Композиція і спосіб поліпшення перорального всмоктування протимікробних засобів

1. Фармацевтична композиція для пероральної доставки протимікробного засобу, що включає: a) біополімер; b) протимікробний засіб, що міститься всередині або приєднаний іонним зв'язком до біополімеру, і c) катіон металу, що міститься всередині або приєднаний іонним зв'язком до біополімеру або протимікробного засобу; і d) кампул як підсилювач всмоктування. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний біополімер вибирають з групи, яка складається з карагенану, ксилану, хі тину, хітозану, хондроїтинсульфа ту, альгінату натрію, карбоксиметилцелюлози, пектину, полісахаридів, поліпропіленгліколів, поліетиленгліколів, поліацетатів, ліпосом, комплексів жирних кислот, циклодекстринів, циклоамілоз, клатратів, циклоалкіламілоз, поліксилози, полімолочних кислот і їх поєднань. 2 (19) 1 3 82824 4 13. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу вибирають з групи, яка складається з кальцію, магнію, літію, заліза, міді, цинку, алюмінію, марганцю, хрому, кобальту, нікелю, їх поєднань. 14. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу являє собою кальцій. 15. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу являє собою цинк. 16. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу сполучається іонним зв'язком з біополімером з утворенням комплексу катіон металу - біополімер, так що вказаний протимікробний засіб міститься всередині вказаного комплексу катіон металу - біополімер. 17. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу сполучається іонним зв'язком з протимікробним засобом з утворенням комплексу катіон металу - протимікробний засіб, так що вказаний протимікробний засіб міститься всередині вказаного біополімеру. 18. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний катіон металу утворює комплекс з протимікробним засобом і вказаний катіон металу додатково сполучається іонним зв'язком з біополімером з утворенням зв'язку протимікробний засіб - катіон металу - біополімер. 19. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний біополімер являє собою карагенан або пектин. 20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що вказаний карагенан характеризується вмістом кальцію менше ніж приблизно 0,4 мас.%. 21. Тверда лікарська форма, яка містить фармацевтичну композицію за будь-яким з пп. 1-20, що являє собою таблетку або капсулу з ентеросолюбільним покриттям. 22. Лікарська форма за п. 21, яка являє собою таблетку. 23. Лікарська форма за п. 21, яка являє собою капсулу. 24. Суспензія, яка містить частинки з ентеросолюбільним покриттям, яка відрізняється тим, що вказані частинки включають фармацевтичну композицію за п.1. 25. Спосіб лікування або запобігання інфекцій у тварини, який включає введення тварині, що потребує лікування, фармацевтичної композиції, яка містить біополімер, протимікробний засіб, що міститься всередині або приєднаний іонним зв'язком до біополімеру, і катіон металу, який міститься всередині або приєднаний іонним зв'язком до біополімеру або протимікробного засобу, і кампул як підсилювач всмоктування. Даний винахід відноситься до композицій і способів поліпшення всмоктування з кишечнику протимікробних засобів і їх фармацевтично прийнятних солей складних ефірів, простих ефірів або гідратів за допомогою об'єднання вибраного протимікробного засобу з катіонним зв'язуючим і біополімером і, необов'язково, з підсилювачем всмоктування. Особливо, даний винахід відноситься до композицій і способів поліпшення всмоктування з кишечнику протимікробних засобів з групи цефалоспоринів третього покоління, карбапенему і ліпопептидних антибактерійних засобів. Шлунково-кишковий тракт ("ШКТ"), особливо тонкий кишечник, є основним місцем всмоктування поживних речовин і більшості біологічно активних сполук. Для пристосування до того рівня всмоктування, яке повинно мати місце в тонкому кишечнику, площа його поверхні збільшена за рахунок присутності ворсинок і мікроворсинок. Однак, перед тим як біологічно активна сполука буде перенесена з просвіту кишки в кров, сполука повинна вистояти проти розкладання або дезактивації її під дією різних компонентів вмісту тонкої кишки. Крім того, може виникнути потреба, щоб сполука пройшла через декілька бар'єрів на шляху всмоктування, таких як шар слизової і оболонка щіткової облямівки кишечнику. Багато які сполуки легко проходять через вказані бар'єри, але існує множина поживних речовин і біологічно активних сполук, для яких такі бар'єри представляють серйозну перешкоду. Існує маса факторів, які надають вплив на пероральну біодоступність лікарських засобів в шлунково-кишковому тракті. Вони включають, наприклад, характеристики самого ШК-тракту, такі як товщина епітелію, площа поверхні і потік крові, а також локальне фізичне і хімічне оточення. Крім того, на всмоктування можуть впливати характеристики самого лікарського засобу, такі як його розчинність у воді, його хімічна стабільність і молекулярна маса. Цефалоспорин являє собою загальний термін, що охоплює гр упу по хідних антибіотика цефалоспорин C, який одержують з гриба Cephalosporium acremonium. Перше покоління цефалоспоринів і велика частина цефалоспоринів другого покоління є функціональними в пероральних дозованих формах, хоч вони можуть бути неефективними відносно багатьох форм бактерій, таких, які виявляються серед типових внутрішньолікарняних інфекцій. Багато які цефалоспорини третього покоління, такі як цефтіофур, цефіксим, цефепім, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтизоксим і цефтриаксон, завдяки широкому спектру їх активності, є ефективними проти деяких бактерійних штамів, які стійкі до багатьох цефалоспоринів першого і другого покоління. Однак, оскільки вони в основному не володіють біодоступністю при пероральному прийомі, їх потрібно вводити за допомогою ін'єкції. Існує ряд факторів, що впливають на низький рівень всмоктування в кишечнику цефалоспоринів третього покоління після їх перорального введення. По-перше, вказані антибактерій 5 82824 ні засоби, як правило, сильно іонізуються і, в зв'язку з цим, вони характеризуються високою полярністю і гідрофільністю. Вказані властивості не дозволяють їм легко проникати через гідрофобну слизову оболонку кишечнику. По-друге, в зв'язку з їх реакційноздатними властивостями, такі антибактерійні засоби в основному нестабільні у водному оточенні, такому як шлункові соки і рідини тонкого кишечнику. У зв'язку, з вищесказаним, вказані цефалоспорини характеризуються меншою ефективністю при лікуванні системних бактерійних інфекцій у разі їх введення способами, відмінними від парентерального. Часто, вказані засоби для досягнення потрібного рівня ефективності повинні вводитися більш, ніж один раз на день. Необхідність проведення лікування з використанням внутрішньовенної (в/в) або внутрішньом'язової (в/м) ін'єкції незручна, оскільки такий вид лікування звичайно вимагає допомоги лікарів, медсестер або інших навчених фа хівців. Крім того, ін'єкції можуть бути хворобливими, і викликати небажаний фізіологічний і психологічний стрес, особливо у пацієнтів в педіатричній практиці. Хоч в ряді випадків було показано, що поверхово активні речовини іонної природи, такі як лаурилсульфат натрію, або хелатуючі засоби, такі як ЕДТА, підвищують всмоктування великих молекул з кишечнику, відомо, що вказані речовини шкідливі для слизової оболонки. Деякі інші методики представляються досить перспективними для створення композицій і способів доставки цефалоспоринів третього покоління при їх пероральному введенні за рахунок підвищення всмоктування з кишечнику. Так, в патенті США №4525339 було показано, що b-лактамні антибактерійні засоби проходять через слизову оболонку кишечнику при спільному введенні їх з моно-, ди- або тригліцеридами C2-C12 жирних кислот (наприклад, таких як капмули (Capmul)), що використовуються як підсилювачі всмоктування. У патенті США №5190748 було описане посилення всмоктування протибактеріальних засобів (таких як цефтриаксон) при пероральному і ректальному способах введення у разі використання двохкомпонентної системи посилення всмоктування, що включає простий ефір С6-C18 спирту і поліоксиетиленгліколю спільно з другим компонентом, вибраним з групи, що складається з складних ефірів C 6C18 гліцеридів поліоксіетиленгліколю, C6-C18 карбонових кислот або їх солей, а також складних ефірів двох- або більше C6-C18 карбонових кислот, гліцерину і поліоксіетиленгліколю. Крім того, в патенті США №5318781 розкривається, що всмоктування антибактерійних засобів (таких як цефтриаксон) при введенні їх пероральним або ректальним способом посилюється у разі використання двохкомпонентної системи посилення всмоктування, яка включає Лаурет-12 і другий компонент у вигляді солі капринової і каприлової кислот, а також носій. Для досягнення оптимального всмоктування протимікробний засіб, що розкривається у вказаному патенті, який містить двохкомпонентну посилюючу систему, може включати Мігліол812, який являє собою каприловий/каприновий 6 тригліцерид. У патенті США №4722941 вказується, що крізьслизове всмоктування різних лікарських, засобів, включаючи антибактерійні засоби, підвищується за рахунок використання жирних кислот і гліцеридів насичених і ненасичених жирних кислот. Інші відкриття, що відносяться до поліпшення доставки через кишечник антибіотиків, включають, наприклад, пероральні препарати в поєднанні з полімером, який розчиняється тільки при рН 5,5 або вище, і нерозчинним полімером, призначеним для цільового вивільнення в товстому кишечнику [Європейський патент 49590]; і тверду пероральну дозовану форму, покриту відповідною кількістю аніонного полімеру [WO 83/00435]. Хоч кожна з вказаних систем певною мірою ефективна в плані доставки антибактерійних засобів через слизову оболонку у випадку перорального введення, проте кожна з них має недоліки, перешкоджаючі їх широкому використанню. Деякі з композицій і/або способів не забезпечують досить значної доставки лікарської речовини, так щоб вони могли бути функціонально використані на практиці. Крім того, інші композиції і/або способи доставки через слизову є такими, що досить дорого коштують. Оскільки переваги цефалоспоринів третього покоління і інших антибактерійних засобів стали очевидними, бажано створити композиції і розробити способи введення вказаних антибактерійних засобів перорально, і таким чином дозволити використати спосіб введення, який є більш зручним і більш економним для пацієнта, і збільшити функціональну концентрацію протимікробного засобу, який може бути поглинений. Низьке всмоктування протимікробних засобів, що вводяться перорально несприятливе з множини безлічі причин. Ефективність лікарського засобу може бути знижена або повністю втрачена через малі кількості лікарського засобу, що попадає через ШК-тракт в систему кровообігу. При цьому безпека і переносність можуть бути ослаблені, оскільки велика кількість лікарського засобу, що вводиться може осідати в ободовій кишці, викликаючи діарею, коліт і інші проблеми шлунковокишкового тракту. У результаті може відмічатися підвищена частота випадків лікарської резистентності організмів, "відібраних" в ободовій кишці, за рахунок присутності великих кількостей лікарського засобу. Даний винахід відповідає на потреби в пероральних біодоступних протимікробних засобах шляхом забезпечення композиції і розробки способів поліпшення всмоктування протимікробних засобів, що дозволяють подолати труднощі, пов'язані з тими, що є на даному рівні розвитку техніки способами і композиціями. У даному винаході розкриваються композиції і способи, застосовні для множини терапевтичних класів лікарських засобів, у випадку яких слабий транспорт через слизову кишечнику обмежує системне надходження активних лікарських інгредієнтів, або у випадку яких бажаний підвищений рівень системного надходження. Такі терапевтичні класи лікарських речовин включають, наприклад, всі протимікробні засоби, в тому числі антибактерійні 7 82824 засоби. Даний винахід вирішує вказані проблеми за рахунок підвищення загального рівня надходження активних лікарських засобів в плазму, що дозволяє розробити нові класи раніше недоступних в пероральному режимі протимікробних засобів, відкриваючи можливість провести "покрокову терапію" (тобто переведення пацієнта, який одержує парентеральну терапію, на пероральну терапію) всередині одного і того ж класу протимікробних засобів, для яких даної можливості в цей час не існує, і досягнення за рахунок цього задоволення медичних потреб в протимікробних засобах, які в цей час характеризуються низьким рівнем профілів безпеки або переносності через слабке всмоктування в шлунково-кишковому тракті. Крім того, даний винахід може привести до поліпшення стабільності звичайно нестабільних сполук за допомогою захисту активного інгредієнта в кишці і може забезпечити досягнення підвищених фармакокінетичних і фармакодинамічних профілів і/або поліпшених ефектів після застосування антибіотиків. В одному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для пероральної доставки протимікробних засобів, які включають (а) біополімер, який переважно набухає і/або стає адгезивним до слизової при гідратації; (b) протимікробний засіб, що міститься всередині або іонно пов'язаний з біополімером; і (с) катіонне зв'язуюче, іонно пов'язане, щонайменше, з одним представником, вибраним з групи, що складається з біополімеру і протимікробного засобу. В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для пероральної доставки протимікробних засобів, які включають (а) біополімер, який переважно набухає і/або стає адгезивним до слизової при гідратації; (b) протимікробний засіб, що міститься всередині або іонно пов'язаний з біополімером; (с) катионне зв'язуюче, іонно пов'язане, щонайменше, з одним представником, вибраним з групи, що складається з біополімеру і протимікробного засобу; і (d) підсилювач всмоктування. У деяких аспектах даного винаходу протимікробний засіб вибирають з групи, що складається з цефалоспоринів, глікопептидів, пеніцилінів, монобактамів, глщициклінів, макролідів, оксазолідинонів, ліпопептидів, карбапенемів, аміноглікозидів, протигрибкових засобів, інгібіторів b-лактамази і їх комбінацій. Фахівцям в даній області добре відомі біополімери, вибір яких може варіюватися в залежності від бажаних властивостей. У різних варіантах здійснення даного винаходу біополімери, що використовуються в його рамках, можуть включати карагенан, ксилан, хітин, хітозан, хондроітинсульфат, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, пектин, полісахариди, поліпропіленгліколі, поліетиленгліколі, поліацетати, ліпосоми, комплекси жирних кислот, циклодекстрини, циклоамилози, клатрати, циклоалкіламілози, поліксилозу, геланові камеді і полімолочні кислоти. Переважними біополімерами є карагенан і пектин. У додаткових варіантах здійснення даний винахід включає катіонне зв'язуюче, таке як, напри 8 клад, позитивно заряджений іон металу, або катіонні молекули, включаючи солі кальцію, магнію, літію, заліза, міді, цинку, алюмінію, марганцю, хрому, кобальту, нікелю, солі амонію, солі четвертинного амонію і основні амінокислоти. У переважних варіантах здійснення даного винаходу катіонне зв'язуюче являє собою кальцій або цинк. Переважні амінокислоти включають основні амінокислоти, вибирані з групи, що складається з аргініну, лізину, гістидину і їх поєднань. Переважні солі четвертинного амонію вибирають з групи, що складається з похідних бензалконію, похідних цетилпіридинію, похідних солі додецилтриметиламонію, похідних солі тетрадецилтриметиламонію і похідним цетилтриметиламонію. Може використовуватися будьяке поєднання вказаних ви ще сполук. В інших варіантах здійснення даний винахід може включати підсилювач всмоктування, такий як деяка форма ліпофільного підсилювача всмоктування, що включає, наприклад, ліпіди, гелуцир, капринові і/або каприлові кислоти, олеїнові кислоти, пальмітинові кислоти, стеаринові кислоти, Капмули (Capmuls), наприклад CAPMUL MCM 90 (суміш моно- і дигліцеридів насичених C8-C10 жирних кислот з моногліцеридом; Abitec Corp.) або CAPMUL 8210 (аналогічний MCM, але містить приблизно 70% моногліцеридів), тверді гліцериди, лаурилсульфат натрію, жирні кислота, що включають моно-, ди- або тригліцериди, Твін 80 (складні ефіри поліоксіетиленсорбітану і жирних кислот), неіонні поверхнево-активні речовини, солі жовчних кислот і поєднання вказаних речовин, а також будь-які інші поверхнево-активні речовини, відомі фа хівцям а даної області. Переважними є Капмул і гелуцир. В інших варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою цефалоспорин, який вибирають з групи, що складається з цефтіофур у, цефіпіму, цефіксиму, цефоперазону, цефотаксиму, цефподоксиму, цефтазидиму, цефтизоксиму, цефтриаксону, цефпірому, цефклідину, цефменоксиму, цефозопрану і їх поєднань. У деяких переважних варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою ліпопептид, такий як даптоміцин. Крім того, переважними є аналоги ліпопептидів, такі як описані в заявках на [патенти США 09/738742, 09/737908 і 09/739535], які включені в даний опис повністю як посилання. Інші переважні протимікробні засоби являють собою інгібітори b-лактамази. В інших варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою аміноглікозид, який вибирають з групи, що складається з амікацину, гентаміцину, тобраміцину, поліміксину-В, стрептоміцину, канаміцину і їх поєднань. У ще інши х варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою глікопептид, який вибирають з групи, що складається з ванкоміцину, далбаванцину, оритаванцину і їх поєднань, або карбапенем, який вибирають з групи, що складається з меропенему, іміпенему, МК0826, R115685, J-114870 і СР5068. У тих варіантах здійснення винаходу, в яких протимікробний засіб являє собою монобактам, 9 82824 вказаний засіб може бути азтреонамом або карумонамом. В інших варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою пеніцилін, такий як піперацилін або амоксицилін, або глікопептид, такий як ванкоміцин або даптоміцин. Додатково, в інших варіантах здійснення винаходу переважним цефалоспорином є цефтриаксон. У ще інши х варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб являє собою протигрибковий засіб, наприклад, засіб, який вибирають з групи, що складається з амфотерицину В, ехінокандинів і канцидів. У різних варіантах здійснення винаходу катіонне зв'язуюче може бути іонно приєднане до біополімеру з утворенням комплексу катіонне зв'язуюче - біополімер, при цьому протимікробний засіб може міститися всередині вказаного комплексу катіонне зв'язуюче - біополімер. В інших варіантах здійснення винаходу катіонне зв'язуюче може бути іонно приєднане до протимікробному засобу з утворенням комплексу катіонне зв'язуюче - протимікробний засіб, при цьому вказаний комплекс катіонне зв'язуюче - протимікробний засіб міститься всередині біополімеру. Крім того, в деяких випадках катіонне зв'язуюче може утворювати комплекси з протимікробним засобом, і при цьому катіонне зв'язуюче може бути додатково іонно приєднане до біополімеру з утворенням зв'язки: протимікробний засіб - катіонне зв'язуюче - біополімер. У переважних варіантах фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом включають карагенан, цефтриаксон і аргінін. В інших варіантах здійснення заявлений винахід включає пероральні композиції для доставки фармацевтичної композиції, що містить біополімер, протимікробний засіб, що міститься всередині або приєднаний іонним зв'язком до біополімеру, і катіонне зв'язуюче, що міститься всередині або іонно приєднане до біополімеру або до протимікробного засобу. Пероральні композиції 'можуть мати форму таблеток, капсул, рідин, суспензій і інш. і можуть переважно являти собою покриті ентеросолюбільною оболонкою капсули, таблетки або частинки. Фіг.1 являє собою графічне зображення результатів введення OCTXl і капмула мавпам. Фіг.2 являє собою графічне зображення результатів введення комплексу даптоміцину згідно з даним винаходом. Фіг.3 являє собою графічне порівняння композицій, що містять цефтриаксон + капмул, 0СТХ2 + підсилювач всмоктування і OСТХ2 без капмула. Фіг.4 являє собою графічне, зображення результатів введення OCTXl і капмула щурам. У контексті даного опису вказані нижче терміни мають наступні значення: Термін "підсилювач всмоктування" означає будь-яку речовину, яка володіє ефективністю в плані збільшення всмоктування протимікробного засобу через слизову в порівнянні з процесом його всмоктування при відсутності вказаного агента. Термін "біосумісна" означає будь-яку речовину, яка є нетоксичною для тварини, яка підлягає лікуванню. 10 Термін "біополімер" означає біологічно сумісний полімер, який може являти собою природну або синтетичну речовину. Приклади включають карагенан, ксилан, хітин, хітозан, карбоксиметилцелюлозу, пектин, полісахариди, поліпропіленгліколі, поліетиленгліколи, поліацетати, полімолочні кислоти, ліпосоми, геланові камеді, комплекси жирних кислот, циклодекстрини, циклоамілози, клатрати, циклоалкіламілози і поліксилозу. "Капмул" використовується в контексті даного опису для позначення моно-, ди- або тригліцериду C8-C18 жирної кислоти або суміші таких гліцеридів. Термін "протимікробний засіб, що слабо всмоктується" означає будь-який протимікробний засіб, який характеризується низькою біодоступністю в пероральній або іншій непарентеральній формі, що дозується, що звичайно визначається високою гідрофільністю і/або іонізуючими властивостями вказаного протимікробного засобу. Такий протимікробний засіб може бути позитивно зарядженим, негативно зарядженим, являти собою цвіттеріон або амфіфільну сполуку. Термін "пероральне всмоктування" використовується для опису способу, за допомогою якого композиції згідно з даним винаходом доставляються суб'єкту і активні інгредієнти всмоктуються в кров. У типовому випадку композиція вводиться перорально і протимікробний засіб з даної композиції потім проходить через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, переважно в кишечнику. Однак, можуть використовуватися інші способи здійснення контакту композиції згідно з даним винаходом зі слизовою оболонкою шлунковокишкового тракту. Термін "іон металу" або "катіон металу" означає будь-який позитивно заряджений іон металу, який є функціональним для його використання в рамках даного винаходу. По суті, катіон металу зв'язується з протимікробним засобом і/або біополімером згідно з даним винаходом. Катіон металу може утворювати комплекси, хелатні форми або може зв'язуватися іонним зв'язком з протимікробним засобом. Приклади катіонів металу включають, не обмежуючись приведеним списком, катіони кальцію, калію, магнію, заліза, міді, цинку, алюмінію, марганцю, хрому, кобальту, нікелю, натрію і їх поєднання. Термін "катіонна молекула" означає будь-яку молекулу, що містить одну або декілька позитивно заряджених частинок, які взаємодіють з утворенням іонного зв'язку з протимікробним засобом і/або біополімером. Можуть також бути присутніми негативно заряджені частинки, хоч це не потрібно. Приклади катіонних молекул включають катіонні полімери, основні амінокислоти, солі четвертинного амонію, солі амонію і їх поєднання. Термін "катіонне зв'язуюче" включає і катіони металів, і катіонні молекули. Термін "що набухає" означає, що біополімери і/або композиції згідно з даним винаходом володіють здатністю набуха ти або розширятися в процесі їх гідратації. Термін "адгезивний до слизової" означає будьякий біополімер, який здатний прилипати до слизової оболонки, особливо при гідратації. 11 82824 Термін "OCTX" використовується в контексті даного опису для вказівки комплексу, що включає цефтриаксон, біополімер і катіонне зв'язуюче. Заявлений винахід забезпечує способи і композиції для лікування інфекцій у людей і інших тварин (що загалом позначаються в даному описі терміном "тварини") за допомогою забезпечення підвищеного всмоктування перорально протимікробних засобів, що вводяться. Загалом, композиції згідно з даним винаходом включають фармацевтичну композицію для перорального введення людині або іншій тварині, що містить протимікробний засіб, біополімер і катіонне зв'язуюче, яке утворює іонний зв'язок, щонайменше, з одним представником пари біополімер і протимікробний засіб. Всмоктування протимікробних засобів значно підвищується внаслідок використання композицій і способів згідно з даним винаходом. Не обмежуючись яким-небудь конкретним механізмом дії, можна сказати, що заявлений винахід дозволяє підвищува ти стабільність протимікробного засобу і частково нейтралізувати іонний заряд (що особливо істотне для цефалоспоринів третього покоління, що легко іонізуються), тим самим полегшуючи всмоктування цього засобу через слизову оболонку в кишковій стінці. Всмоктування вказаних протимікробних засобів в кишечнику може бути посилене для випадку будь-яких пероральних композицій, що включають, наприклад, тверді, рідкі, емульсійні і суспензійні дозовані форми. У деяких варіантах здійснення заявлений винахід забезпечує фармацевтичну композицію для пероральної доставки протимікробного засобу, яка включає (а) біополімер, (b) протимікробний засіб, що міститься всередині або пов'язаний Донним зв'язком з біополімером, і (с) катіонне зв'язуюче, пов'язане іонним зв'язком, щонайменше, з одним з представників пари біополімер і протимікробний засіб. Такі композиції можуть бути приготовані для перорального дозування у вигляді, наприклад, твердих, рідких, емульсійних або суспензійних форм. Крім того, даний винахід забезпечує способи доставки протимікробних засобів терапевтичної або профілактичної дії в кровоток тварини, які включають стадії (а) перорального введення тварині фармацевтичної композиції, що включає біополімер, ефективну кількість протимікробного засобу, що міститься всередині або приєднаного іонним зв'язком до біополімеру, і катіонне зв'язуюче, пов'язане іонним зв'язком, щонайменше, з одним представником пари біополімер і протимікробний засіб; (b) створення умов для набухання біополімеру і його прилипання до слизової мембрани, що вистилає стінку кишечнику тварини, так що протимікробний засіб, і, в деяких варіантах здійснення катіонне зв'язуюче, в композиції буде доставлятися до вистилаючої слизової оболонки, проникати крізь стінку кишечнику і поступати в кровоток. У переважних способах доставки фармацевтична композиція, що вводиться містить також підсилювач всмоктування. У ще інших варіантах здійснення заявлений винахід охоплює способи лікування тварини за допомогою введення вказаній тварині, при необхідності, (1) фармацевтичної композиції, що міс 12 тить протимікробний засіб, катіонне зв'язуюче і біополімер, і (2) підсилювача всмоктування. Протимікробні засоби: Фахівці в даній області можуть легко визначити бажаний для використання в заявлених композиціях і способах протимікробний засіб, а також його дозування при введенні. Вказане визначення може бути здійснене з урахуванням множини факторів, які включають, не обмежуючись приведеним списком, природу інфекції, яку належить лікувати, фармакокінетичні і фармакодинамічні параметри протимікробного засобу, природу і чутливість інфікуючого мікробу, важкість інфекції і вік і історію хвороби тварини, що підлягає лікуванню. У переважних варіантах здійснення винаходу протимікробний засіб згідно з даним винаходом вибирають з групи, що складається з цефалоспоринів, аминоглікозидів, карбапенемів, інгібіторів bлактамази, протигрибкових засобів, пеніцилінів, ліпопептидів, глікопептидів, монобактамів і оксазолідинонів. Переважні протимікробні засоби згідно з даним винаходом включають, не обмежуючись приведеним списком, цефалоспорини, такі як, наприклад, цефтіофур, цефипим, цефіксим, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефменоксим, цефозопран, цефпіром і цефклідин. Додатково до цього, для використання в рамках даного винаходу прийнятні MRSA-активні цефалоспорини, які знаходяться на стадії розробки, такі як RO 65-5788 [патент США №6232306], включений в даний опис повністю як посилання), RWJ-54428 [патент США №6025352], включений в даний опис повністю як посилання), RWJ-333441 [Curr. Opin. Invest. Drugs (2001); 2(2) 209-211, включений в даний опис як посилання]. Крім того, можуть застосовуватися цефалоспорини, такі як описані в патенті США №6093813 (який включений в даний опис як посилання). Найбільш переважним цефалоспорином є цефтриаксон, такий як описаний в патентній заявці США 09/598089 [опублікована як патент США №6248360] і в заявці США 09/829405. В інших варіантах здійснення винаходу протимікробні засоби згідно з даним винаходом можуть бути вибрані з аминоглікозидів, таких як, наприклад, амікацин, гентаміцин, тобраміцин, поліміксин-В, стрептоміцин і канаміцин. Вказаний засіб в деяких варіантах здійснення може являти собою гліцилклін. В інших переважних варіантах здійснення протимікробні засоби, що застосовуються в заявленому винаході, являють собою карбапенеми, такі як, наприклад, один або декілька карбапенемів, які вибирають з групи, що складається з меропенему, іміпенему, МК0826 [Invanz, WO 99/45010, включений в даний опис як посилання], R-115685 [Sankyo, WO 01/02401, включений в даний опис як посилання], J-114870 [Banyu, WO 99/31106, включений в даний опис як посилання] і СР-5068 [Meiji, див. R&D Focus, Feb. 12,2001; IMS World Publications]. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть являти собою інгібітор b-лактамази, такий як тазобактам, оксапенем, клавуланова кислота, сублактам або, наприклад, Zosyn®, який являє 13 82824 собою поєднання тазобактаму і піперициліну, що поставляється на фармацевтичний ринок компанією Wyeth-Ayerst. Ліпопептиди, такі як даптоміцин, і їх аналоги розкриті в [патентних заявках США 09/738742, 09/737908 і 09/739535], включених повністю в даний опис як посилання. Додаткові протимікробні засоби, які також є переважними, включають глікопептиди, такі як ванкоміцин, далбаванцин і оритаванцин, монобактами, такі як азтреонам або карумонам. У деяких варіантах здійснення протимікробні агенти згідно з даним винаходом включають протигрибковий засіб, такий як, наприклад, амфотерицин В, ехінокандини і канциди. В інших варіантах здійснення винаходу переважними є пеніциліни, такі як, наприклад, піперацилін і амоксицилін. Найбільш переважними є цефтриаксон (формула 1) і даптомицин (формула 2). Цефтриаксон являє собою антибіотик, що слабо всмоктується, і в зв'язку з цим, до даного винаходу він не був придатний для перорального введення. Молекула цефтриаксону має ряд властивих їй характеристик, які і можуть зумовлювати її слабу пероральну доступність, включаючи, наприклад, її полярність і гідрофобність, і той факт, що вона є нестабільною в присутності кислоти і пептидаз за рахунок наявності в ній пептидних зв'язків. Сіль цефтриаксону формули 1 є найбільш переважною. Даптоміцин (показаний у вигляді формули 2) являє собою ліпопептид, детально описаний в патенті США №5912226 (і позначений як LY 146032), повністю включеному в даний опис як посилання. Крім того, переважними є ліпопептидні аналоги, такі як описані в заявках США 09/738742, 09/737908 і 09/739535, що розглядаються, які повністю включені в даний опис як посилання. Біополімери: Заявлений винахід може включати будь-який біополімер, який нетоксичний для тварини, що підлягає лікуванню, і який забезпечує бажані характеристики фармацевтичної композиції. Однак, найбільш переважними є біополімери, здатні до адгезії до слизової оболонки і/або здатні до набухання. Приклади біополімерів включають, не обмежуючись приведеним списком, карагенани, пектини, хондроітинсульфат, альгінат натрію і/або 14 поліметакрилову кислоту, ксилан, гіалуронову кислоту, хі тин, хітозан, хондроітинсульфат, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, пектин, полісахариди, поліпропіленгліколи, поліетиленгліколи, поліацетати, ліпосоми, комплекси жирних кислот, циклодекстрини, циклоамілози, клатрати, циклоалкіламілози, поліксилозу і полімолочні кислоти. Найбільш переважними є карагенан і пектин. Карагенан є загальним терміном, що використовується для опису гідрофільних полісахаридів, що екстрагуються з множини близькородинних видів червоних морських водоростей, які являють собою лінійні молекули з галактозним кістяком з високим рівнем сульфатації. Є три різних типи карагенану: каппа, лямбда і йота, диференціацію яких проводять на основі кількості 3,6ангідрогалактозних залишків і кількості і розташування сульфатних гр уп. Наприклад, наступні карагенани можуть бути одержані від компанії FMC Biopolymer: Gelcarin® GP 379 (йота) і Gelcarin® GP 911 (каппа). Карагенан може містити кальцій в кількості приблизно 3,6мас. %. Переважний карагенан для використання в деяких композиціях згідно з даним винаходом являє собою карагенан з низьким вмістом кальцію, тобто вміст кальцію складає від приблизно 0 до приблизно 3мас. %, більш переважно приблизно 0-2мас. %, і найбільш переважно 0,1-1мас. % кальцію. Найбільш переважний карагенан характеризується вмістом натрію приблизно 0,4% або менше, такий, наприклад, як Viscarin® XP (FMC Biopolymer). У деяких композиціях, що створюються з використанням інших карагенанів, відбувається небажане осадження активного протимікробного засобу. Найбільш переважні композиції включають цефтриаксон як протимікробний засіб, карагенан з низьким вмістом кальцію, кальцій і капмул. ОСТХ2, як видно з прикладу 2, найбільш переважний. Катіонні зв'язуючі: У заявленому винаході може використовуватися будь-яке катіонне зв'язуюче, і переважні катіонні зв'язуючі включають, наприклад, будь-які позитивно заряджені іони металу або будь-які заряджені катіонні молекули, такі, наприклад, як кальцій, калій, магній, літій, залізо, мідь, цинк, натрій, алюміній, марганець, хром, кобальт, нікель, солі амонію, солі четвертинного амонію, такі як похідні бензалконію, похідні цетилпіридинію, похідні солі додецилтриметиламонію, похідні солі тетрадецилтриметиламонію і похідні солі цетилтриметиламонію. Крім того, переважними катіонними зв'язуючими є основні амінокислоти, такі як аргінін, лізин і гістидин. Переважні катіони металів включають, наприклад, катіони кальцію, калію, магнію, заліза, міді, цинку, алюмінію, марганцю, хрому, кобальту, нікелю і/або натрію. Вказані катіони є переважними, оскільки кожний з вказаних катіонів металу характеризується біологічною сумісністю. Однак, найбільш переважними є такі катіони, як цинк і, особливо, кальцій. Катіон металу може орієнтува тися відносно біополімеру і протимікробного засобу, що погано всмоктується відповідно до одного з трьох пере 15 82824 важних способів. По-перше, катіон металу може зв'язуватися з біополімером з утворенням комбінації катіон-біополімер таким чином, що вказаний протимікробний засіб міститься всередині вказаної іонної комбінації катіон-біополімер. По-друге, катіон металу може утворювати комплекс з протимікробним засобом і вказаний комплекс катіонпротимікробний засіб може потім увійти всередину біополімеру. По-третє, катіон металу може утворити комплекс з протимікробним засобом і потім приєднатися до біополімеру з утворенням зв'язки протимікробний засіб-катіон-біополімер. У разі використання катіона металу як зв'язуючого, композиції згідно з даним винаходом можуть бути приготовані як у вигляді твердої форми (наприклад, у вигляді таблеток, капсул і інш.), так і у вигляді рідин, емульсій і суспензій. В інших варіантах здійснення композиції можуть містити гранули, які пресуються в форму таблеток або вводяться до складу капсул. У разі використання катіонної молекули як зв'язуючого (що переважніше, ніж катіон металу) можуть розглядатися три переважних типи молекул, придатних для використання. По-перше, до них відносяться катіонні полімери, що включають, не обмежуючись приведеним списком, полі(аліламін), полі-(1-лізин), полі(аргінін) і бромід додецилтриметиламошю. Також можуть використовуватися поліетиленіміни (первинні, вторинні і третинні). Крім того, катіонні молекули можуть являти собою солі четвертинного амонію, що включають, не обмежуючись приведеним списком, похідні бензалконію, похідні цетилпіридинію, такі як хлориди або броміди, похідні солі додецилтриметиламонію, похідні соли тетрадецилтриметиламонію і/або похідні солі цетилтриметиламонію. Ліпіди Переважні композиції включають підсилювач всмоктування, такий як ліпід, або, альтернативно, включають полімер або протимікробний засіб, які володіють ліпідоподібними властивостями. Так, наприклад, композиції, описані в прикладі 7, містять цетилпіридиній, який, додатково до забезпечення позитивного заряду, може сприяти приданию композиції ліпідоподібних властивостей, і, в зв'язку з цим, бажаний ефект може полягати вже в тому, що відпадає необхідність додання ліпіду в композиції. Підсилювачі всмоктування, що звичайно використовуються включають, наприклад, ліпіди, гелуцир, капринову і каприлову кислоти, олеїнові кислоти, пальмітинові кислоти, стеаринові кислоти, капмули, наприклад, CAPMUL MC M 90 (суміш моно- і дигліцеридів насичених C8-C10 жирних кислот з моногліцеридом; Abitec, Corp.) або CAPMUL 8210 (аналогічний MCM, але утримуючий приблизно 70% моногліцеридів). Капмул є переважним і може входити до складу композиції в будь-яких бажаних співвідношеннях, переважно, в співвідношенні від 12:1 до 1:1 по масі для суміші капмул:OСТХ. Альтернативно, можуть використовуватися будь-які відомі підсилювачі всмоктування, включаючи будьякі вказані вище суміші. Переважними є капмул і гелуцир. 16 У рамках вказаних композицій і способів, протимікробний засіб і зв'язуюче можуть бути присутніми в певних переважних молярних співвідношеннях, хоч вказані співвідношення не охоплюють всі ефективні композиції. Наприклад, якщо використати як зв'язуючий катіон метал, то молярне співвідношення протимікробного засобу і катіона металу по масі може складати приблизно від 30:1 до 1:5, переважно, приблизно від 20:1 до 5:1, і, найбільш переважно, приблизно 20:1. Додатково, молярне співвідношення протимікробного засобу і біополімеру може складати приблизно від 5:1 до 1:5, переважно, приблизно 2:1. Альтернативно, якщо як зв'язуюче використовують катіонну молекулу, то молярне співвідношення протимікробного засобу і катіонної молекули може складати приблизно від 1:4 до 1:1, переважно, приблизно від 1:2 до 1:1, становлячи, наприклад, 1:2 для варіантів композиції протимікробний засіб:амінокислота і 1:1 для варіантів композиції протимікробний засіб:цетилпіридиній. Крім того, у вказаному варіанті здійснення молярне співвідношення протимікробного засобу і біополімеру може складати приблизно від 5:1 до 1:5, переважно, приблизно 2:1. Композиції Композиції згідно з даним винаходом виготовляються для перорального введення тварині і переважно вони можуть являти собою тверді композиції, такі як таблетки і капсули. Препарати з пролонгованим вивільненням aбо препарати з ентеросолюбільною оболонкою також можуть бути одержані на основі даного винаходу. Для застосування в педіатричній і геріатричній практиці особливо застосовні емульсії, суспензії, сиропи і жувальні таблетки. Для перорального введення заявлені фармацевтичні композиції можуть бути, наприклад, в формі таблеток, капсул, суспензій або рідин. Композиції переважно мають вигляд стандартної дозованої форми, що містить терапевтично ефективну кількість протимікробного засобу. Таблетки і капсули згідно з даним винаходом можуть містити, в доповнення до активних інгредієнтів, традиційні носії, такі як зв'язуючі, наприклад, аравійська камедь, желатин, полівінілпіролідон, сорбіт або трагакант; наповнювачі, наприклад, фосфа т кальцію, гліцин, лактозу, кук урудзяний крохмаль, сорбіт або сахарозу; замащувані, наприклад, стеарат магнію, поліетиленгліколь, силікагель або тальк; дезінтегратори, наприклад, картопляний крохмаль; смакові речовини або барвники або прийнятні змочувальні засоби. Пероральні" рідкі композиції звичайно мають вигляд водних або масляних розчинів, суспензій, емульсій, сиропів або еліксирів і можуть містити традиційні добавки, такі як суспендуючі агенти, емульгатори, неводні агенти, консерванти, барвники і смакові речовини, В будь-якому випадку, композиція розробляється таким чином, щоб протимікробний засіб міг доставлятися через слизову оболонку в кровоток, переважно через стінки тонкого кишечнику. У деяких варіантах здійснення даного винаходу заявлені композиції можуть включати більш ніж один протимікробний засіб. Такий варіант особливо прийнятний для лікування інфекцій, виникаючих 17 82824 при інфікуванні більш ніж одним мікробним організмом. При виборі відповідного протимікробного засобу для використання в рамках даного винаходу потрібно брати до уваги ряд факторів, які включають, наприклад, природу інфікуючого організму, чутливість (або потенційну чутливість) вказаного інфікуючого організму до протимікробного засобу і множину факторів, що відносяться до тварини, яка підлягає лікуванню, що включають, наприклад, історію хвороби пацієнта, його вік, локалізацію і важкість інфекції і інш. Додаткові фактори, які потрібно враховувати, включають фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості протимікробного засобу. Пероральні композиції можуть бути представлені у вигляді таких форм, як таблетки, капсули, пероральні суспензії і пероральні розчини. У пероральних композиціях можуть використовуватися носії, такі як традиційні засоби, що застосовуються для складання композицій, а також включати засоби, сприяючі пролонгованому вивільненню, а також засоби, що застосовуються для створення форм швидкої доставки. Переважною формою є капсули. Будь-який матеріал для одержання капсул, відомий в техніці, може використовуватися, в залежності від бажаних характеристик розчинності фармацевтичних композицій. Так, наприклад, капсули можуть включати гідроксипропілметилцелюлозу, суміш поліетиленгліколю з гідроксипропілметилцелюлозой, желатин або агар. Переважно, композиції згідно з даним винаходом виготовляються з використанням ентеросолюбільних покриттів для попередження розкладання протимікробного засобу під дією кислотності шлункового соку і для оптимізації доставки активного засобу в бажаний відділ кишечнику. Капсули можуть бути покриті матеріалами, вибраними в залежності від бажаних характеристик капсули, що створюється, і можуть включати, наприклад, фталат ацетату целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, фталат полівінілацетату, шелак, метакрилову кислоту і її складні ефіри, зеїк або інші відомі в техніці матеріали. Матеріали, ті, що використовуються для одержання ентеросолюбільних покриттів можуть наноситися з використанням або без використання пластифікаторів, таких як ацетильовані гліцериди, триетилцитрат, пропіленгліколь або диетилфталати. Переважні матеріали для покриттів включають ті матеріали, які розчиняються при рН 5 або вище. У зв'язку з цим, покриваючі оболонки тільки починають розчинятися, коли вони покидають область шлунка і поступають в тонкий кишечник. При нанесенні товстого шару покриття розчинення починається приблизно через п'ятнадцять хвилин, що дозволяє захищеній таким чином капсулі зазнавати розпаду лише при попаданні в дванадцятипалу кишку. Таке покриття може бути одержано з використанням різних полімерів, таких як тримеллітат ацетату целюлози (CAT), фталат гідроксипропілметилцелюлшиСНРМСР), фталат полівінілацетату (PVAP), фталат ацетату целюлози (CAP) і шелаку, як було описано в статті Хилі [Healy, "Enteric Coatings and Delayed Release", Chapter 7 in Drug Delivery to the 18 Gastrointestinal Tract, editors Hardy et al., Ellis Horwood, Chichester, 1989]. Для покриттів на основі складних ефірів целюлози прийнятна товщина такого покриття становить 200-250мкм. Особливо переважними матеріалами є метилметакрилати або співполімери метакрилової кислоти і метилметакрилату. Такі матеріали доступні під торговою маркою "полімери Еудрагіт" [EUDRAGIT™ (Rohhm Pharma, Darmstadt, Germany)]. Еудрагіти являють собою співполімери метакрилової кислоти і метилметакрилату. Переважні композиції створюються на основі EUDRAGIT L30-D55, EUDRAGIT L1W-55, EUDRAGIT™ LlOO і EUDRAGIT™ S100. EUDRAGIT L30-D55 і EUDRAGIT Ll W-55 розчиняються при рН > 5,5. EUDRAGIT™ LlOO розчиняється при рН 6 і вище і містить 48,3% одиниць метакрилової кислоти на 1г сухої речовини; EUDRAGIT™ S100 розчиняється при рН 7 і вище і містить 29,2% одиниць метакрилової кислоти на 1г сухої речовини. Переважні покриття для композицій засновані на комбінації EURAGIT™ L100 i EURAGIT™ S100 діапазоні співвідношень від 100 частин L100:0 частин S100 до 20 частин L100:80 частин S100. Найбільш переважний діапазон співвідношень складає від 70 частин L100:30 частин S100 до 80 частин L100:20 частин S100. По мірі підвищення значення рН, при якому покриваюча оболонка починає розчинятися, товщина її, необхідна для здійснення специфічної доставки в ободову кишку, меншає. Для композицій, в яких рівень співвідношення EUDRAGIT™ L100:S100 високий, переважною є товщина покриття приблизно 150200 мкм. Вказана величина еквівалентна вазі покриття приблизно 70-110мг для капсули розміру 0. У випадку покриттів, в яких рівень співвідношення EUDRAGIT™ L100:S100 низький, переважна товщина покриття становить 80-120мкм, що еквівалентно вазі покриття від 30 до 60мг для капсули розміру 0. Найбільш переважним для доставки в дванадцятипалу кишку є EUDRAGIT™ L30-D55 (тобто, розчинний при рН 5,5 і менше, ніж 6,8). Доза, що вводиться значною мірою залежить від стану здоров'я і розмірів суб'єкта, що підлягає лікуванню, від способу і частоти введення, чутливості патогену до конкретної вибраної сполуки, вірулентності інфекції і інших факторів. Вказаний підхід, однак, являє собою рутинну процедуру для лікуючого лікаря, який керується загальними принципами лікування, відомими в практиці застосування протимікробних засобів. Іншим фактором, що впливає на визначення точного режиму дозування, крім природи інфекції і конкретних характеристик індивідуума, що підлягає лікуванню, є молекулярна маса сполуки. Переважне дозування, наприклад, у випадку введення композицій з цефтриаксоном, може складати від приблизно 0,25 до приблизно 8г на день, більш переважно, від приблизно 2 до приблизно 4 грам на день. Інтервали дозування можуть бути визначені фахівцями в даній області і можуть складати, наприклад, від 6 годин між введенням кожної дози до 24 годин між введенням кожної дози. 19 82824 Переважне дозування у випадку введення композицій з даптоміцином згідно з даним винаходом знаходиться, наприклад, в діапазоні від приблизно 2 до приблизно 15мг/кг на день, більш переважно приблизно 8-10мг/кг на день. Композиції згідно з даним винаходом корисні при використанні в методах лікування суб'єктів, що мають інфекцію. Термін "лікування" використовується для позначення як запобігання інфекції, так і боротьби з сталою інфекцією у випадку,« коли тварина-хазяїн вже стала інфікованою. Способи згідно з даним „винаходом включають введення людині або іншій тварині терапевтично або профілактично ефективної кількості протимікробного засобу. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість протимікробного засобу, достатня для попередження початку, полегшення симптомів або зупинки розвитку мікробної інфекції. Композиції згідно з даним винаходом можуть вводитися у вигляді однократної денної дози або у вигляді множинних доз на день. Режим лікування може зажадати введення препарату протягом тривалих періодів часу, наприклад, протягом декількох днів або протягом декількох тижнів. Кількість дози, що вводиться або загальна кількість, що вводиться залежить від таких факторів, як природа і важкість інфекції, вік і загальний стан здоров'я пацієнта, толерантність пацієнта до протимікробного засобу і мікроорганізму або мікроорганізмів, що беруть участь в інфекції. Так, наприклад, в деяких варіантах здійснення композиції згідно з даним винаходом можуть використовуватися для лікування інфекцій дихальних шляхів, шкіри і інфекцій м'яких тканин, інфекцій сечових шляхів, синуситу, захворювань, що передаються статевим шляхом, ендокардиту, бактеріемії, остеомієліту, септицемії і хвороби Дайма. Заявлений винахід в деяких варіантах його здійснення відноситься до способу лікування тварини, який включає стадії (1) введення тварині фармацевтичної композиції, що містить біополімер, протимікробний засіб, катіонне зв'язуюче і (2) підсилювач всмоктування. В інших варіантах здійснення заявлений винахід відноситься до способів лікування тварини, що включає введення тварині фармацевтичної композиції, що включає біополімер, протимікробний засіб, катіонне зв'язуюче і підсилювач всмоктування. Приведені нижче приклади не направлені на обмеження, а служать лише цілям подальшого пояснення різних варіантів здійснення заявленого винаходу. Приклади: 1. Одержання OCTXl Приблизно 400мг карагенану додають до 80мл одного розчину при температурі приблизно 55°С. Потім вказаний розчин перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі доти, поки карагенан по суті повністю набухне. Далі готують водний розчин, шо містить іони Ca2+, шляхом розчинення 44,5мг (0,33моль) хлориду кальцію в 10мл води. Водний розчин CTX готують за допомогою розчинення 1,0г натрій-цефтриаксону в 10мл води. Всю кількість вказаних розчинів CTX і CaCl2 одночасно додають по краплях до розчину 20 CG (карагенану). Одержану дисперсію центрифугують і супернатант видаляють з подальшою ліофілізацією досуха. Одержана композиція містить: карагенан - 0,4г (27,7%), цефтриаксон - 1г (69,2%), хлорид кальцію - 0,0445г (3,1%) - і може бути перемолота з одержанням тонкоподрібненого порошку. 2. Одержання ОСТХ2 Готують водний розчин хлориду кальцію шляхом розчинення приблизно 0,0114г CaCl2 в 80мл водного розчину. Приблизно 400мг карагенану з низьким вмістом кальцію (