Композиція для поліпшення пізнання та пам’яті

1. Фармацевтична композиція, здатна синергічно поліпшувати цілющий ефект проти одного або кількох з наступних негативних станів, які наявні у хворого, а саме безсоння, ураження розумових функцій та ураження пам'яті, яка відрізняється тим, що містить: а) принаймні один перший діючий інгредієнт, вибраний з-поміж мелатоніну та агоністів мелатоніну; б) принаймні один другий діючий інгредієнт, вибраний з-поміж нікотину та агоністів рецепторів нікотину. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить одну або кілька з наступних ознак у будь-якому сполученні: і) вона містить один або кілька розріджувачів, носіїв або стимуляторів; іі) зазначене сполучення має вигляд дозувальної форми, а зазначені дозувальні форми призначені для орального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрішньолегеневого або трансдермального введення; ііі) вона являє собою композицію регульованого, підтримуваного або тривалого виділення; iv) вона являє собою композицію уповільненого виділення, з якої зазначені діючі інгредієнти виділяються до організму повільно протягом заданого періоду часу; v) зазначеним інгредієнтом (а) є мелатонін; vi) зазначеним інгредієнтом (б) є нікотин; vii) вона містить принаймні один модифікатор рецептора мелатоніну та/або модифікатор картини виділення мелатоніну; viii) зазначені перший та другий діючі інгредієнти (а) та (б) знаходяться у складі однієї композиції. 2 (19) 1 3 87980 4 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що кількість одного або кількох інгредієнтів мелатоніну та нікотину знаходиться у межах від 0,25 до 50мг. 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що зазначена кількість знаходиться у межах від 0,5 до 40мг. 11. Набір для лікування хворих на безсоння, який містить фармакологічно дієву та синергічну композицію за п. 1, який відрізняється тим, що зазначені діючі інгредієнти (а) та (б) знаходяться відповідно у вигляді дозувальної форми і кожний містить принаймні один розріджувач, носій або ад'ювант, причому зазначені дозувальні форми незалежно одна від одної вибрані з-поміж тих, що призначені для орального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрішньолегеневого або трансдермального введення. 12. Набір за п. 11, який відрізняється тим, що має одну або кілька з наступних ознак у будь-якому сполученні: α) одна або кілька зазначених дозувальних форм являють собою композицію регульованого, підтримуваного або тривалого виділення; β) одна або кілька зазначених дозувальних форм являють собою композицію уповільненого виділення, з якої зазначені діючі інгредієнти виділяються до організму повільно протягом заданого періоду часу; γ) зазначеним інгредієнтом (а) є мелатонін; δ) зазначеним інгредієнтом (б) є нікотин; ε) він містить принаймні один модифікатор рецептора мелатоніну та/або модифікатор картини виділення мелатоніну; ζ) зазначені перший та другий діючі інгредієнти (а) та (б) знаходяться у складі однієї композиції; η) містить зазначений інгредієнт (а) у зазначених дозувальних формах у кількості 0,025-100мг. 13. Набір за п. 12, який відрізняється тим, що кількість кожного із зазначених інгредієнтів (а) та (б) у зазначених дозувальних формах знаходиться у межах від 0,25 до 50мг. 14. Набір за п. 13, який відрізняється тим, що кількість кожного із зазначених інгредієнтів (а) та (б) у зазначених дозувальних формах знаходиться у межах від 0,5 до 40мг. 15. Набір за пп. 11-14, який відрізняється тим, що кожна із зазначених дозувальних форм являє собою трансдермальну накладку. 16. Набір за пп. 11-14, який відрізняється тим, що зазначений інгредієнт (а) має форму таблетки з регульованим виділенням, а зазначений інгредієнт (б) має форму трансдермальної накладки. 17. Набір за п. 16, який відрізняється тим, що інгредієнтом (а) є мелатонін, а інгредієнтом (б) нікотин. Цей винахід стосується фармакологічно активної композиції та комплекту для поліпшення пізнання та пам’яті, а також корисних при лікуванні хворих на нічниці, а також застосування мелатоніну та споріднених сполук при виготовленні ліків, які усувають шкідливі явища при нікотинзаміщувальній терапії. Ацетилхолін є основним нейротрансмітером у мозку та периферійних нервових системах; він спричинює різноманітні фізіологічні та поводжувальні реакції за рахунок зв'язування та активації специфічних рецепторів, які належать до мускариновоі (визначаються на підставі їх активації мускарином) та нікотинової (визначаються на підставі їх активації нікотином) рідин рецепторів ацетилхоліну. Нейронні нікотинові рецептори ацетилхоліну (nAChRs) належатьдо родини шунтованих лігандами іонних каналів, які дуже поширені у центральній та периферійних нервових системах. Рецептори nAChRs є головними медіаторами прискореної синаптичної передачі у гангліях, а відтак, найважливішими молекулами для обробки в автономній нервовій системі інформації, що передається через нейрони. Вони беруть участь в управлінні такими органами, як серце, кишечник та жовчний міхур. Тут треба зазначити, що на виразковий коліт (ВК) хворіють переважно ті, хто не палить, і для цієї хвороби нікотин відіграє терапевтичну роль. Механізм його дії невідомий, але він може бути пов'язаний з нікотиновими рецепторами ацетилхоліну (nAChR) у стінці кишок (Richardson C.E., Morgan J.M. et al. (2003), Effect of smoking and transdermal nicotine on colonic nicotinic acetylcholine receptors in ulcerative colitis, Q.J.Med., 96: 57-65). Відомо, що у мозку поряд зі своєю роллю у зв'язку з уживанням тютюну рецептори nAChR беруть участь у багатьох функціях поведінки, включаючи функцію пізнання (Araki Η., Suemaru K.et al., (2002), Neuronal Nicitinic Receptor and Psychiatric Disorders: Functional and Behavioral Effects of Nicotine, Jpn.J.Pharmacol., 88 : 133-138) Гостре та хронічне вживання нікотину помітно поліпшує дієвість оперативної пам'яті щурів у радіально розгалуженому лабіринті. У людей активація nAChR забезпечує успішне лікування розладів пізнання, таких, як хвороба Альцгеймера, шизофренія та гіперактивний розлад дефіциту уваги (ADHD). Показано, що нікотин сприяє концентрації уваги при усіх цих розладах. Рецептори nAChR причетні до патогенезу багатьох мозкових розладів (хвороб Паркінсона та Альцгеймера, синдрому Туретта, шизофренії, депресії, розладу дефіциту уваги). Втім, клінічні дослідження довели, що нікотин є ефективним терапевтичним та профілактичним засобом проти саме цих хвороб. Відомо, що активація нейронних нікотинових рецепторів ацетилхоліну (nAChR) підтримує функцію пізнання при старінні або розвитку недоумства (Picciotto M.R. and Zoli Μ. (2002), Nicotinic Receptors in Aging and Dementia, J.Neurobiol., 53 (4) : 641-655). Відомо також, що нікотин та агоністи нікотину поліпшують функцію пізнання у старих або недоумкуватих осіб (Rezvani A.H. and Levin E.D. (2001), Cognitive Effects of Nicotine, Biol.Psychiatry, 49 : 258-267). Також деякими епідеміологічними дослідженнями виявлено, що па 5 ління захищає від розвитку нейродегенеративних хвороб. Досліди на тваринах також показали, що нікотин чинить нейрозахисну дію як in vivo, так і in vitro. Отже, лікування агоністами нікотину може виявитися корисним для уповільнення розвитку нейродегенеративних хвороб, а також поліпшувати розумову функцію у хворих на ці хвороби. Нікотинова залежність (перш за все паління тютюну) це хронічний стан з рецидивами, який важко піддається лікуванню. До DSM-IV (Діагностичного та статистичного довідника розумових розладів, 4-е видання, Washington D.C., 1994), що його випускає Американська асоціація психіатрів, включено синдром відвикання від нікотину, який характеризується потягом до цигарок, дратливістю, бентежністю, внутрішньою напругою та нездатністю зосереджуватися. Ці симптоми звичайно спостерігаються протягом перших двох тижнів після раптової відмови від паління, хоча деякі відчувають їх вже за 4-6 годин після останньої цигарки. Нікотинзаміщувальна терапія послабляє ці симптоми. Фармакологія нікотинових рецепторів ацетилхоліну набуває все більшого значення у клінічній симптоматології відвикання від паління та нейродегенеративних хвороб взагалі, зокрема, її пізнавальних та поведінкових аспектів. Інгібітори холинестерази (ChEI) інгібують розклад ацетилхоліну, підвищуючи таким чином його концентрацію в мозку. ChEI використовуються у лікуванні недоумства через здатність підвищувати концентрації ацетилхоліну в мозку, що призводить до активації nAChR. Крім того, концепція алостеричної модуляції нікотинових рецепторів ацетилхоліну стала відправною точкою розробки лікарських засобів. У цьому контексті галантамин, щойно затверджений засіб для поліпшення пізнання при хворобі Альцгеймера, помірковано інгібує ацетилхолінестеразу і чинить алостеричну, стимулюючу ліганди дію на нікотинові рецептори (Woodruff-Pak D.S., Lander C. et al. (2002), Nicotinic Cholinergic Modulation: Galantamine as a Prototype, CNS Drug Reviews, 8(4): 405-426). Однак, особливо цікавим є те, що активність різних підтипів нейронного nAChR модулюється речовинами ендогенного походження, а саме холіном, триптофановим метаболитом кінуренової кислоти, нейростероїдами та бета-амілоїдними пептидами, а також екзогенними психотоміметичними ліками, наприклад, фенциклідином та кетаміном (Pereira E.F., Hilmas С. Et al. (2002): Unconventional Ligands and Modulators of Nicotinic Receptors, J.Neurobiol., 53 (4): 479-500). Нещодавно лікування бупропіоном (бупропіон SR) з уповільненим виділенням було визнано ефективним при киданні паління (Jorenby D. (2002), Clinical Efficacy of Bupropion in the Management of Smoking Sessation, Drugs, 62(2): 25-35). Хоча нікотинові холінергійні рецептори присутні у багатьох відділах мозку, досі невідомо, які з них є важливі для дії нікотину на сон та денне неспання, хоча наявність такої дії не викликає сумніву. Також у літературі мало йдеться про дію нікотину на сон у тих, хто не палить, хоча рання стадія відмови від нікотину пов'язана з порушеннями сну в курців (Wetter D.W., Diore M.C. et al. (1995), 87980 6 Tobacco Withdrawal ND Nicotine Replacement Influence Objective Measures of Sleep, Journal of Consulting and Clinical Psychology, 63 (4): 658-667). Одним з описаних бічних явищ при частковому заміщенні нікотину є нічниці (Jorenby D.E., Leischow S.J. et al. (1999), A Controlled Trial of Sustained-release Bupropion, A Nicotine Patch or Both for Smoking Sessation, The New England Journal of Medicine, 340 (9) : 685-691). Виходячи з відомої стимулюючої дії нікотину на секрецію кортизолу, помітне зниження концентрації кортизолу, скоріш за все, є нейроендокринним наслідком утримання від паління. Нікотинзаміщувальна терапія може активувати вісь ΗΡΑ та підвищити рівні кортизолу. Така активація може призводити до розладів сну, бо останні дослідження показують, що високі рівні кортизолу пов'язані з поганим сном (Rodenbeck Α., Huether G. et al. (2002), Interactions between evening and nocturnal cortison secretion and sleep parameters in patients with severe chronic primary insomnia, Neuroscience Letters, 324 : 159163; Vgontzas A.N., Bixler E.O. et al. (2001), Chronic Insomnia Is Associated with Nyctohemeral Activation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis: Clinical Implications, J.Clin.Endocrinol.Metab., 86 (8): 37873794). Мелатонін, гормон, що виділяється уночі шишковидною залозою, сприяє сну, якщо прийняти його вдень, коли його рівні в організмі низькі. Спостерігається ефект скорочення часу засинання, що вважається доказом гіпнотичної дії ліків (бензодіазепинів і тих, що не містять бензодіазепинів), хоча снотворні ліки звичайно негативно відбиваються на денному неспанні. Насправді мелатонін, подібно до снотворних, суттєво шкодить бадьорості та ефективності праці у перші години після прийому (Wurtman, патент США 5641801 від 24 червня 1997; Graw P., Werth E. et al. (2001), Early morning melatonine administration impairs psychomotor vililance, Behavioural Brain Research, 121 : 167-172; Dollins A.B., Lynch HJ. et al. (1993), Effect of pharmacological daytime doses of melatonin on human mood and performance, Psychopharmacology, 112: 490-496). Також відомо, що мелатонін дійсно шкодить неспанню, що доведено на хворих на депресію протягом одного тижня орального прийому мелатоніну вдень (Sherer М.А., Weingartner H. et al. (1985), Effects of melatonin on performance testing in patients with seasonal affective disorder, Neuroscience Letters, 58 : 277-282). Отже, у малих дозах (0,3-10 мг) фармакологічна активність мелатоніну розглядається як снотворна. Отже, не слід очікувати на поліпшення психомоторної або пізнавальної ефективності після його прийому, тим більш на активізацію денної діяльності. Снотворна дія мелатоніну вночі продемонстрована на літніх хворих з нічницями, у яких внаслідок віку та хвороб виробляється мало мелатоніну, та на додаткових випадках, де мав місце явний дефіцит мелатоніну. Прийом мелатоніну на ніч (0,3-2мг щоденно протягом 1-3 тижнів) поліпшує сон у порівнянні з плацебо у літніх хворих з нічницями (Haimov I., Lavie Ρ, et al. (1995), Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs, 7 Sleep, 18 (7): 598-603; Garfinkel D., Laudon M. et al. (1995), Improvement od sleep quality in elderly people bu controlled-release melatonin, The Lancet, 346 : 541-544). Однак мелатонін може виявитися менш ефективним уночі для молодших хворих з нічниціями, у яких ендогенне вироблення мелатоніну є достатнім (James S.P., Sack D.A. et al. (1990), Melatonin administration in insomnia, Neuropsychopharmacology, 3 : 19-23; James S.P., Mendelson W.B. et al. (1987), The effect of melatonin on normal sleep, europsychopharmacology, 1 : 4144). У нещодавньому дослідженні 0,5мг мелатоніну у формі негайного виділення (прийом увечері або серед ночі) або тривалого виділення (прийом увечері) давали групі хворих з нічницями вікового походження. В усіх трьох варіантах хворі скоріше засинали, але довгий сон не утримувався (Hughes R.J., Sack R. et al. (1998), The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep-maintenance insomnia: assessment in a clinical trail of melatonin replacement, Sleep, 21 (1) : 52-68). Однак, мелатонін не може ефективно присипляти вночі хворих, у яких ендогенно виробляється достатня кількість цього гормону. Дослідження не довели помітної дії нікотину на ендогенне вироблення мелатоніну у тварин та людей (Tarquini В., Perfetto F. et al. (1994), Daytime circylating melatonin levels in smokers, Tumori, 80 : 229-232; Gaddnas H., Pietila K. et al. (2002), Pineal melatonin and brain transmitter monoamines in CBA mice during chronic oral nicotine administration, Brain Research, 957 : 76-83). Однак, не можна стверджувати, що мелатонін здатний полегшувати розлади сну, пов'язані з лікуванням нікотином, чи то у вигляді паління цигарок, чи нікотинзаміщувальної терапії, при киданні паління. В одному досліді введення екзогенного мелатоніну без нікотинзаміщувальної терапії незабаром після припинення паління (4 години) послабило симптоми гострого утримання від нікотину у порівнянні з контрольними хворими, які одержували плацебо; введення 4мг мелатоніну внутрішньочеревно не пов'язувалося з підвищеним відчуттям заспокоєння або втоми у цих хворих (Zhdanova I. and Piotrovskaya V. (2000), Melatonin treatment attenuates symptoms of acute nicotine withdrawal in humans, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 67 : 131135). Ці дані дозволяють припустити, що мелатонін сам по собі може полегшувати симптоми відмови від паління, але не дають підстав для ствердження, ніби він також здатний полегшувати симптоми нікотинзаміщувальної терапії. Однак, оскільки, з одного боку, нікотин не придушує вироблення мелатоніну, з іншого, мелатонін не може поліпшувати сон у осіб, які виробляють достатню кількість цього гормону, а крім того, будь-яка снотворна активність мелатоніну заздалегідь пов'язана з погіршанням пізнання та ефективності праці, ніщо у відомому рівні техніки не дає підстав вважати, що мелатонін може виявитися корисним при полегшенні нічниць, спричинених нікотинзаміщувальною терапією, або може підсилювати сприятливу для пізнання дію нікотину. У роботі Markus R.P., Santos J.M. et al. (2003), Melatonin Nocturnal Surge Modulates Nicotinic 87980 8 Receptors and Nicotine-unduced [3H]-glutamate Release in Rat Cerebellum Slices, JPET Fast Forward. 45625 повідомляється, що рясне виділення [3Н]-глютамату, спричинене активацією альфа7 nAChR, збільшується у темній фазі (коли мелатонін виробляється ендогенно), а нічне збільшення виділення спровокованого нікотином [ЗН]-глютамату є наслідком нічного сплеску мелатоніну, яке пригнічується, коли вироблення мелатоніну шишковидною залозою інгібується тим, що тварин тримають під постійним світлом протягом 48 годин або вприскують пропрано л ол перед тим, як вимкнути світло, протягом двох діб; робиться висновок, що виділення спровокованого нікотином [3Н]-глютамату у мозочку щурів показує двохдобову картину, яка визначається сплеском ендогенного нічного мелатоніну з шишковидної залози. У статті Markus R.P.M., Zago W.M. et al. (1996), Melatonin modulation of presynaptic nicotinic acetylcholine receptors in the rat vas deferens, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279 : 18-22, повідомляється про підвищену чутливість до нікотину зразків простати, інкубованих з екзогенним мелатоніном, та органів тварин, забитих уночі, після піднесення ендогенного мелатоніну, й робиться висновок, що це, скоріш за все, є наслідком появи сайтів зв'язування нейронного нікотинового ACh з низькою спорідненістю. У роботах Маркуса мається на увазі, що мелатонін підсилює дію нікотину. При екстраполяції на людей результати Маркуса можна пояснити доброчинною дією мелатоніну під час кидання паління при відсутності введення екзогенного мелатоніну, як продемонструвала Жданова. Однак, є також підстави припустити, що мелатонін підсилює спричинені введенням нікотину нічниці у тих, хто кидає палити. Оральне введення нікотину для лікувальних цілей пропонується, наприклад, у патенті США 6183775 (див. нижче), а також у WO8803803, WO02076211 та опублікованій патентній заявці США 2001029959. В опублікованих заявках США 20030051728 та 20030062042 йдеться про способи введення фізіологічно діючої речовини (серед багатьох інших також нікотину та мелатоніну) у вигляді аерозолю. У патенті США 6183775 описано лозенж уповільненої дії, який містить діючі речовини, у тому числі нікотин та мелатонін. У патенті США 6068853 заявлено пристрій для підшкірного введення діючих речовин і наводяться назви та приклади застосування таких діючих речовин, наприклад, мелатоніну та нікотину. У патенті США 5284660 наведено пристрій, який вводить ліки до шкіри або слизової оболонки через завдані проміжки часу. Серед ліків, які можна вводити таким чином, наводяться нікотин (для прийому вдень) та мелатонін (для прийому вночі). Ані у цьому патенті, ані у будь-якому іншому патентному документі (патенті або викладеній заявці) з тих, що перелічені тут, не йдеться і не пропонується спільне введення нікотину та мелатоніну. 9 Повний зміст зазначених тут патентних документів (патентів та викладених заявок) включено до цієї заявки як посилальний матеріал. Нами несподівано виявлено, що при лікуванні нікотином екзогенний мелатонін чинить суттєво благотворнішу дію на хворих на нічниці, які є завзятими курцями, у порівнянні з тими, хто не палить. Про синергійну дію нікотину та мелатоніну на сон раніше ніде не повідомлялося, й вона може виявитися корисною при клінічних втручаннях, які пов'язані з активацією nAChR, зокрема, при введенні нікотину, для послаблення розладів сну під час такого лікування. Крім того, лікування мелатоніном, яке супроводжується модуляцією нікотинового рецептора ацетилхоліну, пропонує помітні переваги перед активацією лише нікотином при поліпшенні пізнавальної функції у літніх людей взагалі, а зокрема хворих на хворобу Альцгеймера. Оскільки сон є дуже важливим для зміцнення пам'яті (Maquet P. (2001), The Role of Sleep in Learning and Memory, Science, 294 : 1048-1052), можна сподіватися, що спільна мелатонінонікотинова терапія поліпшить функції пізнання та пам'яті наступного дня завдяки зміцненню пам'яті, пов'язаному з добрим сном. В основу винаходу встановлена задача введення мелатоніну та подібних сполук, як у звичайній випускній формі, так і у формі уповільненого виділення (або у будь-якій іншій формі, придатній для введення) при лікуванні нічниць, спричинених активацією nAChR (при відмові від паління та інших медичних показаннях) та з метою поліпшення функцій пізнання та пам'яті. Встановлена задача вирішується таким чином. В одному аспекті, фармакологічно активну комбінацію, корисну при лікуванні хворих на нічниці, яка містить: (а) принаймні один перший діючий компонент, обраний з-поміж мелатоніну, інших мелатонергічних речовин, агоністів мелатоніну та антагоністів мелатоніну; (б) принаймні один другий діючий компонент, обраний з-поміж нікотину та агоністів рецепторів нікотину. У фармакологічно активній комбінації згідно з винаходом компоненти (а) і (б) можуть готуватися окремо або разом як єдина композиція. В іншому аспекті винахід стосується вживання принаймні одного першого діючого компоненту (а), обраного з-поміж мелатоніну, інших мелатонергічних речовин, агоністів мелатоніну та антагоністів мелатоніну, при виготовленні першого лікарського засобу, який облегшує принаймні одне з наступних шкідливих явищ, що мають місце у хворого протягом нікотинзаміщувальної терапії, а саме, погіршання якості сну, погіршання пізнання та погіршання пам'яті, причому зазначений хворий може одночасно одержувати другий лікарський засіб, який містить принаймні один другий діючий компонент (б), обраний з-поміж нікотину та агоністів рецепторів нікотину. У подальшому аспекті винахід стосується вживання принаймні одного першого діючого компоненту (а), обраного з-поміж мелатоніну, інших мелатонергічних речовин, агоністів мелатоніну та антагоністів мелатоніну, при виготовленні першого лікарського засобу, який у присутності другого лі 87980 10 карського засобу, визначеного нижче, облегшує принаймні одне з наступних шкідливих явищ, що мають місце у хворого протягом нікотинзаміщувальної терапії, а саме, погіршання якості сну, погіршання пізнання та погіршання пам'яті, причому зазначений другий лікарський засіб містить принаймні один другий діючий компонент (б), обраний з-поміж нікотину та агоністів рецепторів нікотину. Ще в одному аспекті цей винахід стосується комплекту, корисного принаймні при лікуванні хворих на нічниці, який містить: (A) першу фармацевтичну композицію в одиничній дозі, яка містить, на додаток до принаймні одного розріджувача, носія або стимулятора, принаймні один перший діючий компонент (а), обраний з-поміж мелатоніну, інших мелатонергічних речовин, агоністів мелатоніну та антагоністів мелатоніну; та (B) другу фармацевтичну композицію в одиничній дозі, яка містить, на додаток до принаймні одного розріджувача, носія або стимулятора, принаймні один другий діючий компонент (б), обраний з-поміж нікотину та агоністів рецепторів нікотину; де дозувальні одиниці в (А) і (В) незалежно одна від одної обрані з призначених для орального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрішньолегеневого або трансдермального введення. Фармакологічно активна композиція, згідно з винаходом, а також кожний лікарський засіб, що застосовується, згідно з винаходом, може відрізнятися принаймні однією з наступних ознак: (і) вона містить принаймні один розріджувач, носій або стимулятор; (іі) вона має форму дозувальної одиниці, призначеної для орального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрішньолегеневого або трансдермального введення; (ііі) вона призначена для контрольованого, уповільненого або тривалого виділення; (iv) вона знаходиться у формі, яка забезпечує повільне виділення діючих компонентів у організмі після завданого проміжку часу; (ν) компонентом (а) є мелатонін; (vi) компонентом (б) є нікотин; (vii) вона містить принаймні один модифікатор рецептора мелатоніну та/або модифікатор профілю виділення мелатоніну; (viii) перший та другий компоненти (а) та (б) входять до складу єдиної композиції. Фармакологічно активна композиція, згідно з винаходом, а також кожний лікарський засіб, що застосовується, згідно з винаходом, можуть бути у формі дозувальних одиниць, кожна з яких містить принаймні один з діючих компонентів у кількості, яка знаходиться у межах 0,025-100мг, переважно 0,25-50мг, оптимально 0,5-40мг. Комплект, згідно з винаходом, переважно відрізняється принаймні однією з наступних ознак: і) принаймні одне з (А) та (В) призначене для контрольованого, уповільненого або тривалого виділення; іі) принаймні одне з (А) та (В) знаходиться у формі, яка забезпечує повільне виділення 11 87980 діючих компонентів у організмі після завданого проміжку часу; ііі) зазначений принаймні один перший діючий компонент являє собою мелатонін; iv) зазначений принаймні один другий діючий компонент являє собою нікотин; ν) (А) містить також принаймні один модифікатор рецептора мелатоніну та/або модифікатор профілю виділення мелатоніну; vi) (А) містить також принаймні один подальший діючий компонент, обраний з-поміж нікотину та агоністів рецепторів нікотину; vii) зазначені перший та другий діючі компоненти, а також зазначений подальший діючий компонент, якщо такий є, присутні у формі дозувальних одиниць у кількості, яка знаходиться у межах 0,025-100мг, переважно 0,25-50мг, оптимально 0,5-40мг. Без шкоди для загального обсягу винаходу переважною формою для (А) та (В) є нашкірна наліпка. Такий комплект описано, лише з метою ілюстрації, у складі денної та нічної наліпок у прикладі складення композиції (С) нижче. В іншому переважному варіанті виконання комплекту, згідно з винаходом, (A) може мати форму таблетки для орального прийому з контрольованим виділенням, а (B) - нашкірної наліпки. Такий комплект описано, лише з метою ілюстрації, у складі таблетки, що містить мелатонін, та наліпки, що містить нікотин, у прикладах складення композиції (А) та (В) нижче. Згідно з винаходом несподівано виявилося, що, хоча рівні мелатоніну в курців та тих, хто не палить, цілком порівнянні, прийом дози мелатоніну (2мг з контрольованим виділенням) щоденно ввечері протягом 4 тижнів помітно ефективніше поліпшує сон у курців у порівнянні з хворими на нічниці, які не палять, у віці 55 років та більше, у порівнянні з лікувальною дією плацебо на деяких осіб (як показує приклад 1). Також, прийом дози мелатоніну (2мг з контрольованим виділенням) щоденно ввечері протягом 3 тижнів помітно ефективніше поліпшує сон у курців у порівнянні з хворими на нічниці, які не палять, у віці 20-55 років (як показує приклад 2). Більш того, прийом дози мелатоніну (2мг з контрольованим виділенням) щоденно ввечері про 12 тягом 3 тижнів помітно ефективніше поліпшує психомоторні навики у курців у порівнянні з хворими на нічниці, які не палять, у віці більше 55 років (як показує приклад 3). Ще більш дивною виявилася знахідка, що одноразовий прийом дози мелатоніну (2мг з контрольованим виділенням) значно поліпшує запам'ятовування у порівнянні з прийомом плацебо у хворих, які залишалися курцями або кинули палити менш ніж за 6 місяців до досліду, у порівнянні з тими, хто ніколи не палив (як показує приклад 4). Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не мають обмежувального характеру. Приклад 1 У рандомізованому, подвійному сліпому, перехресному дослідженні вивчалася дія композиції з контрольованим виділенням мелатоніну на суб'єктивно сприйняту якість сну в 17 літніх хворих на нічниці (середній вік 66,9 при середньоквадратичному відхиленні 5,4 років). Вимірювали базове виділення головного метаболіту мелатоніну - 6сульфатоксіментонину - у сечі після нічного періоду (з 8 вечора до 8 ранку) й давали хворим протягом 1 тижня плацебо, щоб встановити базові характеристики, після чого проводили перехресне дослідження у два етапи (4 тижні прийому або 2 мг мелатоніну з контрольованим виділенням, або плацебо) з перервою на 1 тиждень. В останній тиждень підготовчого та лікувального періодів хворих просили оцінити якість їх сну попередньої ночі на 140-мм візуальній аналоговій шкалі. Вимірювали відстань у мм між позначкою хворого та лівим боком шкали, причому більше значення слугувало ознакою кращого сну. Вираховували різницю між значеннями для плацебо у оцінці хворим спокійного сну для курців та тих, хто не палить. Кількість нічного 6-сульфатоксіментонину, що виділявся у курців та некурців у дослідній популяції, суттєво не різнилася (3,5+1,5 vs. та 6,3+5мкг 6сульфатоксіментонину відповідно). Несподівано виявилося, що якість сну при прийомі мелатоніну у порівнянні з плацебо помітно краща у курців, що свідчить про синергічну дію мелатоніну та нікотину (табл.1). Відміни у реакції на плацебо між курцями та некурцями не помічено. Таблиця 1 Вплив мелатоніну у порівнянні з плацебо на суб'єктивне сприйняття якості сну у хворих на нічниці, які палять або не палять Параметр Середня зміна у сприйнятті якості сну з мелатоніном у порівнянні з плацебо, мм Середнє виділення нічного 6-сульфатоксіментонину, mг за ніч Приклад 2 Вплив композиції на основі мелатоніну з контрольованим виділенням на суб'єктивно оцінювану якість сну вивчали на популяції хворих на нічниці різного віку (20-80 років). Піддослідні одержували Некурці (n=4) Курці (n=10) Значність (t-тест) -2,8 15 Р=0,003 3,5 6,3 Р=0,29 протягом 1 тижня плацебо для визначення базових характеристик, а потім 3 тижні по 1мг мелатоніну з контрольованим виділенням або плацебо на ніч. Останні три дні періоду з плацебо та періоду лікування їх просили оцінити якість свого сну по 13 87980 передньої ночі за Лідською анкетою оцінки сну (Parrott А.С. and Hindmarch I., (1980), The Leeds sleep evaluation questionnaire in psychopharmacologiical investigations - a review, Psychopharmacology (Berl.), 71(2) : 173-179), яка містить дві візуальні аналогові шкали якості сну по 100мм кожна. Заміряють відстань від позначки хворого до правого боку в мм та усереднюють середні значення двох питань протягом З ночей поспіль. Хворий, який показав поліпшення не менш ніж на 10мм проти усередненої величини, вважається таким, що зреагував на лікування. Несподівано виявилося, що незалежно від віку частка тих, хто реагує на лікування, серед курців набагато вища (62%, n=16), ніж серед тих, хто не палить (40%, n=43, р=0,002). Відміни у реакції на плацебо між курцями (46%, n=13) та некурцями (44%, n=53, р=0,89, метод хі-квадратів) не виявлено. Приклад 3 Вивчався вплив композиції на основі мелатоніну з контрольованим виділенням на ефективність психомоторної діяльності (повний час реакції ПЧР та середній час реакції СЧР) на 40 літніх хворих на нічниці (середній вік 60,8 при середньоквадратичному відхиленні 0,8 років). Піддослідні 2 тижні одержували плацебо (для встановлення базових характеристик), а потім 3 тижні по 2мг мелатоніну з контрольованим виділенням на ніч. В останні два дні лікування усіх хворих піддано психомоторним тестам для визначення денного неспання. Поліпшення психомоторних навиків піс 14 ля лікування мелатоніном виявилося значно вище у курців (ПЧР -38,95 мс, СЧР 36,07 мс) у порівнянні з групою некурців (-5,21 та 0,62 мс, р=0,05 та р=0,03 відповідно). Приклад 4 Вплив прийому композиції на основі 2мг мелатоніну з контрольованим виділенням та плацебо на запам'ятовування (тест переказу Рівермед) вивчався на 16 літніх добровольцях (старіше 55 років, середній вік 59 при середньоквадратичному відхиленні 3,2 років). У рандомізованому, подвійному сліпому, перехресному дослідженні піддослідні одержували ввечері таблетку плацебо для визначення базових характеристик, а потім таблетку мелатоніну або плацебо у довільному порядку ввечері протягом тижня, без будь-якого втручання між цими періодами. Піддослідних піддавали тесту Рівермед за 2 та 12,5 годин після прийому таблеток. На подив, мелатонін сприяв поліпшенню показників у завданнях на запам'ятовування у перші години після прийому у порівнянні з плацебо у тих самих піддослідних. Ефективність запам'ятовування поліпшилася при обох опитуваннях (негайному та після спливу певного часу) від композиції на основі 2мг мелатоніну з контрольованим виділенням у тих, хто палить або кинув палити протягом останніх 6 місяців перед дослідом, у порівнянні з тими, хто ніколи не палив, проти базових показників та показників перехресних піддослідних, які приймали плацебо. Таблиця 2 Середня кількість запам'ятованих елементів оповідання та різниця проти плацебо при дослідженні ефективності запам'ятовування за 2 години після прийому мелатоніну або плацебо Час після прийому Число запам'ятованих елементів після мелатоніну Число запам'ятованих елементів після плацебо Різниця у числі запам'ятованих елементів після мелатоніну та плацебо Далі наводяться приклади складення фармацевтичних композицій, які можуть використовуватися згідно з цим винаходом, причому приклади не мають обмежувального характеру. Приклади складення композицій (A) Мелатонін з контрольованим виділенням Композиції з контрольованим виділенням для орального прийому готують шляхом обтискання у 7-мм циліндричному вирубному пресі зусиллям 2,5т після змішування сухих порошків, а саме 2мг мелатоніну (фірми Lipomed Co., Швейцарія) та носія - акрилової смоли (Rohm Pharma) таким чином, що продукт містить 35,3% Eudragit®-RSPO, 16,7% лактози, 41,3% кислого фосфату кальцію, 1,3% тальку, 4% стеарату магнію, 1,3% мелатоніну. Таблетки можна готувати з вмістом, наприклад, 1мг або 2мг мелатоніну. (B) Композиція, яка містить лише нікотин У даному прикладі готують нашкірну наліпку, яка може утримувати та переносити до організму достатню кількість нікотину для дії протягом 24 годин. Наліпку звичайно міняють раз на добу при Курці(n=4) 14,8 12,2 3,5 Некурці Значність (n=12) (t-тест) 9,8 Р=0,056 12,1 Р=0,33 -2,41 Р=0,043 терапії відмови від тютюну або в інших випадках, коли показане системне введення нікотину. Таблетку мелатоніну дають на ніч, щоб послабити нічниці, спричинені нікотиновою терапією. Мелатонін діє протягом ночі, переважно у складі таблетки з контрольованим виділенням, виготовленої у відповідності до вищенаведеного прикладу (А) так, щоб утримувати та переносити до організму достатню кількість мелатоніну для ефективної дії, наприклад, протягом 8-годинного нічного періоду. Для приготування липкої матриці наліпки до змішувача вміщують 0,21г ацетону, 0,023г ізопропілового спирту та 0,117г етилового спирту й додають порціями при перемішуванні 0,422г Eudragit® Ε100 до повного розчинення. Далі додають 0,19г дібутилсебацинату та продовжують перемішування 20 хвилин, додають 0,038г бурштинової кислоти й перемішують ще 10 хвилин. Розчин навантаженого нікотином адгезиву готують доданням 33мас.% розчину рідкого нікотину до розчину адгезивної матриці та перемішуванням протягом 30 хвилин. На лотку розстилають 100см2 15 87980 матеріалу підкладки 3М-1005 та покривають матричною сумішшю. Суміш відливають при піднесеній на 1500ммкм лопаті. Накривають лотік та дають розчиннику випаруватися з матриці при кімнатній температурі. З готової матриці нарізають наліпки площею по 10см2. До липкої поверхні прикладають інертну стрічку з матеріалу 3М-1512, яку знімають перед нанесенням наліпки на шкіру. Кожна наліпка містить 33мг нікотину, який проникає до організму протягом 24 годин. (С) Композиція, яка містить разом нікотин та мелатонін Композиція за цим прикладом має забезпечувати проникнення до організму достатньої кількості нікотину та мелатоніну, щоб вони ефективно діяли протягом 8-12 годин уночі (після чого її міняють), і вона переважно вживається у сполученні з окремою наліпкою для денного проникнення нікотину протягом 12-16 годин при терапії відмови від тютюну або в інших випадках, коли показане системне введення нікотину без спричинення нічниць. Денну наліпку звичайно міняють через 12-16 годин, і її можна приготувати так, як описано у вищенаведеному прикладі (В), тільки розчин нікотину беруть міцністю 21, а не 33мас.%. Для приготування липкої матриці нічної наліпки до змішувача вміщують 0,21г ацетону, 0,023г ізопропілового спирту та 0,117г етилового спирту й додають порціями при перемішуванні 0,422г Комп’ютерна верстка Л. Купенко 16 Eudragit® Ε100 до повного розчинення. Далі додають 0,19г дібутилсебацинату та продовжують перемішування 20 хвилин, додають 0,038г бурштинової кислоти й перемішують ще 10 хвилин. Розчин навантаженого нікотином та мелатоніном адгезиву готують суспендуванням 23мас.% розчину мелатоніну в 0,35г суміші ацетон-ізопропіловий спирт-етиловий спирт (9:1 5) та доданням 12мас.% розчину рідкого нікотину, після чого суспензію додають до розчину адгезивної матриці та перемішують 30 хвилин. На лотку розстилають 100см2 матеріалу підкладки 3М-1005 та покривають матричною сумішшю. Суміш відливають при піднесеній на 2500 мμ лопаті. Накривають лотік та дають розчиннику випаруватися з матриці при кімнатній температурі. З готової матриці нарізають наліпки площею по 10см2. До липкої поверхні прикладають інертну стрічку з матеріалу 3М-1512, яку знімають перед нанесенням наліпки на шкіру. Кожна наліпка містить 12мг нікотину та 23мг мелатоніну, які проникають до організму протягом 8-12 нічних годин. Хоча тут докладно були описані конкретні варіанти здійснення винаходу, само собою зрозуміло, що цей винахід не обмежується ними і для фахівців очевидні численні можливі модифікації або варіанти. Такі модифікації або варіанти не розглянути докладно у цьому описі і вважаються очевидними еквівалентами цього винаходу. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601