Застосування антагоністів mglur5 для лікування гастроезофагеального рефлюксійного захворювання

1. Застосування антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 або його фармацевтично прийнятної солі або оптичного ізомеру як активного інгредієнта лікарського засобу для профілактики або лікування розладів або захворювань, пов'язаних з тимчасовими релаксаціями нижнього езофагеального сфінктера. 2. Застосування за п. 1, у якому лікарський засіб застосовують для профілактики або лікування гастроезофагеального рефлюксійного захворювання. 3. Застосування за п. 1, у якому лікарський засіб застосовують для профілактики або лікування рефлюксу. 4. Застосування за п. 1, у якому лікарський засіб застосовують для профілактики або лікування регугритації. 5. Застосування за п. 1, у якому лікарський засіб застосовують для профілактики або лікування ЛІКУВАННЯ 81627 1 ДЛЯ (11) MGLUR5 UA (54) ЗАСТОСУВАННЯ АНТАГОНІСТІВ РЕФЛЮКСІЙНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 81627 4 15. Спосіб за п. 14, у якому захворювання являє собою гастроезофагеальне рефлюксійне захворювання. 16. Спосіб за п. 14, у якому розлад являє собою гастроезофагеальний рефлюкс. 17. Спосіб за п. 14, у якому розлад являє собою регугритацію. 18. Спосіб за п. 14, у якому захворювання являє собою легеневе захворювання, пов'язане з гастроезофагеальним рефлюксом. 19. Спосіб за п. 14, у якому розлад або захворювання стосується недостатнього збільшення ваги, викликаного гастроезофагеальним рефлюксом. 20. Спосіб за п. 14, у якому захворювання являє собою астму, пов'язану з гастроезофагеальним рефлюксом. 21. Спосіб за п. 14, у якому захворювання являє собою хронічний ларингіт, пов'язаний з гастроезофагеальним рефлюксом. 22. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 21, у якому антагоніст метаботропного глутаматного рецептора 5 являє собою 2-метил-6-(фенілетиніл)піридин. 23. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 21, у якому антагоніст метаботропного глутаматного рецептора 5 являє собою гідрохлоридну сіль 2метил-6-(фенілетиніл)-піридину. 24. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 21, у якому антагоніст метаботропного глутаматного рецептора 5 являє собою 3-[3-(5-фторопіридин-2іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]-5(метоксиметил)бензонітрил. 25. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 21, у якому антагоніст метаботропного глутаматного рецептора 5 являє собою 3-фтор-5-[3-(5фторопіридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5іл]бензонітрил. 26. Спосіб за будь-яким з пп. 14 - 21, у якому денна доза антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 становить від 0,1 до 100 мг на 1 кг маси тіла суб'єкта, якого необхідно лікувати. Даний винахід стосується застосування антагоністів метаботропного глутаматного рецептора 5 (mGluR5) для інгібування тимчасових релаксацій нижнього езофагеального сфінктера. Інший аспект винаходу спрямовано на застосування антагоністів метаботропного глутаматного рецептора 5 для лікування гастроезофагеального рефлюксійного захворювання, а також для лікування від регугритації. Метаботропними глутаматними рецепторами (mGluR) є зв'язані з G-білком рецептори, які беруть участь у регуляції та активності багатьох синапсів у центральній нервовій системі (CNS) Було розпізнано вісім підтипів метаботропних глутаматних рецепторів, які було розділено на три групи на основі подібності послідовностей. Група І складається з mGluRI та mGluR5. Ці рецептори активують фосфоліпазу С і підвищують нейрональну збуджуваність. Група п, яка складається з mGluR2 та mGluR3, а також група III, яка складається з mGluR4, mGluR6, mGluR7 та mGluR8, можуть інгібувати активність аденілілциклази і знижувати синаптичну передачу. Кілька рецепторів також існують у різних ізоформах, які виникають у результаті альтернативного сплайсингу [Chen, C-Y et al, Journal of Physiology (2002), 538.3, pp. 773-786; Pin, J-P et al, European Journal of Pharmacology (1999), 375, pp. 277-294; Brduner-Osborne, Η et al. Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43, pp. 2609-2645; Schoepp, D.D, Jane D.E. Monn J.A. Neuropharmacology (1999), 38, pp. 1431-1476).] Нижній езофагеальний сфінктер (LES) є схильним до періодичного розслаблення. Внаслідок цього рідина зі шлунка може проходити у стравохід, оскільки механічний бар'єр у таких випадках втрачається, і це явище нижче названо "рефлюксом". Гастроезофагеальне рефлюксійне захворювання (ГЕРЗ) є найбільш поширеним захворюванням верхнього шлунково-кишкового тракту. С учасна фармакотерапія спрямовується на зниження секреції шлункової кислоти або нейтралізацію кислоти у страво ході. Вважається, що головний механізм, який відповідає за рефлюкс, залежить від гіпотонічного нижнього езофагеального сфінктера. Однак, наприклад, у [публікації Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. din. N. Amer. 19, pp. 517-535], було продемонстровано, що більшість нападів рефлюксу трапляються під час тимчасових релаксацій нижнього езофагеального сфінктера (TLESR), тобто релаксацій, не викликаних ковтанням. Також було продемонстровано, що секреція шлункової кислоти зазвичай є нормальною для пацієнтів з ГЕРЗ. Згідно з [публікацією Blackshaw L.A. et al, presentation at the conference Neurogastroenterology & Motility, Madison, Wisconsin, 14 November 2002, метаботропні глутаматні рецептори групи II та гр упи III, тобто mGluR2, mGluR3, mGluR4, mGluR6, mGluR7 та mGluR8], можуть брати участь у вибірковій інгібіторній модуляції периферичних механосенсорних закінчень. Мета даного винаходу полягає в пошуку нових шляхів інгібування тимчасових релаксацій нижнього езофагеального сфінктера (TLESR), що дозволяє запобігати рефлюксові. Тобто, мета винаходу полягає в пошуку нового й удосконаленого способу лікування гастроезофагеального рефлюксійного 5 81627 захворювання (ГЕРЗ), а також нового й удосконаленого способу лікування регугритації. Короткий опис винаходу Несподівано було виявлено, що антагоністи метаботропного глутаматного рецептора 5 (mGluR5) є корисними для інгібування тимчасових релаксацій нижнього езофагеального сфінктера (TLESR), а отже, для лікування гастроезофагеального рефлюксійного захворювання (ГЕРЗ). Таким чином, даний винахід спрямовується на застосування антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 для виробництва медикаменту для інгібування тимчасових релаксацій нижнього езофагеального сфінктера (TLESR). Ще один аспект винаходу стосується застосування антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 для виробництва медикаменту для профілактики рефлюксу. Ще один аспект винаходу стосується застосування антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 для виробництва медикаменту для лікування гастроезофагеального рефлюксійного захворювання (ГЕРЗ). Ефективне запобігання регугритації має бути важливим шляхом профілактики, а також лікування легеневих захворювань, спричинених вдиханням вивергнутого вмісту шлунка, та боротьби з загальними недугами. Таким чином, ще один аспект винаходу стосується застосування антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 для виробництва медикаменту для лікування від регугритації. Ще один аспект винаходу стосується застосування антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 для виробництва медикаменту для лікування або профілактики легеневого захворювання. Інший аспект винаходу стосується застосування антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 для виробництва медикаменту для боротьби з загальними недугами. Ще один аспект винаходу стосується застосування антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 для виробництва медикаменту для лікування або профілактики астми, наприклад, астми, пов'язаної з рефлюксом. Інший аспект винаходу стосується застосування антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 для виробництва медикаменту для лікування або профілактики хронічного ларингіту. Ще один аспект даного винаходу стосується способу інгібування тимчасових релаксацій нижнього езофагеального сфінктера (TLESR), при якому фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 вводять суб'єктові, який потребує такого інгібування. Інший аспект винаходу стосується способу профілактики рефлюксу, при якому фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість антагоніста метаботропного глутаматного 6 рецептора 5 вводять суб'єктові, який потребує такої профілактики. Ще один аспект винаходу стосується способу лікування гастроезофагеального рефлюксійного захворювання (ГЕРЗ), при якому фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 вводять суб'єктові, який потребує такого лікування. Ще один аспект винаходу стосується способу лікування регугритації, при якому фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 вводять суб'єктові, який потребує такого лікування. Ще один аспект винаходу стосується способу лікування або профілактики астми, наприклад, астми, пов'язаної з рефлюксом, при якому фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 вводять суб'єктові, який потребує такого лікування. Ще один аспект винаходу стосується способу лікування хронічного ларингіту, при якому фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 вводять суб'єктові, який потребує такого лікування. Ще один аспект винаходу стосується способу лікування або інгібування легеневого захворювання, при якому фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 вводять суб'єктові, який потребує такого лікування. Ще один аспект винаходу стосується способу боротьби з загальними недугами, при якому фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість антагоніста метаботропного глутаматного рецептора 5 вводять суб'єктові, який потребує такого лікування. У контексті цього винаходу термін "антагоніст" слід розуміти як такий, що о хоплює всі антагоністи, зворотні агоністи, неконкурентні антагоністи або конкурентні антагоністи, а також часткові антагоністи, причому під "частковим антагоністом" слід розуміти сполуку, здатну частково, але не повністю, інактивувати метаботропний глутаматний рецептор 5. Формулювання "TLESR", тимчасові релаксації нижнього езофагеального сфінктера, визначається авторами згідно з публікацією Mittal, R.K., Holloway, R.H., Репадіпі, R., Blackshaw, LA., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610. Формулювання "рефлкжс" визначається як рідина зі шлунка, здатна проходити у стравохід, оскільки механічний бар'єр у таких випадках тимчасово втрачається. Формулювання "ГЕРЗ", гастроезофагеальне рефлюксійне захворювання, визначається згідно з [публікацією van Heerwarden, М.А., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774]. Одним з прикладів сполуки, яка має антагоністичну спорідненість з метаботропним глутаматним рецептором 5, а отже, є корисною згідно з винаходом, є сполука 2-метил-6 7 81627 (фенілетиніл)-піридин (поширена абревіатура — МРЕР). МРЕР серійно виробляється, наприклад, фірмою Tocris, або може бути синтезований згідно з загальновідомими процедурами, такими, як описані у [публікації К. Sonogashira et al., Tetrahedron Lett. (1975), 50, 4467-4470]. Іншим прикладом сполуки, яка має антагоністичну спорідненість з метаботропним глутаматним рецептором 5, а отже, є корисною згідно з винаходом, є сполука 3-[3-(5фторопіридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]-5(метоксиметил) бензонітрил, що має структурну формулу: Ще одним прикладом сполуки, яка має антагоністичну спорідненість з метаботропним глутаматним рецептор 5, а отже, є корисною згідно з винаходом, є сполука 3-фторо-5-[3-(5фторопіридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5іл]бензонітрил, що має структурн у формулу. Застосування фармацевтично прийнятних солей антагоністів метаботропного глутаматного рецептора 5 також охоплюється обсягом даного винаходу. Такими солями є, наприклад, солі, утворені з мінеральними кислотами, такими як хлористоводнева кислота; солі лужних металів, такі як солі натрію або калію; або солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію або магнію. Антагоністи метаботропного глутаматного рецептора 5, які мають асиметричний атом вуглецю, є хіральними сполуками, і, залежно від наявності асиметричних атомів, антагоністи метаботропного глутаматного рецептора 5 можуть існувати у формі сумішей ізомерів, зокрема, рацематів, або у формі чистих ізомерів, таких як специфічні енантіомери. Застосування оптичних ізомерів антагоністів метаботропного глутаматного рецептора 5 також охоплюється обсягом даного винаходу. Фармацевтичні композиції Для клінічного застосування антагоністи метаботропного глутаматного рецептора 5 згідно з даним винаходом належним чином рецептують у фармацевтичні композиції для перорального введення. Спеціалістами у галузі рецептування також можуть розглядатися ректальний, парентеральний або будь-який інший шлях 8 введення. Таким чином, антагоністи метаботропного глутаматного рецептора 5 рецептують з принаймні одним фармацевтично та фармакологічно прийнятним носієм або ад'ювантом. Носій може бути у формі твердого, напівтвердого або рідкого розріджувача. При виготовленні фармацевтичних композицій для перорального застосування згідно з винаходом антагоніст(и) метаботропного глутаматного рецептора 5, які мають бути рецептовані, змішують із твердими, порошкоподібними інгредієнтами, такими як лактоза, сахароза, сорбіт, маніт, крохмаль, амілопектин, похідні целюлози, желатин або інший придатний інгредієнт, а також з агентами розщеплення та мастилами, такими як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію та поліетиленгліколеві воски. Суміш після цього формують у гранули або штампують у таблетки. М'які желатинові капсули можуть виготовлятися з капсулами, які містять суміш активної сполуки або сполук згідно з винаходом, рослинну олію, жир або інший придатний носій для м'яких желатинових капсул. Тверді желатинові капсули можуть містити активну сполуку в комбінації з твердими порошкоподібними інгредієнтами, такими як лактоза, сахароза, сорбіт, маніт, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, амілопектин, похідні целюлози або желатин. Дозовані одиниці для ректального введення можуть виготовлятися (і) у формі супозиторіїв, які містять активну(і) речовину(и), змішану(і) з нейтральною жировою основою; (іі) у формі желатинової ректальної капсули, яка містить активну речовину в суміші з рослинною олією, парафіновою олією або іншим придатним носієм для желатинових ректальних капсул; (ііі) у формі готових мікроклізм; або (iv) у формі сухої композиції для мікроклізм, яка підлягає відновленню вологовмісту в придатному розчиннику безпосередньо перед введенням. Рідкі композиції для перорального введення можуть виготовлятися у формі сиропів або суспензій, наприклад, розчинів або суспензій, які містять активну сполуку та решту композиції, що складається з цукру або цукрових спиртів, та суміш етанолу, води, гліцерину, пропіленгліколю та поліетиленгліколю. Якщо потрібно, такі рідкі композиції можуть містити барвники, ароматизатори, сахарин та карбоксиметилцелюлозу або інший загусник. Рідкі композиції для перорального введення також можуть виготовлятися у формі сухого порошку, який перед застосуванням підлягає відновленню вологовмісту за допомогою придатного розчинника. Розчини для парентерального введення можуть виготовлятися у формі розчину сполуки згідно з винаходом у фармацевтично прийнятному носії. Ці розчини також можуть містити стабілізатори та/або буферуючі інгредієнти й розфасовуються по дозованих одиницях у формі ампул або флаконів. Розчини для парентерального введення також можуть 9 81627 виготовлятись у формі сухої композиції, яка підлягає відновленню вологовмісту за допомогою придатного розчинника безпосередньо перед застосуванням. В одному аспекті даного винаходу антагоністи метаботропного глутаматного рецептора 5 вводять один раз або двічі на день, залежно від тяжкості стану пацієнта. Типова денна доза антагоністів метаботропного глутаматного рецептора 5 становить від 0,1 до 100мг на 1кг маси тіла суб'єкта, підданого лікуванню, але вона залежить від різних чинників, таких як шлях введення, вік та маса пацієнта, а також тяжкість стану пацієнта. Біологічна оцінка Відбір сполук, активних проти TLESR Використовують дорослих ретриверівлабрадорів обох статей, навчених стояти у ременях Павлова. Роблять езофагостомію від слизової оболонки до шкіри і собакам дають повністю відновитися перед здійсненням експериментів. Вимірювання рухливості Після голодування протягом приблизно 17 год з вільним доступом до води через езофагостомію вставляють багатоканальний комплект рукава з боковими відгалуженнями (Dentsleeve, Аделаїда, Південна Австралія) для вимірювання тиску у шлунку, нижньому езофагеальному сфінктері (LES) та стравоході. Комплект промивають водою, застосовуючи манометричний перфузійний насос (Dentsleeve, Аделаїда, Південна Австралія). Трубка з повітряним продуванням проходить у напрямку ротової порожнини для вимірювання ковтків, а сурм'яний електрод відстежує рівень рН, на 3см вище LES. Усі сигнали посилюються й отримуються персональним комп'ютером при 10Гц. Після отримання базових вимірювань без моторної активності фази III шлунка/LES натщесерце внутрішньовенно (i.v., 0.5мл/кг) вводять плацебо (0,9% NaCI) або випробувану сполуку у вену передньої лапи. Через десять хвилин після i.v. введення у шлунок вливають поживну їжу (10% пептону, 5% D-глюкози, 5% Інтраліпіду, рН 3,0) через центральний канал комплекту при 100мл/хв до кінцевого об'єму 30мл/кг. Відразу після їжі вдувають повітря при 40 мл/хв. В альтернативнійдиоделі (баростатній моделі) вливання поживної їжі здійснюють шляхом вдування повітря зі швидкістю 500 мл/хв до досягнення внутрішньошлункового тиску 10+1мм рт. ст. Тиск після цього підтримують на цьому рівні протягом усього експерименту, застосовуючи інфузійний насос для подальшого вдування повітря або для випускання повітря зі шлунка. Час експерименту від початку вливання поживної речовини до завершення вдування повітря становить 45хв. Цю процедуру оцінювали як надійний засіб викликання TLESR. TLESR визначають як зниження тиску нижнього езофагеального сфінктера (відносно внутрішньошлункового тиску) на рівні >1 мм рт. ст. Релаксації не повинен передувати глотковий сигнал й2 сек до її початку, і в цьому разі 10 релаксацію класифікують як викликану ковтанням. Різниця тиску між LES та шлунком має бути меншою за 2 мм рт. ст., а тривалість повної релаксації — довшою за 1 сек. Приклади Приклад 1 2-Метил-6-(фенілетиніл)-піридин (МРЕР) одержували згідно з процедурою, описаною в [публікації К. Sonogashira et al. in Tetrahedron Lett. (1975), 50, 4467-4470]. Після очищення шляхом колонкової хроматографії (SiO2) приготовляють гідрохлоридну сіль (гідрохлоридна сіль 2-метил-6(фенілетиніл)-піридину також серійно виробляється, наприклад, фірмою Tocris) шляхом введення НСІ(д) у розчин продукту в ЕЇгО, охолоджений до крижаної температури Гідрохлоридну сіль МРЕР випробували на дорослих ретриверах-лабрадорах обох статей згідно з вищеописаною дослідною моделлю. Інгібування багатьох TLESR розраховували відносно п'яти попередніх контрольних експериментів для кожної собаки, ι досягали результатів, викладених нижче у Таблицях 1.1 та 1.2. Ν = кількість піддослідних собак SEM = стандартна похибка середнього значення N = кількість піддослідних собак SEM = стандартна похибка середнього значення ПРИКЛАД 2 3-[3-(5-фторопіридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5іл]-5-(метоксиметил) бензонітрил одержували згідно з процедурою, описаною у WO 02/068417. 3[3-(5-фторопіридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]-5(метоксиметил)бензонітрил випробували на дорослих ретриверах-лабрадорах обох статей згідно з вищеописаною баростатною моделлю. 11 81627 N = кількість піддослідних собак SEM = стандартна похибка середнього значення ПРИКЛАД З 3-фторо-5-[3-(5-фторопіридин-2-іл)-1,2,4оксадіазол-5-іл]бензонітрил одержували згідно з процедурою, описаною у WO 01/12627. 3-фторо-5[3-(5-фторопіридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5іл]бензонітрил випробували на дорослих ретриверах-лабрадорах обох статей згідно з вищеописаною баростатною моделлю. N = кількість піддослідних собак SEM = стандартна похибка середнього значення Результати, показані вище у Прикладах, підтверджують, що антагоністи метаботропного глутаматного рецептора 5 є корисними для інгібування TLESR, а отже, для лікування гастроезофагеального рефлюксійного захворювання (ГЕРЗ) 12