Заміщений 2-амінотетралін для лікування депресії

1. Застосування сполуки формули І R5 в якій R6 і R7, кожний незалежно, є алкілом або арилом; R5 - C1-3алкіл; R1 є гр упою, вибраною з (19) (21) a200600562 (22) 22.07.2004 (86) PCT/EP2004/008169, 22.07.2004 (31) 103 34 187.0 (32) 26.07.2003 (33) DE (46) 25.06.2008, Бюл.№ 12, 2008 р. (72) ШЕЛЛЕР ДІТЕР, БРАЙДЕНБАХ АЛЕКС АНДЕР, ЗЕЛЬФЕ НОРМА (73) ШВАРЦ ФАРМА АҐ (56) Bartoszyk C.D. Anxyolitic Effects of Dopamine Receptor Ligands. Life Sciences, Pergamon Press, Oxford, GB, vol. 62, no. 7, 1998 Kostowsky W. Pharmacology and Toxicology, 1992, Denmark, vol. 71, no. 1, 1992, p. 24-30 DE 198 14 084; 14.10.1999 Welner S. et al. Synapse (New York), vol. 4, no. 4, 1989, p. 347-352 Timmerman W. European J. of Pharmacology, 181(3), p. 254 US 5214156, 25.05.1993 US 4564 628; 14.01.1986 3 83233 4 депресія [глибока депресія] або депресивна стадія маніакально-депресивного розладу. 10. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що депресією є органічна депресія, не пов'язана з захворюванням Паркінсона. 11. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що медикамент призначено для парентерального, трансдермального вживання або уведення через слизову оболонку. 12. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що сполуку загальної формули І уводять у дозі 0,5-50 мг на добу. 13. Комбінований препарат для лікування депресії, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-8, а крім того містить активний інгредієнт з групи - антидепресантів, вибраних з групи селективних інгібіторів реабсорбції серотоніну, комбінованих інгібіторів реабсорбції серотоніну, норадреналіну, селективних інгібіторів реабсорбції норадреналіну, інгібіторів моноаміноксидази, альфа-2-рецепторів і/або рецептор-модуляторів серотоніну, антагоністів аденозину, лігандів сигма-опіоїдного рецептора, антагоністів NK, агоністів мелатоніну або модуляторів осі гіпоталамус-гіпофіз-надниркова залоза; - нейролептиків, вибраних з прометазину, фторфеназину, перфенацину, левомепромазину, сана паксу, перазину, пропазину, хлорпротиксену, циклопентиксолу, протипендилу, флупентиксолу, зотепіну, бенперидолу, піпамперону, мелперону, галоперидолу, бромперидолу, сульпіриду, клозапіну, пімозиду, рисперидону, кветіапіну, амісульприду, оланзапіну; - седативних засобів, вибраних з дифенгідраміну, доксиламін сукцинату, нітразепаму, мідазоламу, лорметазепаму, флунітразепаму, флуразепаму, оксазепаму, бромазепаму, триазоламу, бротизоламу, темазепаму, хлоралгідрату, зопіклону, золпідему, триптофан у, залеплону; - анксиолітиків, вибраних з флуспірилену, санапаксу, оксазепаму, альпразоламу, бромазепаму, лоразепаму, празепаму, діазепаму, клобазаму, рудотелю, еленіуму, дипотасіуму хлоразепату, нордазепаму, мепробамату, буспірону, каваїну, гідроксизину; або - засобів проти мігрені, вибраних з алмотриптану, золмітриптану, ацетилсаліцилової кислоти, ерготаміну, дигідроерготаміну, метисергіду, іпразохрому, ібупрофену, суматриптану, ризатриптану, наратриптану, парацетамолу. 14. Спосіб лікування депресії у ссавців, який полягає в уведенні терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, яку визначено у пп. 1-8, зазначеному ссавцю. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) депресія у 2020р. стане другою найбільш загальною причиною захворювання пов'язаного з втратою працездатності [Murray, Lancet 349 (1997) 1498]. Ефективність сучасного фармакологічного лікування з різних причин обмежена, наприклад завдяки дії, що пізно проявляється, побічним явищам або недостатньої ефективності медикаменту. Завдяки частоті і тривалості цього захворювання і тенденції до рецидиву, з'явилась велика потреба у нових, передових антидепресантах. Заміщені 2-амінотетраліни відомі з [US 4,564,628, US 4,885,308, US 4,722,933 та WO 01/38321]. Це речовини з допамінергетичною дією, які відомі, зокрема, для лікування хвороби Паркінсона. У клінічних дослідженнях ротиготин [(-)5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл[2-(2-тієніл)етил]аміно]І-нафтол] зокрема запропоновано як ефективний трансдермально придатний лікарняний засіб проти хвороби Паркінсона. [Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163]. Тепер несподівано виявлено, що зазначені заміщені 2-амінотетраліни загальної формули І n дорівнює 1-5; R2 - ОА; R3 і R4, кожний незалежно, вибрані з Н і ОА; А вибрано з Н, С1-3 алкілу або групи де: де R6 та R7 є незалежно алкілом, зокрема, С1алкілом, або арилом, зокрема, як варіант, заміщеним фенілом; R5 є С1-3 алкілом; R1 є групою вибраною з гідрогену, 3-піридилу, 4-піридилу, як варіант, заміщеною, фенілом, 20 де X вибрано з S, О або NH; де сполука формули І може бути представлена як рацемат або як чистий (R)- або (8)енантіомер, а також фізіологічно прийнятні солі цих сполук придатні для отримання медикаментів для лікування депресії. Сполуками, які є найбільш придатними для отримання антидепресанту є такі, в яких R2 є групою ОА, a R3 і R4 є незалежно Н або групою ОА, більш переважно А вибирають з атому гідрогену, або групи, 5 83233 у якій R6 є С1-20 алкілом, зокрема С 1-12 алкілом, фенілом або метоксифенілом. У іншому переважному втіленні винаходу R4 Н. У іншому переважному втіленні винаходу R3 Н. У іншому переважному втіленні винаходу R3 і R4 - Н. У іншому переважному втіленні винаходу n=1, 2 або 3. У іншому переважному втіленні винаходу R3 і R4 є обидва Н, a R2 є -ОН або -О(СО)СН3, це особливо переважно, коли n=2. R1 - переважно вибрано з групи, де X вибрано з S, О і NH, особливо переважно X - атом сульфур у. Особливо переважно R1 - 2-тієніл. У додатковому переважному втіленні, R5 є С3алкілом. У більш переважному втіленні винаходу, рацемат (+/-) 5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл[2-(2тієніл)етил]аміно]-1-нафтолу, а особливо переважний чистий S-енантіомер цієї сполуки (ротиготину) використовують для отримання медикаменту для лікування депресії. Під кожним з виразів "С1-20 алкіл", "С1-12 алкіл" і "С1-3 алкіл" маються на увазі розгалужені або нерозгалужені алкільні групи з відповідною кількістю атомів С. Наприклад, "С1-20 алкіл" включає всі алкіли з 1-20 атомами С. Алкіли можуть бути, як варіант, заміщеними, наприклад, галогеном. Алкіли переважно представлені у незаміщеній формі. Придатність ротиготину як антидепресанту була продемонстрована на трьох різних затверджених експериментальних моделях на тваринах. «Тест примусового плавання» є експериментальною моделлю на тваринах, в якій депресивні приступи починаються з сильного стресу. В цьому тесті пацюки примусово плавали у замкненому просторі. Після початкових спроб спасти себе, при яких тварини усвідомили відчайдушність ситуації, вони впали у нерухомість. При повторенні експерименту тварини залишалися нерухомими з початку експерименту. Якщо тваринам попередньо вводили антидепресанти, період нерухомості у повторюваному тесті скорочувався і тварини зазвичай починали пошук до спасіння, рухаючись зразу ж, після попадання у водний басейн [Porsolt, Biomedicine 30, 1979, 139]. Ротиготин приводив до значного скорочення періоду нерухомості. У «тесті завченої безпорадності» пацюків повторно піддавали неконтрольованому стресу. Це викликало у тварин зниження здатності до навчання у подальшій ситуації (наприклад, після 48 годин), у якій вони могли б позбавитись від стресу знову. Після субхронічного але не гострого застосування антидепресантів знову відбувається нормалізація здатності до навчання і тварини навчаються уникати (передбачати) стресу (завчасно) [Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior 16, 1982, 449]. Після декількох діб введення у депо 6 суспензій ротиготину (втілення 2) в низьких концентраціях, тварини показували покращену здатність до навчання; однак підвищені дози також підвищували активність тварин у умовах поза тестуванням. У додатковій експериментальній моделі на тваринах (втілення 3) було перевірено, чи може бути визначена антидепресивна дія ротиготину за загальною моторною стимуляцією. У цьому випадку ротиготин було введено пацюкам, чиї нюхові цибулини були видалені з обох сторін. Видалення нюхової цибулини спричинило адаптивну гіперактивність у контрольній групі, що не підлягала лікуванню. З літератури відомо, що постійне введення антидепресантів спричиняє зниження рухової активності у тварин в цій моделі, причому стимулятори додатково збільшують моторику [van Riezen H et al, Br J Pharmacol. 60(4), 1977, 521; Kelly JP et al, Pharmacol Ther. 74(3), 1997, 299]. Тому можлива відмінність між антидепресивною і неспецифічною стимулюючою дією активного інгредієнту у цієї моделі. Показано, що ротиготин проявляє специфічно антидепресивну дію у малих дозах, що майже відповідає дії антидепресанту імізину, і яка спричиняє майже повне придушення локомоторної гіперактивності, індукованої видаленням цибулини. У цьому випадку підвищеній концентрації ротиготину з іншої сторони стимулятор агоністної дії допаміну є домінуючим. Можливо таким чином точно показати, що підшкірне введення ротиготину несподівано мало значну антидепресивну дію в усі х трьох теста х. На Фіг.1 показано, що ротиготин спричиняє явне зниження періоду нерухомості у «тесті примусового плавання». На Фіг.2 показано, що тварини, яких лікували введенням у депо суспензії ротиготину (втілення 2) у «тесті вивченої безпорадності», показали залежність від дози для стану нормального навчання (NHC) у порівнянні з контрольною групою (НС) що лікували тільки розчинником. На Фіг.3 показано, що у пацюків з видаленою цибулиною, малі дози ротиготину значно знижують моторну гіперактивність і таким чином явно проявляється антидепресивний ефект. При підвищених дозах з іншої сторони домінує неспецифічна активація локомоторної активності, що має місце як у тварин з видаленою цибулиною, так і у контрольних тварин. З даних доклінічних досліджень можна зробити висновок, що нові ефективні медикаменти для лікування депресії можна буде зробити з наявних заміщених 2-амінотетралінів загальної формули І, які відомі як ліки проти хвороби Паркінсона. Тому у винаході використовуються сполуки формули І, зокрема ротиготин, а також солі цих сполук для отримання медикаменту для лікування депресії. У цій заявці на патент вираз «лікування» включає як терапію існуючої депресії, так і профілактичну терапію (профілактику) депресії, наприклад, рецидивних депресивних стадій. Для кращого розуміння і для того, щоб досягти найбільш сприятливих умов для індивідуальної терапії, депресивні розлади розділені на підвиди, 7 83233 причому перехід між різними підвидами часто розмитий. Депресію традиційно класифікують за її передбачуваних причин, або в останній час - за її симптомам [див. в цьому відношенні ICD-10 "International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems" (Міжнародну статистичну класифікацію захворювань, пов'язаних з проблемами здоров'я) ВООЗ]. У цій заявці на патент вираз «депресія» припускає різні традиційні підвиди депресії, які показані нижче, а також розлади, які у ICD-10 відносять до категорії під назвою «афективні розлади», які супроводжуються депресивними приступами, зокрема, депресивними приступами, рецидивними депресивними розладами, депресивними фазами у біполярних афективних розладах, а також розладами пов'язаними з тривожністю, пристосованістю і органічними захворюваннями мозку, кожний з яких супроводжується депресивними симптомами. Відповідні розлади каталогізовані, наприклад у класифікаціях ICD-10 (версія 2.0, листопад 2000) F31, F32, F33, F41, F43, F45 і F06. Якщо депресія класифікована традиційним способом, за причиною, зазвичай розрізняються 4 основних класи: I. Ендогенна депресія У випадку ендогенної депресії не без труднощів розрізняють зовнішні причини, які можуть бути ідентифіковані, як ініціатори депресії. Ініціаторами є імовірні розлади системи нейротрансміттерів мозку. Можливе фазоподібне протікання, причому депресивні приступи, що можуть повторюватися, є типовими для ендогенної депресії. Ендогенну депресію загалом підрозділяють на - уніполярну депресію ("глибоку депресію"), в якій мають місце тільки депресивні стадії, - біполярну депресію ("маніакально-депресивні розлади"), в яких депресивні приступи чергуються з маніакальними стадіями. II. Соматогенна депресія Причиною цієї депресії є фізично-органічні розлади. Соматогенна депресія загалом підрозділяється на: - органічну депресію, яка основана на захворюванні або на пошкодженні мозку. Таким захворювання або ушкодження мозку, яке часто супроводжується зміною метаболізму мозку є, наприклад, пухлини головного мозку, хвороба Паркінсона, мігрені, епілепсія, параліч мозку, артеріосклероз мозку, травми мозку, менінгіт, інсульти і слабоумство, як наприклад, хвороба Альцгеймера; - симптоматичну депресію, яка часто виникає в результаті або як супроводження захворюванню, яке непрямо впливає на функцію мозку. Це може бути, наприклад, захворювання, яке протікає з розладом кровообігу, гіпотиреоїдизм або інший гормональний розлад, інфекційне захворювання, рак або захворювання печінки; - фармакогенна депресія, наприклад, у випадку зловживання алкоголем, ліками або транквілізатором. III. Психогенна депресія Ця депресія часто є гострим реагуванням на один чи більше травмуючих випадків. Вона часто підрозділяється на депресію від перенапруги, не 8 вротичну депресію та реактивну депресію в результаті поточних конфліктів і подій. IV. Депресія у специфічних життєви х ситуаціях Прикладами є післяродова депресія, стареча депресія, дитяча депресія, сезонна депресія, а також пубертатна депресія. Сполуки формули І, зокрема, ротиготин, а також його солі є, по суті, придатними для виробництва медикаменту для лікування вищезгаданих різних форм депресії або для лікування афективних розладів, зокрема депресивних приступів, рецидивних депресивних розладів, циклотимії, депресивних стадій у біполярних афективних розладах згідно ICD-10. Згідно винаходу сполуки формули І переважно використовують для отримання медикаменту для лікування депресивних приступів і серйозних рецидивних депресивних розладів таких, як ті, що згадувалися, наприклад, ендогенна, уніполярна депресія ("глибока депресія"). Розлади обміну речовин клітин мозку, тобто нестачу норадреналіну або серотоніну та/або генетичну схильність до цього розглядають як причини ендогенної, уніполярної депресії. У цій заявці на патент вираз "глибока депресія" включає розлад, який описаний у Американському [посібнику по діагностиці «Діагностичний і статистичний посібник по психічним розладам - 4 видання» (Американська психіатрична асоціація, 1994; "DSM IV")]. Сполуки формули І, зокрема, ротиготин і його солі є також особливо придатними для отримання антидепресантів для лікування депресивних приступів у маніакально-депресивних пацієнтів. У цій заявці на патент ці депресивні стадії у біполярних психозах відносять до категорії під назвою «депресія». Крім того сполуки формули І переважно використовують для отримання медикаменту для лікування «органічної» депресії, яка описана вище. Органічна депресія часто має місце, наприклад, при захворюванні Паркінсона або при цереброваскулярних розладах і при слабоумстві. Коли лікують депресію, що має місце в результаті захворювання Паркінсона, то висновком, який є важливим для клінічної практики, що може бути о триманим з представленого винаходу є те, що звичайне спільне лікування антидепресантами і лікарськими засобами проти захворювання Паркінсона не потрібне, якщо депресивні пацієнти із захворюванням Паркінсон отримують сполуки формули І, зокрема ротиготин. Тому об'єктом винаходу є застосування сполук формули І, зокрема ротиготину і солей цих сполук для отримання медикаменту для лікування депресії, пов'язаної із захворюванням Паркінсона, у відповідності з чим можна, як варіант, утриматися від спільного лікування іншими антидепресантами. Іншим об'єктом винаходу є застосування сполук формули І, зокрема, ротиготину, а також солей цих сполук у кожному випадку окремо або у комбінації з іншими антидепресантами для лікування органічної депресії, яка не пов'язана із захворюванням Паркінсона. Приклади такої органічної депресії включають депресію, пов'язану з пухлинами 9 83233 головного мозку, мігренями, епілепсією, паралічем мозку, артеріосклерозом мозку, травмами мозку, менінгітом, інсультами, слабоумством, хворобою Альцгеймера або захворювання Паркінсона плюс сукупність синдромів. Крім того об'єктом винаходу є спосіб лікування депресії у ссавців, зокрема ендогенної, уніполярної депресії ("глибокої депресії"), депресивної стадії біполярного психозу, депресії, пов'язаної з хворобою Паркінсона або органічної депресії, яка не пов'язана з хворобою Паркінсона, введенням терапевтично ефективної кількості однієї із сполук формули І, зокрема ротиготину, а також солей цих сполук зазначеному ссавцю, зокрема людині. Сполуки формули І є, як варіант, активними і можуть бути представлені як рацемати або як чисті (R)- або (S)-енантіомери. Вираз «чистий енантіомер» означає в цій заявці на патент, що речовина переважно представлена щонайменше на 90мол.%, зокрема 95, 98 або 99мол.%, у формі одного енантіомеру, наприклад у формі (S), причому частка відповідного іншого енантіомеру, наприклад, у формі (R), є відповідно нижчою. Якщо, наприклад, ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагідро-6[пропіл[2-(2-тієніл)етил]аміно]-І-нафтол] використовують для отримання медикаменту відповідно винаходу, то (R)-(+)-енантіомер переважно представлений часткою