-(R*,R*)]-a -Циклогексил-N -циклопропил-3 [3-(4'-фторбифен-4-ил)пропил]-І\І3-гидрокси-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 7у) [S-(R*,R*)]- a 1 -Циклогексил-3-[3-(4' фторбифен-4-ил)пропил]-І\І3-гидрокси-2-оксо-г\І1фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 7z) [S-(R*,R*)]- a 1 -Циклогексил-3-[3-(4' фторбифен-4-ил)пропил]-г\І1-(4-фторфенил)-г\І3гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 8а) [S-(R*,R*)]- a 1 -Циклогексил-3-[3-(4' фторбифен-4-ил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-М1-(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 8b) [S-(R*,R*)]-3-renTHn-N3-rnflpoKCH-N1-MeTHn-a1 • (1-метилэтил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 8с) [S-(R*,R*)]-N1-L4HmonponHn-3-renTHn-N3 гидрокси- a -(1 -метилэтил)-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 8d) [S-(R*,R*)]-3-renTHn-N3-rnflpoKCH-a1 -(1метилэтил)-2-оксо-М1-фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 8е) [3-^*Л*)]-3-Гептил-М1-(4-фторфенил)-М3гидрокси- a -(1 -метилэтил)-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 3 1 8f) [S-(R*,R*)]-3-renTHn-N -rnflpoKCH-a -(1метилэтил)-2-оксо-М1-(4-пиридинил)-1,3пирролидиндиацетамид, 8g) [S-(R*,R*)]-a1 -трет-Бутил-З-гептил-N3гидрокси-Ы1-метил-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 1 1 8h) [S-(R*,R*)]-a -трет-Бутил-N -циклопропил-3 гептил-Ы3-гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 1 3 8i) [S-(R*,R*)]-a -трет-Бутил-З-гептил-N -гидрокси 2-оксо-М1-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 8j) [S-(R*,R*)]-a1-тpeт-Бyтил-N1-(4-фтopфeнил)-3• гептил-1\13-гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 8 k) [S-(R*,R*)]-a1 -трет-Бугил-З-гептил-N3гидрокси-2-оксо-М1-(4-пиридинил)-1,3пирролидиндиацетамид, 16 1 3 1 3 81) [S-(R*,R*)]-a -Циклогексил-З-гептил-N 1 гидрокси-Ы -метил-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 1 1 8m) [S-(R*,R*)]-a -Циклогексил-N-циклопропил-33 гептил-1\1 -гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 1 3 8n) [S-(R*,R*)]- a -Циклогексил-З-гептил-N 1 гидрокси-2-оксо-Ы -фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 1 1 8о) [S-(R*,R*)]- a -Циклогексил-3-гептил-М -(43 фторфенил)-1\1 -гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 8р) [S-(R*,R*)]-a -Циклогексил-З-гептил-N 1 гидрокси-2-оксо-1\1 -(4-пиридинил)-1,3пирролидиндиацетамид 13 Соединение по п 12, которое представляет собой 1 а) (3S)- a -[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамид, 1 b) [S,S-(R*,R*)- a 3 -[2-0,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)этил]-М3-гидрокси-М1-метил-3-(2метилпропил)-2-оксо-а -(фенилметил)-1,3пирролидиндиацетамид, 1с) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)-21 1 оксо-N -(2-фенэтил)а -(фенилметил)-1,3пирролидиндиацетамид, 1d) [3-^*Л*)]-а1-(Циклогексилметил)-1\131 гидрокси-М -метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 1е) [S-(R*,R*)]-N3-rnflpoKCH-N1-MeTHn-3-(2метилпропил)-2-оксо-а -(фенилметил)-1,3пирролидиндиацетамид, 1f) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)-2і 1 оксо-N -фенил-а -(фенилметил)-1,3пирролидиндиацетамид, 1g) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)-21 і оксо-a -(фенилметил)-Ы -(2-пиридинилметил)1,3-пирролидиндиацетамид, 1h) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)-21 і оксо-a -(фенилметил)-Ы -(4-пиридинил)-1,3пирролидиндиацетамид, 1i) [S-(R^R*)]-N1-(Фтopфeнил)-N3-гидpoкcи-3-(2метилпропил)-2-оксо-а -(фенилметил)-1,3пирролидиндиацетамид, 1j) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)-21 і оксо-a -(фенилметил)-Ы -[1-(фенилметил)-4пиперидинил]-1,3-пирролидиндиацетамид, 1k) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)-21 1 оксо-a -(фенилметил)-Ы -(4-пиперидинил)-1,3пирролидиндиацетамид, 11) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-Me™-mponHn)-21 1 оксо-a -(фенилметил)-Ы -(4-пиперидинилметил)1,3-пирролидиндиацетамид, 1т) [S-(R^R*)]-N1-(4-Фтopфeнилмeтил)-N3гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо- a (фенил метил)-1,3-пиррол ид инд иацетамид, 17 61906 18 3 1 [S-(R*,R*)]-N -rHflpoKCH-N -Me™>3-(2пиррол ид инил]-1,3-д ИОКСО-2Н-ИЗОИНДОЛ-2бутанамид, метилпропил)-2-оксо-а -(2-фенилэтил)-1,32f) a -[2-(5,6-Дифтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Нпирролидиндиацетамид, 3 изоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(21о) [S-(R*,R*)]-N -rHflpoKCH-3-(2-Me™-mponm-|)-2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-31 1 пирролидинацетамид, оксо-а -(2-фенилэтил)-Ы -(фенилметил)-1,32д) М-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2пирролидиндиацетамид, 3 1 фенилэтил)-а -[2-(5-трифторметил-1,3-дигидро1р) [S-(R*,R*)]-N -rnflpoKCH-a ,3-бис-(21 1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3метилпропил)-2-оксо-1\1 -2-пиридинил-1,3пирролидинацетамид, пирролидиндиацетамид, 2h) a -[2-(1,3,4,5,6,7-Гексагидро-1,3-диоксо-2Н1 3 1 1q) [S-(R*,R*)]-a -Циклогексил-І\І -гидрокси-І\І изоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(2метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидиндиацетамид, пирролидинацетамид, 1 3 1r) [S-(R*,R*)]-a -L4HmoreKCHn-N -rHflpoKCH-3-(22i) a -[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-21 метилпропил)-2-оксо-1\1 -2-пиридинил-1,3ил)этил]-М-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1пирролидиндиацетамид, (З-фенилпропил)-З-пирролидинацетамид, 1s) [3-^*^*)]-3-(Циклопентилметил)-І\І3-гидрокси2j) 1-[2-(4-Фторфенил)этил]-а -[2-(1,3-дигидро-1,31 1 диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(2N -метил-2-оксо-а -(фенилметил)-1,3метилпропил)-2-оксо-1-3-пирролидинацетамид, пирролидиндиацетамид, 2k) a -[2-(о-Бензойный сульфимид)этил]-Ы3 1t) [3-^*^*)]-3-(Циклопентилметил)-І\І -гидроксигидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(21 1 фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, N -метил-2-оксо-а -(фенилметил)-1,321) Этилфенилметил-[4-(гидроксиамино)-3-[3-(2пирролидиндиацетамид, метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-33 1 u) [3S-[1 (R*),3R*(R*)]]- a -[2пирролидинил]-4-оксобутил]имидодикарбонат, (Бензоиламино)этил]-М3-гидрокси-М1-метил-3-(22m) [S-(R*,R*)]-1,3-flnrHflpo-N-rHflpoKCH-a -[3-(2метилпропил)-2-оксо-а -(фенилметил)-1,3метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидиндиацетамид, пирролидинил]-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-21v) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)-N1бутанамид, [2-(4-морфолинил)этил]-2-оксо-а -(фенилметил)2п) 1,3-Дигидро-М-гидрокси-а -[3-(2-метилпропил)1,3-пирролидиндиацетамид, 2-оксо-1-[2-(4-фторфенил)этил]-3-пирролидинил]1w) [3-^*Л*)]-1\1-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-1-[21,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, (4-морфолинил)-2-оксо-1-(фенил метил)этил]-22о) а -[2-[(3,4-Дифторбензоил)амино]этил]-1Чоксо-3-пирролидинацетамид, гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(21х) [1 (1 S)-(1 [R*(R*)],3 a ,5 a ]]-1 -[2-(3,5-Диметил-1 фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, пиперазинил)-2-оксо-1-(фенил метил)этил]-Ы2р) [R-(R*,S*)]- a -[2-[(3-Фторбензоил)амино]этил]гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-3Ы-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2пирролидинацетамид, фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 3 ly) [S-(R*,R*)]-N -rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)-22q) a -[2-((4-Фторбензоил)амино]этил]-1Ч-гидрокси1 1 3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3оксо-a -(фенилметил)-Ы -пиридинил-1,3пирролидинацетамид, пирролидиндиацетамид, 2г) І\І-Гидрокси-3-(2-метилпропил)- a -[2-[(33 Iz) [3S-[1 (R*),3R*(R*)]]- a -[2-(1,3-Дигидро-1,33 1 нитробензоил)амино]этил]-2-оксо-1-(2диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-М -гидрокси-М фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо- a 2s) a -[2-[(3-Фторбензоил)амино]этил]-1Ч-гидрокси(фенил метил)-1,3-пиррол ид инд иацетамид, 3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-32а) [S-(R*,R*)]- a 1 -Циклогексил-N1пирролидинацетамид, циклопропилметил-М3-гидрокси-3-(22t) a -[2-[(3-Фторбензоил)амино]этил]-1-[2-(4метилпропил)-2-оксо-1,3-пиррол ид инд иацетамид, фторфенил)этил]-М-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2оксо-3-пирролидинацетамид, 2b) [S-(R*,R*)]- a 1 -Циклогексил-1Ч1-(4-фторфенил)2u) a -[2-[(4-Бифенилкарбонил)амино]этил]-ММ3-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2пирролидиндиацетамид, фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 2с) [S-(R*,R*)]-a1 -трет-Бутил-М3-гидрокси-М12v) N-Гидрокси-а -[2-[[(4метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3метилфенил)сульфонил]амино]этил]-3-(2пирролидиндиацетамид, метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-32d) М-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2пирролидинацетамид, фенилэтил)- а -[2-(5-пропилокси-1,3-дигидро-1,32w) a -[2-[[(4-Фторфенил)сульфонил]амино]этил]диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3Ы-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2пирролидинацетамид, фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 2е) [R-(R*,S*)]-5^Top-1,3-дигидро-Ы-гидрокси- a 2х) N-Гидрокси-а -[2-[[(4[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3метоксифенил)сульфонил]амино]этил]-3-(21n) 20 19 61906 метил пропил)-2-оксо-1 -(2-фенилэтил)-3метоксифенил)сульфонил]амино]метил]-3-(2пирролидинацетамид, метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-32у) 1\1-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2пирролидинацетамид ((XS-диастереомер), фенилэтил)-а -[2[(фенилсульфонил)амино] 3h) a -[[(4-Фторфенил)сульфонил]амино]-І\Іэтил]-3-пирролидинацетамид, гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(22z) [R-(R*,S*)]-a-[2-[[(4фенилэтил)-3-пирролидинацетамид (RФторфенил)сульфонил]амино]зтил]-І\І-гидрокси-3диастереомер), (2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3Зі) а -[[(4-Фторфенил)сульфонил]амино]-І\Іпирролидинацетамид, гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2За) 5,6-Дифтор-1,3-дигидро-1\1-гидрокси-а - [ З а фенилэтил)-3-пирролидинацетамид (aSметил пропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3диастереомер), пирролидинил]-1-оксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, 3j) a -[2-[(3,4-Дифторбензоил)амино]зтил]-І\ІЗЬ) 1,3-Дигидро-1\1-гидрокси-а -[3-(2-метилпропил)гидрокси-3-(3-гидроксипропил)-2-оксо-1-(22-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинил]-1-оксофенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 2Н-изоиндол-2-бутанамид, 3k) a -[2-[(3,4-Дифторбензоил)амино]этил]-1\1Зс) [R-(R*,S*)]-6-OTop-1.З-дигидро-ІЧ-гидрокси- a гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1-(2[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3фенилэтил)-3-пирролидинацетамид пирролидинил]-1-оксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, или 3d) [R-(R*,S*)]-5-Top-1.З-дигидро-ІЧ-гидрокси- a ЗІ) [R-(R*,S*)]- a -[2-[(3-Фторбензоил)амино]этил][3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3М-гидрокси-3-(3-гидроксипропил)-2-оксо-1-(2пирролидинил]-1-оксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, финилэтил)-3-пирролидинацетамид Зе) [R-(R*,S*)]-5,6-Дифтop-1,3-дигидро-І\І-гидрокси14 Фармацевтическая композиция, которая вклюa -[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1 -(2-фенилэтил)-3чает количество соединения по п 1, эффективное пирролидинил]-1-оксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, для ингибирования избытка матрицы металлопро3f) N-Гидрокси- a -[[[(4теиназы, и фармацевтически приемлемый носитель метоксифенил)сульфонил]амино]метил]-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамид ((XR-диастереомер), Зд) N-Гидрокси- a -[[[(4 Область изобретения Данное изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты или их фармацевтически приемлемым солям, к их получению и к содержащим их фармацевтическим композициям В частности, настоящее изобретение относится к производным гидроксамовой кислоты, замещенным рядом 2-пирролидинонов, гидантионов и пиразолидинонов, которые полезны для лечения заболеваний, связанных с дегенерацией соединительной ткани Предпосылки изобретения Потеря целостности соединительной ткани имеет место при многочисленных патологических процессах, включая остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, нарушения остеогенеза, такие как остеопороз, метастазы опухоли(инвазия и рост), периодонтит, гингивит, язва роговицы, язва кожи, язва желудка, и другие заболевания, относящиеся к дегенерации соединительной ткани Несмотря на то, что распространенность данных заболеваний в развитых странах высока, не существует метода лечения, который предотвращал бы имеющее место повреждение ткани Значительное количество научных данных свидетельствует о том, что повреждения имеют место из-за неконтролируемой активности металлопротеиназы соединительной матрицы(ММР), и, следовательно, ингибирование данных ферментов стало целью терапевтического воздействия [смотри Matnsian, L М , Bases, 2 Vol 14, рр 445 453,(1992), Emonard, H Et al , Cellular and Molecular Biology, Vol 36, pp 131 - 153,(1990), Docherty, A J P et al , Annals of Rheumatic, Vol 49, pp 469 479,(1990)] Соединения по настоящему изобретению ингибируют различные ферменты семейства металлопротеиназ матрицы, включая коллагеназу, стромелизинфготеїуєіп) и желатиназу, и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, связанных с металло-эндопротеиназами матрицы, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, нарушения остеогенеза, такие как остеопороз, метастазы опухоли (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, язва роговицы, язва кожи, язва желудка, и другие заболевания, относящиеся к дегенерации соединительной ткани Данные соединения также способны ингибировать секрецию цитокинов, включая фактор некроза onyxonn(TNFa), и, следовательно, могут быть также полезны для лечения воспалительных состояний, лихорадки, острых инфекционных заболеваний и шока Информационное описание В Международной публикации №WO95/09841 описаны новые производные гидроксамовой кислоты, производные амидов аминокислот, полезные в качестве ингибиторов секреции TNF и металлопротеаз матрицы, например, для лечения воспалительных состояний, лихорадки или артрита В Международной публикации №WO95/04033 21 61906 A1 описаны новые производные сукцинимида, полезные в качестве ингибиторов желатиназы и коллаген азы В Международной публикации №WO93/21942 описаны ингибиторы металлопротеаз матрицы, полезные для ускорения регрессии опухоли посредством ингибирования пролиферации раковых клеток и ангиогенеза, атеросклероза, карциномы яичника, меланомы и саркомы В публикации Европейского патента 0574758А описаны новые производные гидроксамовой кислоты, полезные в качестве ингибиторов коллагеназы для лечения артрита, опухолей, атеросклероза и т д В заявке на патент Великобритании GB2282598A описаны гидроксисукцинилгидроксиамины, полезные для профилактики или лечения заболеваний или состояний, опосредованных металлопротеиназами и/или фактором некроза опухоли Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты, представленным формулой I ИЛИ где их фармацевтически приемлемым солям, X представляет собой a) -(СН2)-, b) -NR5- или c) -С(-О)-, Y представляет собой a) -(СН2)- или b) -NR5 при условии, что если X является -NR5-, то Y является -(СН2)-, Ri представляет собой a) Н, b) Сі 2о алкил, c) -(СН2)гарил, d) -(CH2),-O-R5, e) -(CH2),-Het, f) -(CH2),-CO2 R5, g) -(CH2),-C(=O)NHR5, h) -(CH2),-NR6R7, i) -(CH2),-SO2-, арил, j) -(СН2),-циклоалкил или k) -(СН2)]-арил-арил, R 2 представляет собой a) H, b) Сі 2о алкил, c) -(CH2)rR8, d) -CH 2 ) r OR 5 , e) -(CHCR 5 =CR 5 R 5 , f) -NHR5, h) -NHSO 2 R 5 , i -(CH2), -C(=O)NR6R7, ) 22 j) -(CH2)rNR5C(=O)R5, k)(CH2),-NR5SO2R5 или l)-(CH 2 ) r N(COR 5 ) 2 , R3 представляет собой a) Н, b) Сі є алкил, c) -(СН2),-арил, d) -(CH2),-Het, є) -(СН2),-Сз є циклоалкил или f) -C(=O)NHR5, R4 представляет собой a) Н, b) -C(=O)NHR5, c) -C(=O)NR6R7, d)-C(=O)NH(CH2)kNR6R7, e)-C(=O)NH(CH2),-apHn, f) -C(=O)NH(CH2)k-O-(CH2)kNR6R7, g) -CC=O)NHCCH2)lrS-CCH2)jNR6R71 h) -C(=O)NH(CH2)k-NHSO2-apHn, i) -C(=O)NH(CH2)k-NHSO2-NR6R7 или j ' -пи М Ц „../ — 14 f l -\ — nf ГЧ .,„ П fir Ї R5 представляет собой a) H, b) Сі є алкил, c) -(СН2),-арил, d) -(СН2),-арил-арил, є) -(СН2),-арил-(СН2),-арил, f) -(CH2),-Het или g) -(СН2),-циклоалкил, R6 и Rj могут являться одинаковыми или различными a) Н, b) Сі є алкил, c) -(СН2),-арил, d) Q или e) R6 и R7, взятые вместе со связующим атомом N, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил, необязательно замещенные одним или несколькими Сі 4 алкилами, Rs представляет собой a) -S-R5l b) -SO-R5, c) -SO2-R5, d) -S-(CH2),-Het, e) -NHCO2R5, f) пиперидинил, g) — N 23 h) У, О 6 m) R9 представляет собой a) галоген, b) Сі є алкил, e) -OR5, d) -NR5R5, e) -CONHRs, f) -SO2NHR5, g) -NHSO2R5, h) -NO2, l) -CO2R5 ИЛИ J) -CF3, R10 представляет собой a) H, b)OH, c) OR5, d) NHR5 или e) -(CH2),-OR5, арил является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими следующими радикалами a) галоген, b) Сі ю алкил, c) -OR5, d) -NR5R5, e) -CONHRs, f) -SO2NHR5, g) -NHSO2R5, h) -NO2, i) -CO2R5, or J) -CF3, 61906 24 Het представляет собой 5- или 6-членный гетероароматический радикал, содержащий один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, Q представляет собой насыщенный 5- или 6-членный гетероциклический радикал, содержащий 1 - 2 атома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, і равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, j равно 0, 1, 2, 3 или 4, к равно 2, 3 или 4, п равно 0, 1, 2, 3 или 4, каждый Сі є алкил, Сі ю алкил или Сі 2 алкил 0 в любом из указанных выше значений может быть независимо замещен в количестве от одного до трех галогеном, гидрокси или циано, и при условии, что когда Ri представляет собой метилбутил, R4 отличен от Н Изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты, полезным в качестве средств для профилактики и лечения заболеваний, относящихся к дегенерации соединительной ткани Подробное описание изобретения В настоящем изобретении содержание углерода в различных угле вод о род содержащих радикалах обозначено индексом, указывающим минимальное и максимальное количество атомов углерода в радикале, т е индексы С,, определяют количество присутствующих атомов углерода от целого числа "Г до целого числа "J" включительно Так, "Сі 4'алкил относится к алкилу, содержащему 1 - 4 атома углерода включительно, или метил, этил, пропил, бутил и их изомерные формы Термины "Сі 6 алкил", "Сі ю алкил" или "Сі 2 0 алкил" относятся к метилу, этилу, н-пропилу, нбутилу, н-пентилу, н-гексилу и т д и их изомерным формам и, предпочтительно, к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода Сі є алкилная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу или -CNсодержащую группу, такую как, например, фторметил, дифторметил, фторэтил, цианометил и тому подобные Термин "Сз є циклоалкил" относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и их изомерным формам и, предпочтительно, к циклоалкильной группе, содержащей от 4 до 6 атомов углерода Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно, к фтору и хлоРУ Термин "Q" относится к насыщенному 5- или 6-членному гетероциклическому радикалу, содержащему 1 - 2 атома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, образующему такие группы, как, например, диоксолан, имидазолидин, дитиолан, оксатиолан, оксазолидин, пиперидинил, пиперазинил, морфолино и тиоморфолино Термин "Het" относится к 5-, 6-членному гетероароматическому радикалу, содержащему один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, образующе 25 му такие группы, как, например, 2-тиенил, 3тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3пиридазинил, 4-пиридазинил, 3-пиразинил, 2фуранил, 3-фуранил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3пирролил, 1-пиразолил Предпочтительным гетероароматическим кольцом является 2-тиенил и пиридил В терминах "Het" и "Q" атом азота, образующий гетерокольца, может иметь защитную группу, такую как ацетильная или гидроксиацетильная группа Соединения по настоящему изобретению могут быть превращены в их соли в соответствии с традиционными методиками Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, применимым для введения соединений по данному изобретению, и они включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, мезилат, малеат, малат, сукцинат, тартрат, цитрат, 2-гидроксиэтилсульфонат, фумарат и тому подобное Данные соли могут находиться в гидратной форме Некоторые соединения по данному изобретению способны образовывать соли с металлами, такие как соли натрия, калия, кальция, магния, и они включены в термин "фармацевтически приемлемые соли" Некоторые производные гидроксамовой кислоты по настоящему изобретению являются п ре д п очтител ь н ы м и Предпочтительный заместитель Ri представляет собой метилпропил Предпочтительный заместитель F 2 представ? ляет собой Н, метил, 2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо2Н-нафтоизоиндол-2-ил)этил, 2-(4,5,6,7тетрафтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2ил)этил, 2-(5,6-дихлор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)этил, 2-(5-амино-1,3-дигидро-1,3диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(4-нитро-1,3дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(5нитро-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2ил)этил, 2-(4-фтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)этил, 2-(4,7-дифтор-1,3-дигидро1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(5-фтор-1,3дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил, 2-(1,3дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)пропил, 2(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)метил, 2-(2-тиенилтио)пропил или 2-(2-тиенилтио)метил Предпочтительный заместитель R3 представляет собой Н, 2-метилпропил, циклогексилметил, бензил или фенил Предпочтительный заместитель R4 представляет собой Н или ацетамид Предпочтительные абсолютные конфигурации соединений, заявленных в настоящем изобретении, представлены структурами II - VII Абсолютные конфигурации определены в соответствии с номенклатурной системой Cahn-lngold-Prelog Соединения, описанные в Примерах, представляют собой рацемические смеси, если не указано иначе с помощью R и S для обозначения их оптической активности Чистые энантиомеры обладают более высокой ингибирующей активностью Рацемические смеси применяют тем же образом и в тех же 61906 26 самых целях, что и чистый энантиомер, различие состоит в том, что для достижения того же самого ингибирующего эффекта может быть применено большее количество рацемического продукта Оптически чистый продукт может быть получен с помощью методик хирального ЖХВР для получения соответствующих энантиомеров, как показано в Примерах 2, 5 и 28 Оптически чистые продукты могут быть необязательно получены химическим путем для получения соответствующего энантиомера, как показано в Примерах 29 - 34 В зависимости от заместителей соединения по данному изобретению могут находиться в геометрических, оптических и других изомерных формах, и данное изобретение включает все данные изомеры или энантиомеры Особенно предпочтительными соединениями по данному изобретению являются следующие 1 а) 1\1-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1 -(2фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 1Ь)(33)-М-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 1с) І\І-Гидрокси-а-метил-3-(2-метилпропил)-2оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 1 d) a-[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол2-ил)этил]-1\1-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 1 e)(3S)-a-[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил) этил]-1\1-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамид, 1f) а-[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Ннафтоизоиндол-2-ил) этил]-1\1-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамид, 1 д) 1\1-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1 -(2фенилэтил)-а-[2-(4,5,6,7-тетрафтор-1,3-дигидро1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3пирролидинацетамид, 1 п) а-[2-(5,6-Дихлор-1,3-дигидро-1,3-диоксо2Н-изоиндол-2-ил)этил]-1\1-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамид, 11) а-[2-(5-Амино-і,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)этил]-1\1-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинаце тамид, 1j) І\І-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-а-[2-(4нитро-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2ил)этил]-2-оксо-1-(2-фенил-этил)-3пирролидинацетамид, 1к) М-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-а-[2-(5нитро-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2ил)этил]-2-оксо-1-(2-фенил-этил)-3пирролидинацетамид, 11) а-[2-(4-Фтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамид, Im) a-[2-(4, 7-Дифтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо2Н-изоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамид, In) а-[2-(5-Фтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(2 27 61906 28 метил пропил)-2-оксо-1 -(2-фенилэтил)-32j) М-Гидрокси-3-метил-4-(2-метилпропил)-2,5пирролидинацетамид, диоксо-1 -(2-фенилэтил)-4имидазолидинацетамид, 1 о) а-[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол2к) М-Гидрокси-4-(2-метилпропил)-2,5-диоксо2-ил)пропил]-І\І-гидрокси-3-(2-метилпропил)-21-(2-фенилэтил)-4-имидазолидинацетамид, оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 21) М-Гидрокси-4-(2-метилпропил)-5-оксо-1-(21 р) а-[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолфенилэтил)-42-ил)метил]-І\І-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксопиразолидинацетамидмоногидрохлорид, 1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 3 2m) [S-(R*,R*)]-N -rnflpoKCH-3-(21 q) М-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1 -(21 1 метилпропил)-2-оксо-М -фенил-а -(фенилметил)фенил-этил)-а-[2-(2-тиенилтио)этил]-31,3-пирролидиндиацетамид, пирролидинацетамид, 3 2n) [S-(R*R*)]-N -rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)1г) 1Ч-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(21 2-оксо-а -(фенилметил)-1Ч -(2-пиридинилметил)фенил-этил)-а-[2-(2-тиенилтио)пропил]-31,3-пирролидиндиацетамид, пирролидинацетамид, 3 2о) [S-(R*,R*)]-N -rHflpoKCH-3-(2-Me™-inponmT)Is) 1\1-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(21 2-оксо-а -(фенилметил)-М -(4-пиридинил)-1,3фенил-этил)-а-[2-(2-тиенилтио)метил]-3пирролидиндиацетамид, пирролидинацетамид, 2р) [3^*Л*)]-М1-(Фторфенил)-1\13-гидрокси-31t) N -Гидрокси-1\11-метил-3-(2-метилпропил)-2(2-метилпропил)-2-оксо-а1-(фенилметил)-1,3оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 1 пирролидиндиацетамид, 1 u) N -Гидрокси-1Ч -метил-3-(2-метилпропил)2q) S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)2-оксо-а1-(фенилметил)-1,32-оксо-а -(фенилметил)-Ы1-[1-(фенилметил)-4пирролидиндиацетамид, пиперидинил]-1,3-пирролидиндиацетамид, 1v) 1Ч-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-12r) [S-(R*,R*)]-N -Гидрокси-3-(2-метилпропил)(фенилметил)-З-пирролидинацетамид, 2-оксо-а -(фенилметил)-М1-(4-пиперидинил)-1,31w) а-[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолпирролидиндиацетамид, 2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-12s) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)(2-фенилметил)-3-пирролидинацетамид, 2-оксо-а -(фенилметил)-М1-(4-пиридинилметил)1х) М-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-11,3-пирролидиндиацетамид, (фенилметил)-а-[2-(4,5,6,7-тетрафтор-1,3-дигидро2t) [3-^*Л*)]-М1-4-фторфенилметил)-М31,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-а1пирролидинацетамид, (фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 1у) 1-(3-Фторфенил)метил-а-[2-(1,3-дигидро2u) [S-(R*,R*)]-N3-rnflpoKCH-N1-MeTHn-3-(21,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3метилпропил)-2-оксо-а1-(2-фенилэтил)-1,3(2-метилпропил)-2-оксо-3-пирролидинацетамид, 3 пирролидиндиацетамид, 1z) a -[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол2v) S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)2-ил)этил]-М3-гидрокси-М1-метил-3-(22-оксо-а -(2-фенилэтил)-1Ч1-(фенилметил)-1,3метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 3 1 пирролидиндиацетамид, 2а) М -Гидрокси-Н -метил-3-(2-метилпропил)2-оксо-а3-[2-(4,5,6,7-тетрафтор-1,3-дигидро-1,32w) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-a1,3-6nc-(2диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-1,3метилпропил)-2-оксо-І\І1-2-пиридинил-1,3пирролидиндиацетамид, пирролидиндиацетамид, 2b) [S-(R*,R*)]-N3-rnflpoKCH-N1-MeTHn-3-(22х) [S-(R*,R*)]-a1-L4HmoreKCHn-N3-rHflpoKCH-N11 метилпропил)-2-оксо-а -(фенилметил)-1,3метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, пирролидиндиацетамид, 3 1 3 2с) [S,R-(R*,R*)]-a -[2-(1,3-flnrHflpo-1,3-flHOKCO2у) [S-(R*,R*)]-a -L4HmoreKCHn-N -rHflpoKCH-33 1 1 2Н-изоиндол-2-ил)этил]-М -гидрокси-М -метил-3(2-метилпропил)-2-оксо-М -2-пиридинил-1,3(2-метилпропил)-2-оксо-а1-(фенилметил)-1,3пирролидиндиацетамид, пирролидиндиацетамид, 2z) [S-(R*,R*)]-3-(L4HmoneHTHnMeTHn)-N31 3 1 гидрокси-М -метил-2-оксо-а1-(фенилметил)-1,32d) [S-(R*,R*)]-N -rnflpoKCH-N -MeTHn-3-(21 пирролидиндиацетамид, метилпропил)-2-оксо-а -(фенилметил)-1,3пирролидиндиацетамид, За) [S-(R*,R*)]-3-(L4HmoneHTHnMeTHn)-N31 3 гидрокси-М -метил-2-оксо-а1-(фенилметил)-1,32е) [S-(R*,R*)]-N -rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)1 1 пирролидиндиацетамид, 2-оксо-М -(2-фенэтил)-а -(фенилметил)-1,33b) [3S-[1 (R*),3RA(R*)]]-a3-[2пирролидиндиацетамид, 3 3 1 1 (Бензоиламино)этил]-М -гидрокси-М1-метил-3-(22f) [S-(R*,R*)]-N -rHflpoKCH-N -MeTHn-a ,3-6ncметилпропил)-2-оксо-а1-(фенилметил)-1,3(2-метилпропил)-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, пирролидиндиацетамид, Зс) [3-^*Л*)]-1\13-Гидрокси-3-(2-метилпропил)2g) [S-(R*,R*)]-a1-(L4HmoreKCHnMeTHn)-N31 М1-[2-(4-морфолинил)этил]-2-оксо-а1гидрокси-М -метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3(фенилметил)-1,3-пирролидиндиацетамид, пирролидиндиацетамид, 3d) [S-(R*,R*)]-N-rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponnn)2h) [S-(R*,R*)]-N3-l~HflpoKCH-N1-Me™n-3-(31-[2-(4-морфолинил)-2-оксо-1-(фенилметил)этил]метилбутил)-2-оксо-а -(фенилметил)-і ,32-оксо-З-пирролидинацетамид, пирролидиндиацетамид, Зе) [1 (1 S)-[1 [R*(R*)],3a,5a]]-1 -[2-(3 5-Диметил2і) М-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2,5-диоксо1 -пиперазинил)-2-оксо-1 -(фенилметил)этил]-М1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 61906 30 29 гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-3Зх) а-[2-[(4-фторбензоил)амино]этил]-1\1пирролидинацетамид, гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(23 3f) S-(R*,R*)]-N -rHflpoKCH-3-(2-MeTHnnponHn)фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 1 2-оксо-а -(фенилметил)-І\І -2-пиридинил-1,3Зу) М-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-а-[2-[(3пирролидиндиацетамид, нитробензоил)амино]этил]-2-оксо-1-(23 3g) [3S-[1 (R*),3R*(R*)]]-a -[2-(1,3-Дигидро-1,3фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 3 1 диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-1\1 -гидрокси-1\1 3z) а-[2-[(3-фторбензоил)амино]этил]-М1 метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-а -(фенилметил)гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(21,3-пирролидиндиацетамид, фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 1 1 3h) [S-(R*,R*)]-a -L4HmoreKCHn-N 4а) а-[2-[(3-фторбензоил)амино]этил]-1-[2(4циклопропилметил-N -гидрокси-3-(2фторфенил) этил]-М-гидрокси-3-(2-метилпропил)метилпропил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 2-оксо-З-пирролидинацетамид, 1 1 Зі) [S-(R*,R*)]-a -L4HmoreKCHn-N -(44Ь) а-[2-[(4-Бифенилкарбонил)амино]этил]-1\13 фторфенил)-І\І -гидрокси-3-(2-метилпропил)-2гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 1 3 1 3j) [S-(R*,R*)]-a -TpeT6yrHn-N -rHflpoKCH-N 4с) Ы-Гидрокси-а-[2-[[(4метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3метилфенил)сульфонил]амино]этил]-3-(2пирролидиндиацетамид, метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3Зк) 1\1-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2пирролидинацетамид, фенилэтил)-а-[2-(5-пропилокси-1,3-дигидро-1,34d) a-[2-[[(4диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3фторфенил)сульфонил]амино]зтил]-І\І-гидрокси-3пирролидинацетамид, (2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3ЗІ) [R-(R*,S*)]-5-Top-1,3-дигидро-І\І-гидроксипирролидинацетамид, а-[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-34е) Ы-Гидрокси-а-[2-[[(4пирролидинил]-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2метоксифенил)сульфонил]амино]этил]-3-(2бутанамид, метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамид, Зт) а-[2-(5,6-Дифтор-1,3-дигидро-1,3-диоксо4f) М-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(22Н-изоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(2фенилэтил)- а-[2-[(фенилсульфонил)амино]этил]метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-33-пирролидинацетамид, пирролидинацетамид, Зп) М-Гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1 -(24g) [R-(R*,S*)]-a-[2-[[(4фенилэтил)-а-[2-(5-трифторметил-1,3-дигидро-1,3Фторфенил)сульфонил]амино]этил]-1\1-гидрокси-3диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамид, пирролидинацетамид, Зо) a-[2-(1,3,4,5,6,7-Гексагидро-1,3-диоксо-2Н4h) 5,6-Дифтор-1,3-дигидро-М-гидрокси-а-[3изоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(2(2-метил-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинил]-1-оксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, пирролидинацетамид, 4і) 1,3-Дигидро-М-гидрокси-а-[3-(2Зр) а-[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолметилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-32-ил)этил]-1\1-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1пирролидинил]-1-оксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, (З-фенилпропил)-З-пирролидинацетамид, 4j) [R-(R*,S*)]-6-OTop-1.3-дигидро-Ы-гидрокси3q) 1-[2-(4-фторфенил)этил]-а-[2-(1,3-дигидроа-[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-31,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3пирролидинил]-1-оксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, (2-метилпропил)-2-оксо-3-пирролидинацетамид, 4k) [R-(R*,S*)]-5-OTop-1.3-дигидро-Ы-гидроксиа-[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3Зг) а-[2-(о-Бензойный сульфимид)этил]-Ыпирролидинил]-1-оксо-2Н-изоиндол-2-бутанамид, гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 41) [R-(R* 3*)]-5,6-Дифтор-1.3-дигидро-N3s) Этилфенилметил-[4-(гидроксиамино)-3-[3гидрокси-а-[3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3фенилэтил)-3-пирролидинил]-1-оксо-2Н-изоиндолпирролидинил]-4-оксобутил]-имидодикарбонат, 2-бутанамид, 3t) [S-(R*,R*)]-1,3-flnrHflpo-N-rHflpoKCH-a-[3-(24т) Ы-Гидрокси-а-[[[(4метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3метоксифенил)сульфонил]амино]метил]-3-(2пирролидинил]-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3бутанамид, Зи) 1,3-Дигидро-М-гидрокси-а-[3-(24п) Ы-Гидрокси-а-[[[(4метилпропил)-2-оксо-1-[2-(4-фторфенил)этил]-3метоксифенил)сульфонил]амино]метил]-3-(2пирролидинил]-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3бутанамид, пирролидинацетамид(аЗ-диастереомер), 3v) а-[2-[(3,4-Дифторбензоил)амино]этил-М4о) а-[[(4-Фторфенил)сульфонил]амино]-Мгидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, фeнилэтил)-3-пиppoлидинaцeтaмид(R3w) [R-(R*, S*)]-a-[2-[(3диастереомер), фторбензоил)амино]этил]-М-гидрокси-3-(24р) а-[[(4-Фторфенил)сульфонил]амино]-Мметилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2пирролидинацетамид, фенилэтил)-3-пирролидинацетамид(аЗ 61906 32 31 диастереомер), 51) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yrHn-34q) а-[2-[(3,4-Дифторбензоил)амино]этил]-1Ч(циклопентилметил)-М3-гидрокси-2-оксо-М1-фенилгидрокси-3(3-гидроксипропил)-2-оксо-1-(21,3-пирролидиндиацетамид, фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 5m) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6y™n-31 4г) а-[2-[(3,4-Дифторбензоил)амино]этил]-1Ч(циклопентилметил)-М -(4-фторфенил)-М3гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1-(2гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, фенилэтил)-3-пирролидинацетамид, 5n) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yrHn-33 4s) [R-(R*,S*)]-a-[2-[(3(циклопентилметил)-М -гидрокси-2-оксо-М1-(4Фторбензоил)амино]этил]-1Ч-гидрокси-3-(3пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, гидроксипропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-35о) [S-(R*, R*)]-a1 -Циклогексил-3пирролидинацетамид, (циклопентилметил)-М -гидрокси-1Ч1-метил-2-оксо3 1 1 1,3-пирролидиндиацетамид, 4t) [S-(R*,R*)]-N -rHflpoKCH-N -MeTHn-a -(15р) [S-(R*,R*)]-a1-L4HmoreKCHn-3метилэтил)-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,3(циклопентилметил)-М -циклопропил-М3-гидроксипирролидиндиацетамид, 1 3 1 2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 4u) [S-(R*,R*)]-N -L4HmonponHn-N -rHflpoKCH-a (1-метилэтил)-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,35q) [S-(R*,R*)]-a1-L4HmoreKCHn-3пирролидиндиацетамид, (циклопентилметил)-М -гидрокси-2-оксо-Ы1-фенил4v) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-a1-(1-MeTHn3THn)-31,3-пирролидиндиацетамид, (2-метилпропил)-2-оксо-І\І1-фенил-1,35r) [S-(R*,R*)]-a1-L4HmoreKCHn-31 пирролидиндиацетамид, (циклопентилметил)-М -(4-фторфенил)-М34w) [3-^*Л*)]-І\І1-(4-Фторфенил)-І\І3-гидроксигидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, a1-(1 -метилэтил)-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,35s) [S-(R*, R*)]-a1 -Циклогексил-3пирролидиндиацетамид, (циклопентилметил)-М -гидрокси-2-оксо-Ы1-(44х) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-a1-(1-MeTHn3THn)-3пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, (2-метилпропил)-2-оксо-1\11-(4-пиридинил)-1,35t) [S-(R*,R*)]-N3-rnflpoKCH-N1-MeTHn-a1-(1пирролидиндиацетамид, метилэтил)-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,34у) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yTHn-N1-L(HmonponHnпирролидиндиацетамид, 1Ч3-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,35u) [S-(R* R*)]-N1-L4HmonponHn-N3-rHflpoKCH-a1пирролидиндиацетамид, (1 -метилэтил)-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,34z) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yTHn-N3-rHflpoKCH-3-(2пирролидиндиацетамид, метилпропил)-2-оксо-ІЧ1-фенил-1,35v) [S-(R*,R*)]-N3-rnflpoKCH-a1-(1-MeTHn3THn)-2пирролидиндиацетамид, оксо-М1-фенил-3-(3-фенилпропил)-1,35а) [3-^*Л*)]-а1-третбутил-1\11-(4-фторфенил)пирролидиндиацетамид, 3 1Ч -гидрокси-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1,35w) [S-(R*,R*)]-N1-(4-Фтopфeнил)-N3-гидpoкcипирролидиндиацетамид, а1-(1-метилэтил)-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,35b) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yrHn-N3-rHflpoKCH-3-(2пирролидиндиацетамид, метилпропил)-2-оксо-М1-(4-пиридинил)-1,35х) [S-(R*,R*)]-N3-rHflpoKCH-a1-(1-Me™-i3™-|)-2пирролидиндиацетамид, оксо-3-(3-фенилпропил)-М1-(4-пиридинил)-1,35с) [S-(R*,R*)]-a1-L4HmoreKCHn-N3-rHflpoKCH-3пирролидиндиацетамид, (2-метилпропил)-2-оксо-1\11-фенил-1,35у) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yTHn-N3-rnflpoKCH-N1пирролидиндиацетамид, метил-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,35d) [S-(R*,R*)]-a1-UnmoreKCHn-N3-rHflpoKCH-3пирролидиндиацетамид, (2-метилпропил)-2-оксо-М1-(4-пиридинил)-1,35z) [S-(R*,R*)]-a1-тpeтбyтил-N1-циклoпpoпил3 пирролидиндиацетамид, М -гидрокси-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,35е) [S-(R*,R*)]-3-(UnmoneHTHnMeTHn)-N3пирролидиндиацетамид, гидрокси-М-метил-а1-(1-метилэтил)-2-оксо-1,36а) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yTHn-N3-rnflpoKCH-21 пирролидиндиацетамид, оксо-М -фенил-3-(3-фенилпропил)-1,35f) [S-(R*,R*)]-3-(UHKnoneHTHnMeTHn)-N1пирролидиндиацетамид, циклопропил-М3-гидрокси-а1-(1-метилэтил)-2-оксо6Ь) [S-(R*,R*)]-a1-тpeтбyтил-N1-(4-фтopфeнил)3 1,3-пирролидиндиацетамид, М -гидрокси-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,35g) [S-(R*,R*)]-3-(UnmoneHTHnMeTHn)-N3пирролидиндиацетамид, гидрокси-а1-(1 -метилэтил)-2-оксо-М1-фенил-1,36с) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6y™>N3-rHflpoKCH-2пирролидиндиацетамид, оксо-3-(3-фенилпропил)-М1-(4-пиридинил)-1,35h) [S-(R*,R*)]-3-(L4HmoneHTHnMeTHn)-N1-(4пирролидиндиацетамид, фторфенил)-М3-гидрокси-а1-(1-метилэтил)-2-оксо6d) [S-(R*,R*)]-a1-L4nmoreKCHn-N3-rHflpoKCH-N11,3-пирролидиндиацетамид, метил-2-оксо-3-(3-фенилпропил)-1,35i) [S-(R*,R*)]-3-(l4nmoneHTHnMeTHn)-N3пирролидиндиацетамид, гидрокси-а1-(1-метилэтил)-2-оксо-М1-(4бе) [S-(R*,R*)]-a1-UHmoreKCHn-N13 пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, циклопропил-М -гидрокси-2-оксо-3-(35j) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yrHn-3фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, (циклопентилметил)-М3-гидрокси-М1-метил-2-оксо6f) [S-(R*,R*)]-a1-L4HmoreKCHn-N3-rHflpoKCH-21 1,3-пирролидиндиацетамид, оксо-М -фенил-3-(3-фенилпропил)-1,35k) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yrHn-3пирролидиндиацетамид, (циклопентилметил)-М1-циклопропил-М -гидрокси6g) [S-(R*,R*)]-a-UHmoreKCHn-N1-(43 2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, фторфенил)-М -гидрокси-2-оксо-3-(3 33 фенилпропил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 1 3 6h) [3-(Р*,Р*)]-а -Циклогексил-М -гидрокси-21 оксо-3-(3-фенилпропил)-ІЧ -(4-пиридинил)-1,3пирролидиндиацетамид, 3 6і) [3-^*Л*)]-3-[3-(4-Фторфенил)пропил]-М 1 1 гидрокси-М -метил-а -(1-метилэтил)-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 1 6j) [S-(R*,R*)]-N -4HmonponHn-3-[3-(43 1 фторфенил)пропил]-1\1 -гидрокси-а -(1-метилэтил)2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 3 6к) [3-^*Л*)]-3-[3-(4-Фторфенил)пропил]-М 1 1 гидрокси-а -(1 -метилэтил)-2-оксо-М -фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 1 61) [3-^*Л*)]-М -(4-Фторфенил)-3-[3-(41 фторфенил)-пропил]-Ы -гидрокси-а -(1 метилэтил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 6 т ) [3-^*Л*)]-3-[3-(4-Фторфенил)пропил]-1Ч3гидрокси-а1-(1-метилэтил)-2-оксо-1Ч1-(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6n) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yrHn-3-[3-(4фторфенил)пропил]-Ы -гидрокси-1Ч1-метил-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 6о) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6vTHn-N1-L(HmonponHn-3[3-(4-фторфенил)пропил]-Ы -гидрокси-2-оксо-і ,3пирролидиндиацетамид, 6р) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yrHn-3-[3-(4фторфенил)пропил]-Ы -гидрокси-2-оксо-1Ч1-фенил1,3-пирролидиндиацетамид, 6q) [S-(R*,R*)]-a -третбутил-ІЧ1-(4-фторфенил)3-[3-(4-фторфенил)пропил]-1Ч3-гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 6г) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yrHn-3-[3-(4фторфенил)пропил]-І\І3-гидрокси-2-оксо-І\І1-(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 6s) [S-(R*,R*)]-a1-UHmoreKCHn-3-[3-(4фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-М1-метил-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 6t) [S-(R*,R*)]-a1-Циклoгeкcил-N1-циклoпpoпил3-[3-(4-фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, би) [S-(R*,R*)]-a1-UHmoreKCHn-3-[3-(4фторфенил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-М1-фенил1,3-пирролидиндиацетамид, 6v) [S-(R*,R*)]-a1-UHmoreKCHn-N1-(4фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)пропил]-М3гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 6w) [S-(R*,R*)]-a1-L4HmoreKCHn-3-[3-(43 1 фторфенил)пропил]-М -гидрокси-2-оксо-Ы -(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, бх) [S-(R^R*)l-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-N3гидрокси-N -метил-a -(1-метилэтил)-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, бу) [3-^*Л*)]-3-[3-(Бифен-4-ил)пропил]-М1циклопропил-М3-гидрокси-а1-(1-метилэтил)-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 6z) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-N3гидрокси-a -(1 -метилэтил)-2-оксо-М1-фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 7а) [3-^*Л*)]-3-[3-(Бифен-4-ил)пропил]-М1-(4фторфенил)-М3-гидрокси-а1-(1-метилэтил)-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 7Ь) ГS-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-N3гидрокси-а -(1 -метилэтил)-2-оксо-Ы1-(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 7с) [S-(R*,R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a1 61906 34 3 1 третбутил-М -гидрокси-1\1 -метил-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 1 7d) [3-^*Л*)]-3-[3-(Бифен-4-ил)пропил]-а 1 3 третбутил-М -циклопропил-М -гидрокси-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 1 7е) [S-(R*,R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a 3 1 третбутил-М -гидрокси-2-оксо-1\1 -фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 1 7f) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a 1 3 третбутил-М -(4-фторфенил)-М -гидрокси-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 1 7д) [S-(R*,R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a 3 1 третбутил-М -гидрокси-2-оксо-М -(4-пиридинил)1,3-пирролидиндиацетамид, 1 7h) [3-(РЇ*Л*)]-3-[3-(Бифен-4-ил)пропил]-а 1 циклогексил-N -гидрокси-Ы -метил-2-оксо-1,3пирролидиндиацетамид, 7і) [S-(R^R*)]-3-[3-(Бифeн-4-ил)пpoпил]-a1циклогексил-М1-циклопропил-М3-гидрокси-2-оксо1,3-пирролидиндиацетамид, 7j) [3-(РЇ*Л*)]-3-[3-(Бифен-4-ил)пропил]-а1циклогексил-N -гидрокси-2-оксо-Ы1-фенил-1,3пирролидиндиацетамид, 7к) [3-^*Л*)]-3-[3-(Бифен-4-ил)пропил]-а1ЦИКЛОГЄКСИЛ-N -(4-фторфенил)-М3-гидрокси-2 оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 71) [3-фг*Л*)]-3-[3-(Бифен-4-ил)пропил]-а1циклогексил-N -гидрокси-2-оксо-М1-(4-пиридинил)1,3-пирролидиндиацетамид, 7m) [S-(R*, R*)]-3-[3-(41-Фтopбифeн-43 ил)пропил]-М -гидрокси-М1-метил-а1-(1метилэтил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 7п) [S-(R^R*)]-3-[3-(41-Фтopбифeн-41 ил)пропил]-М -циклопропил-М3-гидрокси-а1-(1метилэтил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 7о) [S-(R^R*)]-3-[3-(41-Фтopбифeн-4ил)пропил]-М3-гидрокси-а1-(1-метилэтил)-2-оксоМ1-фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 7р) [3-^*Л*)]-3-[3-(4'-Фторбифен-4ил)пропил]-М1-(4-фторфенил)-М3-гидрокси-а1-(1метилэтил)-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 7q) [S-(R^R*)]-3-[3-(41-Фтopбифeн-4ил)пропил]-М3-гидрокси-а1-(1-метилэтил)-2-оксоМ1-(4-пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 7г) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yTHn-3-[3-(4'Фторбифен-4-ил)пропил]-М3-гидрокси-М1-метил-2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 7s) [S-(R*,R*)]-a1-тpeтбyтил-N1-циклoпpoпил-3[3-(4*-фторбифен-4-ил)пропил]-М3-гидрокси-2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 7t) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yTHn-3-[3-(4'фторбифен-4-ил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-М1фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 7u) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yTHn-3-[3-(4'фторбифен-4-ил)пропил]-М1-(4-фторфенил)-М3гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 7v) [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yTHn-3-[3-(4'фторбифен-4-ил)пропил]-М3-гидрокси-2-оксо-М1-(4пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 7w) [S-(R*,R*)]-a1-4HmoreKCHn-3-[3-(4'фторбифен-4-ил)пропил]-М3-гидрокси-М1-метил-2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 7х) [S-(R*,R*)]-a1-циклoгeкcил-N1-циклoпpoпил3-[3-(4'-фторбифен-4-ил)пропил]-М3-гидрокси-2оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, 36 61906 такого как диизопропиламид литияЩАЛ), при под3 1 ходящей температуре в интервале от -78°С до 5°С фторбифен-4-ил)пропил]-І\І -гидрокси-2-оксо-г\І с образованием структуры 3 Сложноэфирную фенил-1,3-пирролидиндиацетамид, 1 боковую цепь структуры 4 вводят алкилированием 7z) [S-(R*,R*)]-a -4HmoreKCHn-3-[3-(4'1 3 соединения 3 anKnn(Ri = Сі єалкил) бромацетатом фторбифен-4-ил)пропил]-г\І -(4-фторфенил)-г\І в присутствии подходящего основания, такого как гидрокси-2-оксо-1,3-пирролидиндиацетамид, ДАЛ, в подходящем растворителе, таком как тет8а) [S-(R*,R*)]-a -цикпогексил-3-[3-(4'3 1 рагидрофуранЛТФ), при подходящей температуре фторбифен-4-ил)пропил]-І\І -гидрокси-2-оксо-г\І -(4в интервале от -78°С до 0°С Гидролиз структуры пиридинил)-1,3-пирролидиндиацетамид, 4, проводимый в соответствии с методиками, хо3 8Ь) Получение [S-(R*,R*)]-3-ren™>N рошо известными специалистам в данной облас1 1 гидрокси-1\1 -метил-а -(1-метилэтил)-2-оксо-1,3ти, позволяет получить структуру 5, которую затем пирролидиндиацетамида, превращают в гидроксамат 6 реакцией структуры 1 8с) Получение [S-(R*,R*)]-N -L(HmonponHn-35 с гидроксиламингидрохлоридом и 1 -(33 1 гептил-1\1 -гидрокси-а -(1 -метилэтил)-2-оксо-1,3диметиламинопропил)-3пирролидиндиацетамида, 3 этилкарбодиимидгидрохлоридом(ЭДК) в качестве 8d) Получение [S-(R*,R*)]-3-ren™>N 1 1 кислотного активирующего агента при подходягидрокси-а -(1 -метилэтил)-2-оксо-1\1 -фенил-1,3щей температуре в интервале от -20°С до 20°С пирролидиндиацетамида, Реакция протекает в присутствии катализатора, 1 8е) Получение [S-(R*,R*)]-3-renTHn-N -(4такого как І-гидроксибензотриазолгидрат(ГОБТ), и 1 фторфенил)-Ы -гидрокси-а -(1 -метилэтил)-2-оксоподходящего акцептора кислоты, такого как N1,3-пирролидиндиацетамида, метилморфолин, в подходящем растворителе, 3 8f) Получение [S-(R*,R*)]-3-renTHn-N -rnflpoKCHтаком как ДМФ, СН2СІ2 или их смесь Альтерна1 1 а -(1-метилэтил)-2-оксо-1\1 -(4-пиридинил)-1,3тивно, алкилирование структуры 4 галогенидом Iпирролидиндиацетамида, R2O представляет собой галоген, R2 определен 8д) Получение [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6y™n-3выше), проводимое в соответствии с методиками, 3 1 гептил-І\І -гидрокси-І\І -метил-2-оксо-1,3хорошо известными специалистам в данной обпирролидиндиацетамида, ласти, позволяет получить структуру 7 Например, 8h) Получение [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6y™>N1алкилирование 4 аллилбромидом позволяет ввециклопропил-3-гептил-1\13-гидрокси-2-оксо-1,3сти алкильную группу в а-положение боковой цепи, применяя подходящее основание, такое как пирролидиндиацетамида, ДАЛ, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, 8i) Получение [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yrHn-3при подходящей температуре в интервале от гептил-І\І3-гидрокси-2-оксо-І\І1-фенил-1,378°С до 25°С Полученный аллильный промежупирролидиндиацетамида, точный продукт затем превращают в соответст8j) Получение [S-(R*,R*)]-a1-TpeT6yTHn-N1-(4вующий спирт озонолизом и восстановлением фторфенил)-3-гептил-Ы -гидрокси-2-оксо-і ,3ЫаВЬЦ или гидроборированием 9-BBN Во многих пирролидиндиацетамида, 1 случаях спирты превращают во фталимид в соот8 к) Получение [S-(R*,R*)]-a -TpeT6y™n-3ветствии с методикой Mitsunobu Альтернативно, гептил-М3-гидрокси-2-оксо-г\11-(4-пиридинил)-1,3спирт может быть превращен в уходящую группирролидиндиацетамида, пу(такую как Ms, Ts), которую впоследствии заме81) Получение [S-(R*,R*)]-a1-L(HmoreKCHn-3щают желаемым нуклеофилом, таким как SR, NR2, 3 1 гептил-г\1 -гидрокси-г\1 -метил-2-оксо-1,3OR и т д Остальные стадии синтеза структуры 9 пирролидиндиацетамида, из структуры 7 сходны с описанными выше 8 т ) Получение [S-(R*,R*)]-a1-L(HmoreKCHn-N1циклопропил-З-гептил-N -гидрокси-2-оксо-і ,3Несколько отличную методику применяют для пирролидиндиацетамида, получения соединения 16, как показано на Схеме 1 8п) Получение [S-(R*,R*)]-a ^HKnoreKcnn-3А-2, которое включает концевой амид R4(R4 опре3 1 делен выше за исключением того, что R4 не являгептил-г\1 -гидрокси-2-оксо-г\1 -фенил-1,3ется водородом) Алкилирование коммерчески пирролидиндиацетамида, доступного 10 позволяет получить лактам 11 в 8о) Получение [S-(R*,R*)]-a1^HKnoreKcnn-3соответствии с методиками, описанными в [Fisher, гептил-г\11-(4-фторфенил)-г\13-гидрокси-2-оксо-1,3М J и Overman, L Е , J Org Chem ,Vol 55, рр пирролидиндиацетамида, 1447 - 1459(1990)] Лактам 11 взаимодействует с 8р) Получение[3-^*^*)]-а1-циклогексил-3аллилбромидом с образованием 12 Выход дангептил-М3-гидрокси-2-оксо-г\11-(4-пиридинил)-1,3ной реакции обычно довольно высок Алкилировапирролидиндиацетамида ние 12 этил б ром ацетатом позволяет получить Соединения, представленные общей формусложный эфир 13 Структуру 13 затем превращалой I, могут быть получены в соответствии с меют в соответствующий амид 14 с последующим тодиками, показанными на Схемах A-D окислением тетроксидом рутения в смеси раствоКак показано на Схеме А-1, структуру 2 легко рителей, таким как четыреххлористый углерод, получают из структуры 1 (коммерчески доступной) вода и ацетонитрил, при комнатной температуре, в соответствии с методиками, описанными в J что позволяет получить пирролидинуксусную киAm Chem Soc Vol 75,3679(1953) слоту 15 Стадия получения структуры 16 из Для проведения алкилирования структуры 2 структуры 15 сходна с описанной выше в Схеме Атребуется алкильная rpynna(Ri), присоединенная 1 к подходящей уходящей группе Алкилирование На Схеме А-3 проиллюстрирована другая мепроводят в присутствии подходящего основания, 35 7y) [S-(R*,R*)]-a1-4nmoreKCHn-3-[3-(4' 38 37 61906 тодика получения соединений формулы I Как поДля проведения алкилирования коммерчески досказано на Схеме А-3, взаимодействие структуры тупного соединения 32 требуется алкил или ал10 с ди-третбутилдикарбонатом в присутствии nnn(Ri), присоединенные к уходящей группе, и в ДМАП позволяет получить защищенный лактам присутствии подходящего основания, такого как 17 Алкилирование соединения 17 алкил- или алдиизопропиламид лития(ДАЛ), (алкилирование) килгалогенидами в присутствии НМРА позволяет позволяет получит структуру 33 в виде смеси диаполучить лактам 18 Сложноэфирную боковую стереомеров по С-3-положению кольца Смесь цепь структуры 19 вводят алкилированием 18 алалкилируют аллилбромидом с получением 34 в килбромацетатом, как показано на Схеме А-1 В оптически чистой форме, как показано на А-5 структуре 19 может быть снята защита с применеТритильную группу удаляют ТФУ с получением нием метоксида магния в подходящем растворисоединения 35, которое превращают в лактол 36 в теле в соответствии с методикой, описанной в соответствии с методикой, описанной в J Chem Tetrahedron Lett Vol 35, р 847(1994) с получениSoc С С Рр 1119-1122(1989) ем структуры 20 Альтернативно, алкилирование Ключевую стадию циклизации проводят до19 галогенидом I-R2, проводимое в соответствии с вольно просто реакцией лактола 36 с амином 37 в методиками, хорошо известными специалистам в присутствии цианоборгидрида натрия с последанной области, позволяет получить структуру 21 дующим кипячением сырого нецикл изованного Снятие защиты у структуры 21 позволяет полупромежуточного продукта с обратным холодильчить структуру 22 Заместитель R может быть ником в толуоле с получением 38 в виде отдельвведен непосредственно путем N-алкилирования ного изомера Амин 37 может быть получен пресоединения 20 или 22 желаемым галогенидом с вращением коммерчески доступной L- или Dприменением подходящего основания, такого как аминокислоты в соответствующий амин в соотгидрид натрия, в подходящем растворителе, таветствии с методиками, хорошо известными спеком как ТГФ или ДФМ, с получением структур 4 циалистам в данной области После проведения или 7, соответственно реакций, изложенных на Схеме А-2, олефин окисляют тетроксидом рутения с получением соединеПри желании, лактамы 20 и 22 могут быть ния 39, которое конденсируют с Оразделены с помощью хиральной ЖХВР или хибензилгидроксиламингидрохлоридом(СОІ, ТГФ) и мических методик с получением соответствующих затем снимают защиту гидрированием с помощью энантиомеров, как показано в Примерах 2 и 28 палладия на угле с получением 41 Каждый энантиомер может быть преобразован в подходящие хиральные аналоги 20а и 22а, как Как показано на Схемах B-D, синтезирован показано на Схеме А-4 Лактам 20 и 22 или в виде ряд других кольцевых систем На Схеме В проилрацемической смеси, или в виде отдельных энанлюстрирована методика получения 2,5тиомеров, применяют на стадиях алкилирования, диоксопирролидинов Окисление соединения 4 с как описано на Схемах А-3 и А-4 Как показано на помощью тетроксида рутения в присутствии Схеме А-4, алкилирование лактама 20а или 22а перйодата натрия в подходящем растворителе, трифлатом 23 позволяет получить 24 и 28, сооттаком как вода/ацетонитрил/четыреххлористый ветственно Для простоты изложения представлеуглерод, при температуре окружающей среды поны только единственный энантиомер 20а или 22а зволяет получить 42 Гидроксамат 43 получают и трифлат 23 Данная реакция может быть провеспособом, сходным с описанным на Схеме А-1 дена как с рацемической смесью, так и с отдельДля синтеза аналогов гидантоина разработано ным энантиомером Трифлат 23 может быть полудва различных синтетических пути, как показано чен в соответствии с методикой, описанной в J на Схемах С-1 и С-2 По Схеме С-1 NOrg Chem , Vol 58, рр 2725 - 2737(1993) Предалкилирование 1-метилгидантоина 44 2почтительный способ получения 24 включает дебромтилбензолом проводят в присутствии подхопротонирование 20а подходящим основанием, дящего основания, такого как гидрид натрия, в таким как гидрид натрия, в подходящем раствориподходящем растворителе, таком как ДМФ, при теле, таком как ТГФ, при температуре в интервале температуре в интервале от -20°С до 15°С Поот -20°С до 15°С с последующим добавлением следующее С-алкилирование галогенидом в притрифлата 25 Нагревание до температуры окрусутствии подходящего основания, такого как ДАЛ, жающей среды позволяет получить желаемую при температуре в интервале от -78°С до 15°С структуру 24 В случае применения рацемата 20 позволяет получить 46 Образование четвертичдиастереомеры могут быть разделены на данной ного центра посредством С-алкилирования алкилстадии с помощью хроматографии на силикагеле бромацетатом в присутствии подходящего осноили ЖХВР Гидролиз метилового сложного эфира вания, такого как ДАЛ, при температуре в 24 водным NaOH ведет к образованию 25, что интервале от -78°С до 15°С позволяет получить после образования амида в соответствии с мето47 После проведения изложенных ранее методик дикой, изложенной на Схеме А-3, позволяет полупроводят превращение 47 в гидроксамат 48 Альчить 26 Остальные стадии синтеза, позволяющие тернативный подход разработан для синтеза неполучить структуру 27 из структуры 26, сходны с замещенного(1-Н)аналога гидантоина 48 Аминоописанными на Схеме А-1 Соединения, предкислота 49 может быть получена в соответствии с ставленные структурой 31, получают подобным методиками, описанными в Dellana, J F , J Org образом Chem, Vol 53, p 5607(1988) После проведения общей методики по Van der Veen, J M et al J С Альтернативно, для получения отдельного S Perkm II pp 653 - 658(1979) аминокислота 49 энантиомера может быть применена энантиоспевзаимодействует с подходящим замещенным изоцифичная методика, как показано на Схеме А-5 40 39 61906 цианатом с последующей циклизацией в кислых держащие их фармацевтические композиции буусловиях с образованием гидантоина 50 Остальдут вводиться перорально, парентерально и/или ные стадии синтеза, которые дают структуру 52, местно в дозах, необходимых для достижения и сходны с описанными ранее поддержания концентрации, то есть количества, или уровня содержания в крови, активного компоНа Схеме D проиллюстрирован способ полунента у пациента, проходящего курс лечения, кочения пиразолидиноновой кольцевой системы торое будет эффективно для ингибирования таких Защиту пиразолидинона 53 проводят в соответстферментов Как правило, эффективное количествии с методиками, описанными в Pern, S Т, J во активного соединения будет находиться в инOrg Chem , Vol 55, рр 6037-6047(1990) Послетервале от приблизительно 0,1 до приблизительдующие N-алкилирование и С-алкилирование, но 100мг/кг Следует понимать, что дозы могут описанные ранее, приводят к образованию струкизменяться в зависимости от показаний пациента, туры 57 Над смесью 57 и катализатора Pearlman тяжести подлежащего лечению состояния деграв подходящем растворителе, таком как МеОН, при дации соединительной ткани и конкретных приметемпературе окружающей среды пропускают воняемых соединений Также, следует понимать, что дород с получением желаемого соединения 58 вводимая начальная доза может быть увеличена Фармацевтические композиции по данному сверх верхнего предела в целях быстрейшего изобретению могут быть приготовлены смешивадостижения желаемогоуровня содержания в кронием соединений формулы I по данному изобреви, либо начальная доза может быть меньше, чем тению с твердым или жидким фармацевтически оптимальная, и суточная доза может быть проприемлемым носителем и, необязательно, с фаргрессивно увеличена в ходе лечения в зависимомацевтически приемлемыми адъювантами и насти от конкретной ситуации При желании, суточполнителями с применением стандартных и траная доза может быть также разделена на диционных технологий Твердые композиции несколько доз для введения, например, на от двух включают порошки, таблетки, диспергируемые до четырех раз в сутки гранулы, капсулы и суппозитории Твердый носитель может представлять собой, по крайней мере, одно вещество, которое также может функционировать в качестве разбавителя, корригента, солюбилизатора, смазывающего вещества, суспендирующего средства, связывающего средства, разрыхляющего таблетки средства и инкапсулирующего средства Инертные твердые носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные вещества, воск с низкой точкой плавления, масло какао и тому подобное Жидкие композиции включают растворы, суспензии и эмульсии Например, они могут представлять собой растворы соединений по данному изобретению в воде, водо-пропиленгликолевой и водополиэтиленгликолевой системах, необязательно, содержащих традиционные красители, корригенты, стабилизаторы и загустители Фармацевтическую композицию получают в соответствии с традиционными методиками Предпочтительно, композиция находится в разовой дозированной форме, содержащей эффективное количество активного компонента, то есть соединений формулы I по данному изобретению Количество активного компонента, то есть соединений формулы I по данному изобретению, в фармацевтической композиции и ее разовой дозированной форме может изменяться или устанавливаться в широких пределах в зависимости от конкретного способа применения, эффективности конкретного соединения и желаемой концентрации Как правило, количество активного компонента изменяется в интервале от 0,5% до 90% по массе композиции При применении в терапевтических целях для лечения пациента, страдающего или подверженного заболеваниям, при которых имеет место деградация соединительной ткани, или для ингибирования различных ферментов из семейства металлопротеиназ матрицы, включая коллагеназу, стромелизин и желатиназу, соединения или со Соединения по настоящему изобретению ингибируют различные ферменты семейства металлопротеиназ матрицы, включая коллагеназу, стромелизин и желатиназу, и, следовательно, применимы для лечения заболеваний, связанных с металлоэндопротеиназами матрицы, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, нарушения остеогенеза, такие как остеопороз, метастазы опухоли (инвазия и рост), периодонтит, гингивит, язва роговицы, язва кожи, язва желудка и другие заболевания, связанные с деградацией соединительной ткани Такие заболевания и состояния хорошо известны, и хорошо поддаются диагностике квалифицированными терапевтами Данные соединения способны ингибировать секрецию цитокинов, включая фактор некроза onyxonn(TNFa), и, следовательно, могут быть также применены для лечения воспалительных состояний, лихорадочных состояний, острых инфекционных заболеваний и шока Вообще предпочтительной формой введения является пероральное введение Фармацевтические композиции для парентерального введения, как правило, будут содержать фармацевтически приемлемое количество соединений формулы І в виде растворимой соли(кислотно-аддитивной соли или основноаддитивной соли), растворенной в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как, например, вода для инъекций или подходящим образом забуференный изотонический раствор, имеющий значение рН приблизительно 3,5- 6 Подходящие буферные агенты в том числе включают, например, трехзамещенный ортофосфат натрия, бикарбонат натрия, цитрат натрия, Nметилглюкамин, І_-(+)-лизин и І_-(+)-аргинин Соединения формулы I обычно растворяют в носителе в количестве, достаточном для достижения фармацевтически приемлемой концентрации для инъекции в интервале от приблизительно 1мг/мл 42 41 61906 до приблизительно 400мг/мл Полученную жидкую ряют в ДМСО в желаемой концентрации, затем фармацевтическую композицию вводят таким обрастворы разбавляют 1 5 буфером ММР(50мм разом, чтобы достичь указанного выше эффекТрис-НСІ, рН 7,5, 150мМ NaCI, 0,02% NaN3) Гототивного ингибирующего уровня дозы Соединения вят серийные двухкратные разведения каждого формулы I по данному изобретению преимущестсоединения Концентрированный раствор актививенно вводят перорально в твердых и жидких дорованного фермента переносят в каждый планшет зированных формах с тестируемыми соединениями и смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 15 миИнгибирующую активность оценивают в отнонут Затем во все планшеты добавляют оттаявший шении одного или более ферментов субстрат ММР, и планшеты инкубируют в темноте ММР(стромелизин, желатиназа и коллагеназа) in в течение 1 - 3 часов при комнатной температуре vitro, применяя флуоресцентные методы опредеЗатем смесь субстрата подвергают реакции с поления концентрации частиц Связывающийся с крытыми 0,1% авидином полистироловыми частиферментами ММР ингибитор предотвращает разцами Через 15 минут оценивают значения ингирушение субстрата стромелизина, желатиназы бирующей активности с помощью анализа К или коллагеназы Субстрат связывается с флюоДанные по ингибирующей способности соединересцеином и биотином Интактный субстрат затем ний по данному изобретению показаны в Таблице связывается с покрытой авидином частицей через 1 Ожидается, что соединения с наиболее низкими биотиновую часть Как только частицу промывают значениями К, окажутся наиболее эффективными и высушивают, генерируется флюоресцентный в качестве ингибиторов ММР Ожидается, что сосигнал, поскольку к частице присоединена флюоединение, имеющее значение К менее, чем ресцентная группа В отсутствие ингибитора суб15мкМ, по любой из ММР, будет оказывать терастрат разрушается ферментами ММР и флюореспевтическое воздействие при заболеваниях соцентная группа удаляется, таким образом, какогоединительной ткани либо флюоресцентного сигнала зарегистрировано быть не может Тестируемые соединения раствоТаблица 1 Константы ингибирования ММР(Кі, мкМ) для производных гидроксамовой кислоты № Примера Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 № Примера Пример 14 Пример 15 Пример 16 Пример 17 Пример 18 Пример 19 Пример 20 Пример 21 Пример 22 Пример 23 Пример 24 Пример 25 Пример 26 Пример 27 Пример 29 Стромелизин К|(мкМ) 27,2 20,2 10,86 0,275 0,041 0,491 1,27 1,14 0,903 6,04 1,02 0,12 0,334 Желатиназа К|(мкМ) 3,55 3,29 11,68 0,204 0,115 0,082 1,42 0,734 0,78 0,498 0,312 0,28 Коллагеназа К|(мкМ) 2,3 1,04 4,23 5,7 4,37 14,3 0,073 Стромелизин К|(мкМ) 0,046 0,188 0,0924 2,22 1,47 2,77 16,6 2,08 1,96 4,19 7 0,649 0,713 11 0,57 Желатиназа К|(мкМ) 0,097 0,782 2,87 4,09 3,04 2,47 3,103 0,049 1,3 1,56 Коллагеназа К|(мкМ) 0,533 21,3 14,2 1,28 0,998 16,5 0,981 1,9 0,579 0,022 2,07 0,453 0,484 43 44 61906 Продовження таблиці 1 № Примера Пример 30 Пример 31 Пример 32 Пример 33 Пример 34 Пример 35 Пример 36 Пример 37 Пример 38 Пример 39 № Примера Пример 40 Пример 41 Пример 42 Пример 43 Пример 44 Пример 45 Пример 46 Пример 47 Пример 48 Пример 49 Пример 50 Пример 51 Пример 52 Пример 53 Пример 54 Пример 55 Пример 56 Пример 57 Пример 58 Пример 59 Пример 60 Пример 62 Пример 63 Пример 64 Пример 65 № Примера Пример 66 Пример 67 Пример 68 Пример 69 Пример 70 Пример 71 Пример 72 Пример 74 Пример 75 Пример 76 Пример 77 Пример 78 Пример 79 Пример 81 Пример 82 Пример 83 Стромелизин К|(мкМ) 1,05 0,517 0,73 4,14 3,12 2,4 4,74 31,2 0,101 Желатин аза К|(мкМ) 0,024 0,0193 0,05 0,031 44 14,5 0,0759 Коллагеназа К|(мкМ) 0,016 0,096 0,036 0,031 0,022 Стромелизин К|(мкМ) 1,99 0,014 0,0255 1,8 4 1,01 2,1 0,868 0,385 0,138 0,283 0,084 0,187 0,0105 0,7 1,9 2,3 0,075 0,023 0,23 0,019 0,369 0,058 0,107 1,05 Желатин аза К|(мкМ) 0,0105 0,0023 0,0054 0,0023 0,011 0,017 0,04 0,0853 0,16 0,061 0,017 0,023 0,0011 0,00106 0,07 0,211 0,34 0,0095 0,0029 0,011 0,0123 0,31 0,032 0,049 0,227 Коллагеназа К|(мкМ) 0,037 0,0028 0,00244 0,00236 0,0202 0,0235 0,035 0,0815 0,072 0,085 0,00606 0,0422 0,0013 0,00069 0,076 0,75 0,925 0,012 Стромелизин К|(мкМ) 0,39 0,216 0,35 0,214 0,194 0,64 0,052 0,295 10,8 0,146 0,696 0,038 0,273 0,379 0,107 Желатин аза К|(мкМ) 0,75 0,036 0,16 0,498 0,0522 Коллагеназа К|(мкМ) 4,7 5 1,46 1,2 1,2 0,098 0,039 0,026 0,074 0,298 0,0685 0,018 0,399 5,6 2,4 17 0,083 0,021 0,264 3,3 0,0319 0,278 0,00177 1,4 0,878 0,58 13,3 0,00581 0,0033 0,018 55 1,5 0,735 0,51 45 61906 46 Продовження таблиці 1 № Примера Пример 84 Пример 85 Пример 8 6 Пример 87 Пример 88 Пример 89 Пример 90 Пример 92 Пример 93 N Примера Пример 94 Пример 95 Пример 96 Стромелизин К|(мкМ) 1,73 0,116 0,102 0,091 0,288 0,318 1,77 0,309 2,08 Желатин аза К|(мкМ) 3 0,031 0,046 0,00488 0,062 0,146 0,624 0,273 1,1 Коллагеназа К|(мкМ) 0,385 0,084 0,647 0,23 0,326 2,5 0,052 0,37 0,098 Стромелизин К|(мкМ) 0,016 0,119 0,0087 Желатин аза К|(мкМ) 0,0012 0,013 0,00098 Коллагеназа К|(мкМ) 0,0134 0,025 0,0127 Следующие экспериментальные примеры представлены в целях более полной иллюстрации данного изобретения и способа его применения на практике, но их не следует понимать как ограничивающие его Пример 1 Получение І\І-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамида Стадия 1 Получение 1-(2-фенилэтил)-2-пирролидинона В соответствии с методикой Boekelheide и Godfrey(J Am Chem Soc 1953, 75, 3679) yбутиролактон(50,0мл, 650ммоль) и фенетиламин(85,0мл, 677ммоль) нагревают в герметичном реакционном сосуде от комнатной температуры до 200°С 0 течение 2,5 часов, при 280 - 300°С в течение 2 часов и дают охладиться до комнатной температуры Реакционную смесь перегоняют(1,5мм, 130 - 144°С) с получением 107г указанного в заголовке соединения, которое затвердевает при стоянии(т пл 50,5 - 52,5°С) ИК(минеральное масло) 3334, 3079, 3022, 1671, 1634, 1498, 1493 1433, 1425, 1328, 1280, 1248, 1156, 759, 707 cm , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 10-7 35, 3 53, 3 25, 2 84, 2 35, 1 8-2 0, MS(EI) m/z 189, 104,98,70 Стадия 2 Получение 3-(2-метилпропил)-1-(2фенилэтил)-2-пирролидинона Раствор 1 -(2-фенилэтил)-2пирролидинона(500мг, 2,64ммоль) и ТГФ(бмл) охлаждают до -78°С Имеет место некоторое выпадение осадка и добавляют 2мл ТГФ Добавляют раствор диизопропиламида лития(ДАЛ, 1,4мл, 2,8ммоль, 2,ОМ в гептанеЛТФ/этил бен золе) и смесь перемешивают при -78°С в течение 40 минут, получая темно-коричневый раствор К данному раствору добавляют 1 -йод2метилпропан(0,37мл, 3,2ммоль) Раствору дают нагреться от -78°С до 5°С в течение 2,5 часов После остановки реакции насыщенным водным хлоридом аммония, водной обработки(ЕЮАс, МдБСч) и очистки методом колоночной хроматографии(20% ЕЮАс/гексан) получают 642мг(99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества(т пл 69-71 °С) ИК(минеральное масло) 3032, 3002, 1665, 1632, 1499, 1441, 1425, 1303, 1271, 1168, 772, 745, 704, 619 cm 1 , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 15-7 40, 3 40-3 65, 3 10-3 20, 2 84, 2 35-2 45, 2 05-2 2, 1 45-1 80, 1 101 25, 0 93, 0 89, MS(EI) m/z 245, 189, 154, 126, 98, 54 Стадия 3 Получение третбутил-3-(2-метилпропил)-2оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетата, ДАЛ(2,0М, 11,5мл, 23,0ммоль) добавляют к раствору 3-(2-метилпропил)-1-(2-фенилэтил)-2пирролидинона(4,70г, 19,2ммоль) и ТГФ(80мл) при -7 8°С Раствор перемешивают при -78°С в течение 45 минут и добавляют третбутилбромацетат(3,4мл, 23ммоль) Раствору позволяют нагреться до 0°С в течение 2 часов и оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре После остановки реакции насыщенным водным хлоридом аммония, водной обработки(ЕЮАс, МдБСч) и очистки по методу колоночной хроматографии(10% ЕЮАс/5% СНгСЬ/гексан) получают 4,67мг(68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла Аналитический образец кристаллизуют из гексана(т пл 50°С) ИК(жидк) 2957, 2930, 2870, 1728, 1688, 1497, 1455, 1444, 1429, 1367, 1347, 1278, 1258, 1156, 701 cm 1 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 15-7 35, 3 6-3 75, 3 35-3 5, 3 15-3 25, 2 85, 2 43, 2 05-2 2, 19-2 0, 1 55-1 7, 1 35-1 5, 1 42, 0 88, 0 86, MS(EI) m/z 359, 303, 286, 268, 247, 212, 184, 48 47 61906 166, 156, 138, 105 Стадия 4 Получение 3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2фенилэтил)-3-пирролидинуксусной кислоты Раствор третбутил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2фенилэтил) -3-пирролидинацетата(659мг, 1,83ммоль), трифторуксусной кислоты(6,5мл) и СЬІ2СІ2(6,5мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа Раствор концентрируют из СЬІ2Сд2(Зх50мл) растворяют в 1 н Разделение третбутил-3-(2-метилпропил)-2|\1аОН(10мл) и основный слой экстрагируют дооксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетата Расбавлением Et2O(2x25) Значение рН основного твор 50мг/мл рацемического третбутил-3-(2слоя доводят до рН 1 6н NCI Кислый слой экстраметилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3гируют СЬІ2СІ2(2х25мл), объединенные СН2СІ2 пирролидинацетата(Пример 1, стадия 3) готовят в слои сушат(МдЗС4), фильтруют и концентрируют с подвижной фазе, которая состоит из 10% изопрополучением 511 мг(92%) указанного в заголовке панола в гексане(по объему) Аликвоты соединения в виде бесцветного масла 3,5мл(175мг) вводят в колонку Chiralpak AD 2,1 к ИК(минеральное масло) 3065, 3029, 1738, 25см(СпігаІ Technologies, Inc) Элюцию через ко1647, 1497, 1440, 1304, 1213, 1183, 1171, 1152, лонку осуществляют со скоростью Юмл/мин, а 1 1112, 756, 733, 701 cm , регистрацию проводят при 220нм Два энантиоме1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 10-7 35, 3 50-3 70, ра собирают, используя программу узнавания пи3 15-3 35, 2 89, 2 55, 2 05-2 15, 160-185, 157, ков и фракции собирают соответственно Каждый 1 36, 0 91, 0 87, энантиомер получают с >99% эй Энантиомерный MS(EI) m/z 303, 247, 213, 212, 184, 166, 156, избыток определяли на колонке Chiralpak AD 0,46 138, 105, 104 х 25cM(Chiral Technologies, Inc), элюированной Стадия 5 тем же растворителем со скоростью 0,5мл/мин и с Получение N—гидрокси-3-(2-метилпропил)-2регистрирующим устройством, установленным на оксо—1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамида 220нм Значения времени удерживания здесь соТвердый 1-(3-диметиламинопропил)-3ставляют 12,2 и 23,0минут(а= 2,61) этилкарбодиимидгидрохлорид(ЭДК, 451мг, Следуя общей методике, изложенной в При2,35ммоль) добавляют к раствору 3-(2мере 1 (стадии 4-5), используя незначительные метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3изменения, исходя из(Б)-третбутил-3-(2пирролидинуксусной кислоты(595мг, 1,96ммоль), метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-31-гидроксибензотриазолгидрата(ГОБТ, 281мг, пирролидинацетата(более быстро вымываемый 2,08ммоль) и 4-метилморфолина(0,26мл, энантиомер, описанный выше), получают указан2,4ммоль) в СН2С12(19мл) и ДМФ(4мл) при 0°С ное в заголовке соединение Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 часа, 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 10-7 35, 3 40-3 70, а затем добавляют чистый раствор гидроксила3 10-3 30, 2 75-2 95, 2 38, 1 15-2 20, 0 75-1 00 мингидрохлорида(204мг, 2,94ммоль) и 4Пример 3 метилморфолина(0,32мл, 2,9ммоль) в Получение І\І-гидрокси-а-метил-3-(2ДМФ(2,7мл) После перемешивания при комнатметилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3ной температуре в течение ночи смесь концентрипирролидинацетамида руют в глубоком вакууме и подвергают очистке методом колоночной хроматографии(3% МеOH/CH2CI2) Кристаллизация из ЕігО/гексана позволяет получить 193мг(31%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества(т пл 123-124°С) ИК(минеральное масло) 3205, 3071, 3026, 1664, 1638, 1496, 1353, 1316, 1296, 1283, 1271, 1078, 982, 751, 705 cm 1 , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 15-7 35, 3 55, 3 103 30, 2 84, 2 39, 1 85-2 20, 1 55-1 75, 1 50, 1 32, 0 88, 0 85, MS(EI) m/z 318, 227, 211, 193, 182, 166, 154, 138, 110, 105 Пример 2 Получение(33)-І\І-Гидрокси-3-(2-метилпропил)2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетамида Стадия 1 Получение третбутил-а-метил-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетата ДАЛ(1,5мл, З.Оммоль, 2,ОМ в гептане/Т ГФ/этил бен золе) добавляют к раствору третбутил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)3-пирролидинацетата(967мг, 2,69ммоль) и ТГФ(11,0мл) при -78°С Раствор перемешивают при -78°С в течение 30 минут и затем добавляют йодметан(0,19мл, 3,1ммоль) Раствор перемешивают при -78°С в течение 2 часов и затем раствору позволяют медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи Водная обработка(ЕЮАс, MgSC^) и очистка методом флэш-хроматографии(1 1 гексан ЕЮАс) позволя 61906 50 49 ют получить 791мг(79%) указанного в заголовке метил пропил)-2-оксо-1 -(2-фенилэтил)-3соединения в виде масла пирролидинацетамида(80,0мг, 0,189ммоль), МеОН(4,5мл) и катализатора Реаг1тап(15мг) помеИК(жидк) 2975, 2956, 2931, 2869, 1724, 1686, щают в атмосферу водорода Смесь перемеши1497, 1455, 1429, 1367, 1279, 1257, 1153, 1114, 1 вают при комнатной температуре в течение 4 700, cm , 1 часов Смесь фильтруют, твердые вещества проН NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 15-7 35, 3 60-3 75, мывают МеОН(4х5мл) и фильтрат концентрируют 3 30-3 45, 3 25, 2 82, 2 65, 2 25-2 40, 1 50-1 80, с получением 55,9мг масла Кристаллизация из 1 35-1 50, 1 40, 1 12,0 86, 0 84, гексана позволяет получить 46,9мг(75%) указанноMS(EI) m/z 373, 317, 300, 282, 261, 227, 226, го в заголовке соединения в виде белого твердого 152, 105, 104, 57 вещества(т пл 107-108°С) Стадия 2 Получение а-метил-3-(2ИК(минеральное масло) 3227, 3044, 3026, метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-31658, 1641, 1498, 1436, 1294, 1262, 1031, 774, 735, пирролидинуксусной кислоты 1 713, 695, 611 c m , ТФУ(10,0мл) добавляют к раствору третбуMS(FAB) m/z 333, 332, 301, 300, 272, 105, 69, тилт-а-метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(255, 41 фенилэтил)-3-пирролидинацетата(780мг, 2,09ммоль) и СНгСЬСІОмл) при 0°С Раствор пеПример 4 ремешивают в течение 2,5 часов при 0°С и 1,5 Получение а-[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Нчасов при комнатной температуре После конценизоиндол-2-ил)этил]-1\1-гидрокси-3-(2трирования остаток разделяют между ЕЮАс и метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3водой Органический слой экстрагируют несколько пирролидинацетамида раз 10% NaOH, объединенные основные слои подкисляют(4н HCI) и кислые слои экстрагируют несколько раз CH2CI2 CH2CI2 слои cymaT(MgSO4), фильтруют и концентрируют с получением 79мг(12%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества(т пл 94-95°) ИК(минеральное масло) 2400, 1731, 1616, 1505, 1497, 1488, 1443, 1354, 1326, 1289, 1266, 745, 736, 702, 607, cm 1 , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 15-7 35, 3 65-3 85, 3 45-3 60, 3 20-3 40, 2 90, 2 59, 150-2 10, 106, 0 89, 0 85, MS(EI) m/z 317, 261, 227, 226, 216, 180, 152, 105, 104, 55 Стадия 3 Получение І\І-бензилокси-а-метил-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида К раствору а-метил-3-(2-метилпропил)-2-оксо1-(2-фенил-этил)-3-пирролидинуксусной кислоты(74,0мг, 0,233ммоль) и СН2СІ2(2,0мл) добавляют CDI(39,7Mr, 0,245ммоль) Раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре К нему добавляют Обензилгидроксиламин НСІ(63,2мг, 0,396ммоль) и |\|-метилморфолин(44 мкл, 0,40ммоль) Полученный раствор перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре Водная обработKafCbbCb, MgSO4) и очистка методом флэшхроматографии(2 1 ЕЮАс гексан) позволяют получить 88,1мг(89%) указанного в заголовке соединения в виде масла ИК(жидк) 3230, 3063, 3029, 2956, 2936, 2869, 1664, 1497, 1454, 1367, 1310, 1282, 1029, 748, 699 cm 1 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 10 16, 7 10-7 45, 4 87, 3 35-3 60), 3 10-3 30, 2 81, 2 42, 210-2 30, 1 75-1 90, 1 35-1 70, 1 05, 0 85, 0 79, MS(EI) m/z 422, 300, 225, 196, 152, 105, 104, 91, 77, 69, 55 Стадия 4 Получение І\І-гидрокси-а-метил-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида Смесь І\І-бензилокси-а-метил-3-(2 Стадия 1 Получение третбутил-3-(2-метилпропил)-2оксо-1-(2-фенилэтил)-а-(пропен-2-ил)-3пирролидинацетата ДАЛ(2,0М, 7,7мл, 16ммоль) добавляют к раствору третбутил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2фенилэтил)-3-пирролидин-ацетата(Пример 1, стадия 3, 4,62г, 12,9ммоль) и ТГФ(45мл) при -78°С Раствор перемешивают при -78°С в течение 45 минут и добавляют аллилбромид(1,3мл, 16ммоль) Раствору позволяют нагреться до 0°С в течение 2 часов и оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре После остановки реакции насыщенным водным хлоридом аммония, водной обработки(ЕЮАс, MgSC^) и очистки методом колоночной хроматографии(2 1 17(по объему) ЕЮАс СН2СІ2 гексан) получают 4,43мг(86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии(т пл 54,5-56°С) ИК(минеральное масло) 1712, 1686, 1641, 1497, 1432, 1298, 1281, 1270, 1250, 1237, 1205, 1155, 912, 752, 702, cm 1 , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 15-7 35, 5 65-5 8, 4 95-5 1, 3 55-3 7, 3 3-3 45, 3 15-3 25, 2 82, 2 53, 2 2-2 5, 1 7-1 85, 1 5-1 65, 1 35-1 45, 1 40, 0 87, 0 83, MS(EI) m/z 399,343, 326, 308, 253, 252, 234, 202, 105, 57 Стадия 2 Получение третбутил-а-(2-гидроксиэтил)-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетата Через раствор третбутил-3-(2 52 51 61906 7 15, 6 9-7 0, 3 7-3 9, 3 55-3 65, 3 35-3 5, 3 25-3 35, метил пропил)-2-оксо-1 -(2-фенилэтил)-а-(пропен-22 75-2 95, 2 49, 2 0-2 1, 180-195, 165-175, 15ил)-3-пирролидинацетата(555мг, 1,39ммоль) и ЕЮН(12мл) пропускают озон при -78°С в течение 1 65, 1 2-1 45, 0 91, 0 84, 5 минут Затем через раствор в течение 5 минут MS(EI) m/z 476, 420, 385, 339, 311, 272, 258, пропускают азот Добавляют боргидрид на202, 160, 105 трия(79мг, 2,1ммоль) и смеси позволяют медленСтадия 5 но нагреться и ее перемешивают при комнатной Получение 1\1-бензилокси-а-[2-(1,3-дигидротемпературе в течение ночи Смесь концентриру1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-(2ют почти досуха и подвергают водной метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3обработке(ЕЮАс, MgSC^) с получением пирролидинацетамида 511мг(91%) указанного в заголовке соединения в К раствору а-[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Нвиде бесцветного масла изоиндол-2-ил)этил]-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1ИК(жидк) 2957, 2931, 2870, 1720, 1672, 1671, (2-фенилэтил)-3-пирроли-динуксусной кислоты(202мг, 0,424ммоль) и СН2СІ2(3,2мл) добавляют 1497, 1455, 1392, 1367, 1282, 1257, 1152, 1055, 701 1 CDI(82MT, 0,51ММОЛЬ) Раствор перемешивают в cm 1 течение 1 часа при комнатной температуре К неН NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 15-7 35, 3 55-3 75, му последовательно добавляют О3 35-3 45, 3 15-3 25, 2 82, 2 61, 2 3-2 45, 185-2 0, бензил гид роксиламингидрохлорид (98мг, 1 65-1 8, 1 35-1 60, 1 43, 0 87, 0 83, и 4-метилморфолин(84мкл, MS(EI) m/z 403, 347, 330, 291, 270, 256, 238, 0,614ммоль) 0,76ммоль) и раствор оставляют перемешиваться 227, 202, 181, 105, 104 в течение ночи при комнатной температуре ВодСтадия 3 ная обработка(СЬІ2СІ2, MgSC^) и очистка по метоПолучение третбутил-а-[2-(1,3-дигидро-1,3ду колоночной хроматографии(2% ацетодиоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-(2-метилпропил)на/СНгСЬ) позволяют получить 120мг(49%) 2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетата указанного в заголовке соединения в виде бесК смеси третбутил-а-(2-гидроксиэтил)-3-(2цветного масла метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетата(468мг, 1,16ммоль), трифеИК(минеральное масло) 1773, 1715, 1683, нилфосфина(304мг, 1,16ммоль), фталими1663, 1662, 1497, 1398, 1340, 1301, 1270, 1038, да(171мг, 1,16ммоль) и ТГФ(Юмл) добавляют ди1030, 748, 699 cm 1 , 1 этилазодикарбокси-лат(182мкл, 1,16ммоль) при Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 8-7 9, 7 7-7 8, комнатной температуре Смесь оставляют пере7 05-7 55, 4 93, 3 55-3 8, 3 48, 31-3 2, 2 77, 2 15мешиваться в течение ночи и концентрируют 2 3, 1 7-1 9, 1 35-1 65, 0 80, 0 73, Очистка методом колоночной хроматографии(2 MS(FAB) m/z 582, 459, 431, 160, 105, 91 колонки, 5% ацетон/СНгСЬ и 10% ЕЮАс/гексан) Стадия 6 позволяет получить 327мг(51%) указанного в заПолучение а-[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Нголовке соединения в виде бесцветного масла изоиндол-2-ил)этил]-1\1-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3ИК(жидк) 2956, 2932, 1773, 1716, 1685, 1467, пирролидинацетамида 1454, 1438, 1397, 1368, 1299, 1255, 1152, 720, 701 cm 1 Смесь 1\1-бензилокси-а-[2-(1,3-дигидро-1,31 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 8-7 9, 7 65-7 75, диоксо-2Н-изо-индол-2-ил)этил]-3-(27 15-7 35, 3 55-3 8, 3 3-3 4, 3 15-3 25, 2 80, 2 51, метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида(58мг, О.Юммоль) и 5% 2 3-2 4, 2 0-2 15, 1 8-1 95, 1 6-1 8, 1 35-1 6, 1 46, Pd/C(20Mr) перемешивают в течение 1,5 часов при 0 85, 0 82, MS(EI) m/z 532, 476, 459, 441, 420, 385, 339, комнатной температуре в атмосфере водорода Добавляют гидроксид палладия на угле(Юмг) и 311, 245, 202, 160, 105 смесь перемешивают в атмосфере водорода при Стадия 4 комнатной температуре в течение 6 часов Смесь Получение а-[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Нфильтруют и фильтрат концентрируют Очистка изоиндол-2-ил)этил]-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1методом колоночной хроматографии(5% (2-фенилэтил)-3-пирролидинуксусной кислоты МеОН/ЕЮАс) позволяет получить 39мг(51%) масК раствору третбутил-а-[2-(1,3-дигидро-1,3ла, которое кристаллизуют из ЕЮАс/гексана с подиоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-(2-метилпропил)лучением 2 9мг(59%) указанного в заголовке со2-оксо-1 -(2-фенилэтил)-3единения в виде белого твердого вещества(т пл пирролидинацетата(282мг, 0,507ммоль) в 158-159°С) СНгСЬИ.Омл) при 0°С добавляют трифторуксусИК(минеральное масло) 3212, 3101, 3087, ную кислоту(2,0мл) Раствор перемешивают в те3005, 1773, 1711, 1659, 1495, 1444, 1401, 1310, чение 1 часа при 0°С Добавляют вторую порцию 1292, 1040, 706 cm 1 , трифторуксусной кислоты(2,0мл) и раствор пере1 мешивают в течение 30 минут при 0°С и в течение Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 10 19, 7 8-7 9, 7 730 минут при комнатной температуре Концентри78, 7 05-7 35, 6 9-7 0, 3 3-3 8, 3 19, 2 79, 2 39, 2 1рование и водная обработка(СЬІ2СІ2, MgSC^) по2 3, 1 75-2 0, 1 35-1 7, 0 83, 0 76, зволяют получить 217мг(90%) указанного в загоMS(EI) m/z 491, 459, 435, 419, 400, 375, 355, ловке соединения в виде бесцветного масла 327, 262, 261, 245, 202, 160, 105 Пример 5 ИК(минеральное масло) 1711, 1606, 1509, Получен ne(3S)-a-[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо1498, 1485, 1445, 1403, 1359, 1295, 1262, 1244, 2Н-изоиндол-2-ил)этил]-1\1-гидрокси-3-(21111, 704 cm 1 , 1 метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 85-7 9, 7 7-7 8, 53 пирролидинацетамида Следуя общей методике, изложенной в Примере 4, и используя незначительные вариации, исходя из(3)-третбутил-3-(2-метилпропил)-2-оксо1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетата(Пример 2, более быстро вымывающийся энантиомер), получают указанное в заголовке соединение^ пл 102105°С) ИК(минеральное масло) 3546, 3172, 3087, 3064, 3024, 1770, 1717, 1665, 1497, 1434, 1407, 1303, 746, 725, 703 cm 1 , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 80-7 90, 7 65-7 80, 7 05-7 35, 6 80, 3 25-3 80, 3 10-3 25, 2 79, 2 35-2 45, 2 10-2 30, 1 75-2 00, 1 30-1 75, 0 83, 0 76, MS(EI) m/z 491, 459, 435, 431, 327, 262, 261, 244, 160, 105 Пример 6 Получение а-[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Ннафтоизоиндол-2-ил)этил]-1Ч-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида Следуя общей методике, изложенной в Примере 4, используя незначительные вариации, исходя из третбутил-а-(2-гидроксиэтил)-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетата и 2,3нафталиндикарбоксимида, получают указанное в заголовке соединение^ пл 203-205°С) ИК(минеральное масло) 3216, 3061, 3028, 1767, 1703, 1662, 1515, 1497, 1437, 1394 1343, 1131, 769, 765, 616 cm 1 , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 8 31, 7 95-8 10, 7 60-7 75, 6 90-7 35, 3 30-3 90, 3 18, 2 78, 2 35-2 50, 2 15-2 35, 1 75-2 10, 1 35-1 75, 0 82, 0 75, MS(EI) m/z 541, 485, 262, 261, 245, 210, 202, 180, 154, 105, 56 Пример 7 Получение І\І-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2оксо-1-(2-фенилэтил)-а-[2-(4,5,6,7-тетрафтор-1,3 61906 54 дигидро-1, 3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3пирролидинацетамида Следуя общей методике, изложенной в Примере 4, используя незначительные вариации, исходя из третбутил-а-(2-гидроксиэтил)-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидин-ацетата и тетрафторфталимида, получают указанное в заголовке соединение^ пл 172,5-173,5°С) ИК(минеральное масло) 3216, 1724, 1712, 1664, 1639, 1514, 1503, 1418, 1341, 1301, 1156, 1038, 948, 940, 754 cm 1 , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 8 89, 7 47, 6 95-7 35, 3 35-3 80, 3 10-3 35, 2 79, 2 38, 130-2 30, 0 85, 0 80, MS(EI) m/z 563, 507, 454, 261, 245, 202, 154, 110, 105, 104, 55 Пример 8 Получение а-[2-(5,6-дихлор-1,3-дигидро-1,3диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-г\1-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида Следуя общей методике, изложенной в Примере 4, используя незначительные вариации, исходя из третбутил-а-(2-гидрокси-этил)-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидин-ацетата и 4,5-дихлорфталимида, получают указанное в заголовке соединение^ пл 207-208°С) ИК(минеральное масло) 3173, 3070, 1775, 1709, 1667, 1630, 1441, 1434, 1401, 1330, 1278, 1033, 749, 706, 601 cm 1 , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 10 18, 8 91, 7 89, 7 42, 7 00-7 40, 3 35-3 80, 3 05-3 35, 2 78, 2 38, 2 05-2 30, 1 30-2 05, 0 83, 0 78, MS(EI) m/z 559, 505, 503, 262, 261, 245, 244, 230, 228, 202, 105 Пример 9 Получение а-[2-(5-амино-1,3-дигидро-1,3диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-г\1-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида 55 61906 56 мере 4, используя незначительные вариации, исходя из третбутил-а-(2-гидрокси-этил)-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидин-ацетата и 4-нитрофталимида, получают указанное в заголовке соединение^ пл 161 -162°С) ИК(минеральное масло) 3158, 3106, 3060, 3027, 1707, 1664, 1543, 1496, 1434, 1411, 1344, 1 1132, 725, 719, 700 cm , 1 Следуя общей методике, изложенной в ПриН NMR(300MHz, CDCI3) 5 8 65, 8 59, 8 04, мере 4, используя незначительные вариации, ис7 05-7 35, 3 35-3 90, 3 10-3 25, 2 79, 2 35-2 50, 2 10ходя из третбутил-а-(2-гидрокси-этил)-3-(22 30, 1 75-2 05, 1 35-1 75, 0 84, 0 79, метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3MS(FAB) m/z 537, 523, 522, 504, 476, 202, 105 пирролидинацетата и 4-аминофталимида, полуПример 12 чают указанное в заголовке соединение^ пл 187 Получение а-[2-(4-фтор-1,3-дигидро-1,3-188°С) диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-г\1-гидрокси-3-(21 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 56, 7 10-7 35, 7 01, метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-36 83, 3 30-3 70, 3 15-3 30, 2 80, 2 35-2 50, 2 15-2 30, пирролидинацетамида 1 70-1 95, 1 20-1 60, 0 83, 0 75 Пример 10 Получение ІЧ-гидрокси-3-(2-метилпропил)-а-[2(4-нитро-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2ил)этил]-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида NO, Следуя общей методике, изложенной в Примере 4, используя незначительные вариации, исходя из третбутил-а-(2-гидроксиэтил)-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетата и 3-нитрофталимида, получают указанное в заголовке соединение^ пл 136 138°С) ИК(минеральное масло) 3189, 3096, 3069, 1720, 1695, 1655, 1545 1496, 1429, 1400, 1347, 1306, 1043, 749, 707 cm , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 8 05-8 15, 7 85-7 95, 7 05-7 35, 3 35-3 85, 3 10-3 25, 2 79, 2 35-2 50, 2 102 25, 1 75-2 05, 1 35-1 70, 0 85, 0 79, MS(FAB) m/z 537, 536, 523, 521, 505, 504, 476, 105, 104 Пример 11 Получение І\І-гидрокси-3-(2-метилпропил)-а-[2(5-нитро-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2ил)этил]-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида Следуя общей методике, изложенной в При Следуя общей методике, изложенной в Примере 4, используя незначительные вариации, исходя из третбутил-а-(2-гидрокси-этил)-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетата и 3-фторфталимида, получают указанное в заголовке соединение^ пл 145 146°С) ИК(минеральное масло) 3205, 3065, 3028, 1776, 1717, 1657, 1611 1497, 1483, 1399, 1349, 1303, 1255, 746,701 cm , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 55-7 80, 7 36, 6 807 35, 3 35-3 85, 3 05-3 30, 2 79, 2 30-2 55, 2 05-2 30, 1 70-2 00, 1 35-1 70, 0 83, 0 78, MS(EI) m/z 509, 477, 453, 449, 345, 262, 261, 178, 105, 104 Пример 13 Получение а-(2-(4,7-дифтор-1,3-дигидро-1,3диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-г\1-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2 фенилэтил)-3пирролидинацетамида Следуя общей методике, изложенной в Примере 4, используя незначительные вариации, исходя из третбутил-а-(2-гидроксиэтил)-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетата и 3,6-дифторфталимида, получают указанное в заголовке соединение^ пл 131 -132°С) 57 61906 ИК(минеральное масло) 3196, 3029, 1779 1721, 1657, 1495, 1421, 1395, 1359, 1263, 1256 1 911, 908, 753, 697 cm , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 10-7 45, 6 94, 3 35З 80, 3 15-3 ЗО, 2 79, 2 30-2 50, 2 00-2 ЗО, 1 75-2 00 1 35-1 75, 0 85, 0 79 MS(EI) m/z 527, 495, 471, 467, 363, 262, 261 202, 196, 105, 104 Пример 14 Получение а-[2-(5-фтор-1,3-дигидро-1,3диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-М-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида 58 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 10 66, 7 75-7 85, 7 60-7 55, 6 95-7 45, 3 35-3 80, 3 10-3 25, 2 80, 2 44, 2 10-2 30, 1 85-2 00, 1 30-1 85, 0 85, 0 79, MS(EI) m/z 505, 473, 445, 261, 245, 244, 202, 160, 105, 104 Пример 16 Получение а-[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)метил]-ІЧ-гидрокси-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида °^N^° Следуя общей методике, изложенной в Примере 4, используя незначительные вариации, исходя из третбутил-а-(2-гидрокси-этил)-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидин-ацетата и 4-фторфталимида, получают указанное в заголовке соединение^ пл 143 -144°С) ИК(минеральное масло) 3218, 3072, 3006, 1775, 1713, 1660, 1612 1495, 1483, 1400, 1293, 1264, 1040, 747, 707 cm , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 83, 7 50, 6 85-7 45, 3 35-3 80, 3 05-3 25, 2 79, 2 30-2 50, 2 05-2 30, 1 752 00, 1 30-1 70, 0 83, 0 77, MS(EI) m/z 509, 477, 453, 449, 345, 262, 261, 178, 105, 104 Пример 15 Получение а-[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)пропил]-ІЧ-гидрокси-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида Следуя общей методике, изложенной в Примере 4, используя незначительные вариации, исходя из третбутил-а-(3-гидрокси-пропил)-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетата(полученного по методике, сходной с таковой, описанной в Примере 4, стадии 2) и фталимида, получают указанное в заголовке соединение^ пл 113-114°С) ИК(минеральное масло) 3241, 3087, 3058, 3026, 1773, 1715, 1663, 1498, 1399, 1352, 1320, 1298, 1067, 718,604 cm Стадия 1 Получение третбутил-а-[2-(1,3-дигидро-1,3диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-3-(2метиллропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетата ДАЛ(1,50мл, З.Оммоль, 2,0М в гептане/Т ГФ/эти л бен золе) добавляют к раствору третбутил-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)3-пирролидинацетата(Пример 1, стадия 3, 1,02г, 2,84ммоль), НМРА(0,51мл, 2,9ммоль) и ТГФ(Юмл) при -78°С Раствор перемешивают при -78°С в течение 30 минут и затем добавляют раствор N(бромметил)фталимида(0,887г, 3,69ммоль) и ТГФ(4,0мл) Раствор перемешивают при -78°С в течение 1 часа и затем раствору позволяют медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи Водная обработка(ЕЮАс, MgSC^) и очистка методом флэш-хроматографии(3 1 гексан ЕЮАс) позволяют получить 374мг(25%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества(т пл 96 - 98°С) ИК(минеральное масло) 1772, 1753, 1724, 1713, 1668, 1435, 1403, 1309, 1234, 1143, 1094, 737, 725, 714, 697 cm 1 , 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 70-7 90, 7 15-7 35, 4 07, 3 86, 3 55-3 70, 3 35-3 50, 3 25-3 35, 3 1 1 , 2 84, 2 50-2 65, 1 75-1 90, 1 60-1 75, 1 20, 0 85-0 95, MS(FAB) m/z 519, 464, 463, 445, 159, 105, 57, 41, 29 Стадия 2 Получение а-[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ил)метил]-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1(2-фенилэтил)-3-пирролидинуксусной кислоты К раствору третбутил-а-[2-(1,3-дигидро-1,3диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-3-(2метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетата(374мг, 0,721 ммоль) и СЬІ2СІ2(5,0мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту(5,0мл) Раствор перемешивают в течение 2 часов при 0°С и в течение 2 часов при комнатной температуре Раствор концентрируют и еще дважды повторно концентрируют из СН2СЬ(2 х 30мл) Водная обработка(СЬІ2СІ2, MgSC^) позволяет получить 291мг(87%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали без дальнейшей очистки 60 61906 3 55-3 70, 3 35-3 50, 3 20-3 30, 3 01, 2 82, 2 55, 2 10-2 35, 1 85-2 05, 1 70-2 05, 1 40-1 65, 1 44, 0 87, 0 83 Стадия 2 Стадия З Получение третбутил-3-(2-метилпропил)-2Получение а-[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Ноксо-1-(2-фенилэтил)-а-[2-(2-тиенилтио)этил]-3изоиндол-2-ил)метил]-І\І-гидрокси-3-(2пирролидинацетата метилпропил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-3пирролидинацетамида К раствору тиофентиола(118мг, 1,02ммоль), ТГФ(25мл) и ДМФ(25мл) при 0°С добавляют гидЭДК(129мг, 0,672ммоль) добавляют к растворид натрия(60%, 41мг, 1,0ммоль) Смесь перемеру а-[2-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2шивают в течение 30 минут при 0°С и добавляют ил)метил]-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2раствор третбутил-а-[2фенилэтил)-3-пирролидинуксусной кислоты(270мг, 0,584ммоль), СН2СІ2(5,7мл), ДМФ(1,4мл), (метансульфонилокси)этил]-3-(2-метилпропил)-2ГОБТ(78,9мг, 0,584ммоль) и Nоксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетата(490мг, 1,02ммоль) в ТГФ(15мл) Раствору позволяют метилморфолина(74мкл, 0,67ммоль) при 0°С Расмедленно нагреться и перемешивают при комнаттвор перемешивают в течение 5 минут при 0°С и в ной температуре в течение ночи Концентрироватечение 1 часа при комнатной температуре Доние, водная обработка(ЕЮАс, MgSC^) и очистка бавляют гидроксиламингидрохлорид(80,9мг, методом флэш-хроматографии(25% ЕЮАс гек1,16ммоль) и 1Ч-метилморфолин(0,13мл, сан) позволяют получить 361мг(71%) указанного в 1,2ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи заголовке соединения в виде бесцветного масла при комнатной температуре Водная обработка(СЬІ2СІ2, МдБСч) и очистка методом флэшИК(жидк) 2956, 2930, 2868, 1720, 1685, 1497, хроматографии (EtOAc) позволяют получить 160мг 1454, 1428, 1367, 1276, 1258, 1217, 1147, 847, 700 гидроксамата в виде белой пены, которую криcm \ 1 сталлизуют из эфира/гексана с получением Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 15-7 40, 7 10-7 15, 129мг(46%) указанного в заголовке соединения в 6 90-7 00, 3 55-3 65, 3 30-3 45, 3 15-3 25, 2 75-2 90, виде белого кристаллического вещества, которое 2 60-2 75, 2 58, 2 25-2 40, 1 80-2 00, 1 65-1 80, 1 35представляло собой 4,25 1 смесь диастереоме1 65, 1 39, 0 84, 0 80, ров(т пл 170-171 °С) MS(EI) m/z 501, 428, 386, 331, 330, 303, 247, 246, 212, 105, 57 ИК(минеральное масло) 3194, 3105, 3050, 3028, 1773, 1709, 1665 1644, 1496, 1434, 1409, Стадия З 1393, 1309, 721,701 cm , Получение 3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(21 фенилэтил)-а-[2-(2-тиенилтио)этил]-3Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 10 97, 7 65-7 90, пирролидинуксусной кислоты 7 10-7 35, 3 65-3 90, 3 20-3 55, 2 75-2 95, 2 35-2 50, 2 00-2 15, 1 50-1 85, 0 87, Раствор третбутил-3-(2-метилпропил)-2-оксо1-(2-фенилэтил)-а-[2-(2-тиенилтио)этил]-3MS(FAB) m/z 478 477, 445, 261, 202, 160, 105, пирролидинацетата(338мг, 0,674ммоль), трифто43 руксусной кислоты(Змл) и СНгСЬСЗмл) перемешиПример 17 вают при 0°С в течение 15 минут и при комнатной Получение І\І-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2температуре в течение 1,5 часов Концентрироваоксо-1-(2-фенилэтил)-а-[2-(2-тиенилтио)этил]-3ние и водная обработка(СЬІ2СІ2, MgSC^,) позволяпирролидинацетамида ют получить 287мг(96%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла ИК(жидк) 2958, 2931, 2870, 1736, 1683, 1620, 1498, 1480, 1465, 1454, 1444, 1263, 1216, 746, 700 cm \ 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 13 75, 7 35-7 40, 7 05-7 35, 6 95-7 05, 3 70-3 85, 3 35-3 50, 315-3 35, 2 80-2 95, 2 55-2 80, 2 00-2 15, 1 35-1 90, 0 91,0 84, MS(EI) m/z 445, 331, 330, 258, 247, 246, 228, Стадия 1 212, 156, 105, 55 Получение третбутил-а-[2Стадия 4 (метансульфонилокси)этил]-3-(2-метилпропил)-2Получение І\І-гидрокси-3-(2-метилпропил)-2оксо-1-(2-фенилэтил)-3-пирролидинацетата оксо-1-(2-фенилэтил)-а-[2-(2-тиенилтио)этил]-3пирролидинацетамида Метансульфонилхлорид (0,29мл, 3,7ммоль) добавляют к раствору третбутил-а-(2Раствор ГОБТ(83мг, 0,62ммоль) в ДМФ(1,Змл) гидроксиэтил)-3-(2-метилпропил)-2-оксо-1-(2добавляют к раствору 3-(2-метилпропил)-2-оксо-1фенилэтил)-3-пирролидинацетата(Пример 4, ста(2-фенилэтил)-а-[2-(2-тиенилтио)этил]-3дия 2, 1,36г, 3,37ммоль), триэтиламина(0,52мл, пирролидинуксусной кислоты(259мг, 0,581 ммоль) в СНгСЬСбмл) при комнатной температуре Рас3,7ммоль) и СЬІ2СІ2(8мл) при 0°С Смесь переметвор охлаждают до 0°С К нему добавляют 4шивают в течение 2 часов, промывают насыщенметилморфолин(77мкл, 0,70ммоль) и ЭДК(134мг, ным МаНСОз(2 х 10мл), водой(10мл), су0,697ммоль) Раствор перемешивают при 0°С в LuaT(MgSO4), фильтруют и концентрируют с течение 1 часа и затем добавляют смесь гидрополучением 1,22г(75%) указанного в заголовке ксиламингидрохлорида(57мг, 0,87ммоль), 4соединения в виде светло-желтого масла 1 Н NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 15-7 35, 4 10-4 30, 59 1 H NMR(300MHz, CDCI3) 5 7 65-7 95, 7 05-7 35, 3 90-4 05, 3 64, 3 35-3 55, 3 12, 2 80-3 05, 2 83, 2 10-2 40, 1 50-1 80, 0 90,0 86