Пероральна композиція із пролонгованим вивільненням молсидоміну для лікування атеросклерозу

1. Застосування молсидоміну або однієї з його фармацевтично прийнятних солей у формі твердої пероральної композиції із пролонгованим вивільненням діючої речовини, ефективної протягом 24 годин, для виготовлення ліків для профілактики або уповільнення розвитку атеросклерозу, причому згадана композиція містить від 14 до 24 мг молсидоміну на дозовану одиницю, призначену для щоденного введення протягом принаймні 6 місяців. 2. Застосування за п. 1 твердої пероральної композиції із пролонгованим вивільненням діючої речовини, ефективної протягом 24 годин, яке відрізняється тим, що зазначена композиція має таку швидкість розчинення in vitro, вимірювану спектрофотометрично при 286 або 311 нм, 50 об./хв. в 500 мл 0,1Н НСl при 37°С, відповідно до способу, описаного в European Pharmacopoeia, 3 вид. (або U.S.P. XXIV): - від 15% до 25% молсидоміну, вивільненого через 1 годину, - від 20% до 35% молсидоміну, вивільненого через 2 години, - від 50% до 65% молсидоміну, вивільненого через 6 годин, - від 75% до 95% молсидоміну, вивільненого через 12 годин, - більше 85% молсидоміну, вивільненого через 18 годин, - більше 90% молсидоміну, вивільненого через 24 години, причому пікова концентрація молсидоміну в плазмі крові досягається in vivo через 2,5-5 годин, краще через 3-4 години, після введення зазначеної форми, і має значення від 25 до 40 нг/мл плазми. UA (21) a200610515 (22) 01.04.2005 (24) 26.10.2009 (86) PCT/EP2005/003531, 01.04.2005 (31) 04/03534 (32) 05.04.2004 (33) FR (46) 26.10.2009, Бюл.№ 20, 2009 р. (72) ГЕЧІ ЙОЗЕФ-МІХЕЛ, BE/BE (73) ТЕРАБЕЛ ФАРМАСЬЮТІКАЛС ЛІМІТЕД, IE (56) WO 01/62256 A, 30.08.2001 US 5 472 390 B1, 29.10.2002 US 5 385 937 A, 31.01.1995 DATABASE BIOSIS [Online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 1991, GRODZINSKA L ET AL: "THERAPEUTIC EFFECTS OF MOLSIDOMINE NO-DONOR IN PATIENTS WITH ATHEROSCLEROSIS OBLITERANS OF THE LOWER LIMBS" XP002304305 Database accession no. PREV199293044329 & JOURNAL OF DRUG DEVELOPMENT, vol. 4, no. 1, 1991, pages 39-46 ROLLAND P H ET AL: "Local delivery of NO-donor molsidomine post-PTA improves haemodynamics, wall mechanics and histomorphometry in atherosclerotic porcine SFA." EUROPEAN JOURNAL OF VASCULAR AND ENDOVASCULAR SURGERY : THE OFFICIAL JOURNAL OF THE EUROPEAN SOCIETY FOR VASCULAR SURGERY. MAR 2002, vol. 23, no. 3, mars 2002 (2002-03), pages 226-233 DATABASE EMBASE [Online] ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL; 15 septembre 2002 (2002-09-15), BULT H: "Nitric oxide related interventions in atherosclerosis" XP002304306 Database accession no. EMB-2002345488 & TIJDSCHRIFT VOOR GENEESKUNDE 15 SEP 2002 BELGIUM, vol. 58, no. 18, 15 septembre 2002 (200209-15), pages 1181-1188 DATABASE WPI Section Ch, Week 200377 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B02, AN 2003826115 XP002304307 & KR 2003 039 981 A (UNIV INJE) 22 mai 2003 (2003-05-22) ADAMS M R ET AL: "L-arginine reduces human monocyte adhesion to vascular endothelium and 2 (19) 1 3 88461 4 3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що композиція містить 16 мг молсидоміну на дозовану одиницю. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що тверду пероральну композицію вводять пацієнтам, що страждають від стенокардії. Даний винахід стосується нового терапевтичного застосування молсидоміну та його фармацевтично прийнятних солей, особливо, пероральної галенової форми із пролонгованим вивільненням діючої речовини, ефективної протягом 24 годин, призначеної для профілактики або лікування атеросклерозу. Атеросклероз є прогресуючим захворюванням артерій, яке порушує забезпечення кров'ю в першу чергу тих органів, що забезпечуються периферичною кров'ю. Відповідно, поява на стінках коронарних артерій атероматозних бляшок обмежує надходження крові до серця і є причиною виникнення ішемії, що у свою чергу може привести до інфаркту міокарда - основної причини смертності в промислово розвинених країнах. Фактори ризику, такі як гіперхолістеринемія або гіпертензія, сприяють утворенню атеросклеротичних уражень. У випадку гіперхолістеринемії механізм, що приводить до утворення зазначених уражень, може бути таким: Ліпопротеїни низької густини (ЛНГ, low density lipoproteins, LDL) накопичуються у внутрішній оболонці (tunica intima), тобто, в найдальшому внутрішньому шарі стінки артерії, де вони потім зазнають окиснення до Ох-ЛНГ. Присутність у внутрішній оболонці таких окиснених молекул приведе до синтезу та експресії на поверхні ендотелію адгезивних молекул, таких як ІСАМ-1 (міжклітинна адгезивна молекула-1, intercellular adhesion molecule-1) та VCAM-1 (судинно-клітинна адгезивна молекула-1, vascular cell adhesion molecule-1). Ці адгезивні молекули мають здатність до зв'язування (фіксації) моноцитів, що походять з кровотоку, які потім проходять крізь стінки судин і трансформуються в макрофаги. Макрофаги абсорбують Ох-ЛНГ (фагоцитоз) і потім повільно трансформуються в пінисті клітини, насичені ліпідами. Крім того, макрофаги вивільняють цитокіни, які викликають локальну запальну реакцію, що, у свою чергу, ще більше сприяє істотному поповненню моноцитів. Клітини гладкої мускулатури розмножуються та мігрують у внутрішню оболонку, де вони секретують колаген, еластичні волокна та протеоглікани, що приводять до ущільнення атеросклеротичних уражень. Пінисті клітини синтезують тканинний фактор, який також бере участь у відкладенні фібринів в атероматозних бляшках, і приводить до ще більших уражень ендотелію. Як випливає з вищевикладеного, адгезивні молекули, особливо ІСАМ-1, беруть участь у процесі утворення атеросклеротичних уражень. Дійсно, ІСАМ-1 надекспресуеться на поверхні ендотелію, що покриває атероматозні бляшки в коронарних та сонних артеріях людини. Проведені раніше клінічні дослідження показали, що ступінь тяжкості такого захворювання, як атеросклероз, є взаємозалежним з рівнем розчинної ІСАМ-1 (ІСАМ-1s). Крім того, при дослідженні атеросклерозу на мишачих моделях було виявлено, що зниження рівня ІСАМ-1s запобігає прогресуючому перебігу атеросклерозу. Тому зниження рівнів розчинної ІСАМ-1 є ефективним засобом відновлення нормальних функцій ендотелію і профілактики та/або уповільнення розвитку атеросклерозу. Відомо, що молсидомін успішно застосовується, зокрема, при профілактичному лікуванні стенокардії (грудної жаби) у всіх її різновидах, його дія викликає розслаблення судинних гладком'язових волокон та інгібування ранніх стадій активації тромбоцитів. Зараз молсидомін є комерційним препаратом і в основному представлений - у формі подільних таблеток з негайним вивільненням діючої речовини, дозою 2мг та 4мг, звичайно призначуваних тричі на день при лікуванні стенокардії напруги та чотири рази на день при лікуванні стенокардії спокою та стенокардії напруги у важкій формі; і - у формі таблеток із пролонгованим вивільненням діючої речовини, дозою 8мг, призначених для введення два рази на день для профілактичного та тривалого лікування стенокардії. Раніше комерційний препарат молсидоміну (особливо під торговою назвою Coruno® у Бельгії) був представлений у формі твердої композиції із пролонгованим вивільненням діючої речовини та дозою 16мг, ефективної протягом 24 годин, призначеної для перорального введення при профілактичному та тривалому лікуванні стабільних станів стенокардії. Ефективність та імунність такої композиції була показана при проведенні короткочасних та тривалих досліджень у великої кількості пацієнтів. Автори даного винаходу несподівано виявили, що молсидомін, особливо, у формі твердої композиції із пролонгованим вивільненням діючої речовини, ефективної протягом 24 годин та призначеної для перорального введення, викликає відновлення функцій ендотелію і у такий спосіб запобігає фізіологічним процесам, що приводять до атеросклерозу, та/або уповільнює їхній розвиток. Більш детально, було виявлено, що щоденне введення такої галенової форми молсидоміну істотно знижує кількість циркулюючої розчинної ІСАМ-1, яка вважається біомаркером атеросклерозу. Також було виявлено, що на додаток до ві 5 домих антиангінальних властивостей, молсидомін викликає інгібування фіксації моноцитів на ендотелію і, отже, забезпечує відновлення функцій ендотелію та запобігає та/або сповільнює розвиток атеросклерозу. Відповідно до першого аспекту, даний винахід стосується застосування молсидоміну або однієї з його фармацевтично прийнятних солей, особливо, у формі твердої композиції із пролонгованим вивільненням діючої речовини, ефективної протягом 24 годин і призначеної для перорального введення, у виготовленні ліків для профілактики або уповільнення розвитку атеросклерозу. В рамках даного винаходу молсидомін може бути застосований як у вільній формі, так і у вигляді фармацевтично прийнятної солі, такої як, наприклад, гідрохлорид. Термін «молсидомін», як він використовується в даному описі, стосується як вільної форми, так і сольової форми молекули. При лікуванні атеросклерозу згідно з даним винаходом молсидомін може бути введений перорально, особливо це стосується таблеток із пролонгованим вивільненням діючої речовини, ефективних протягом 24 годин. Термін «ефективний протягом 24 годин», як він використаний у даному описі, означає, що кількість молсидоміну, що вивільняється з використовуваної фармацевтичної форми, є достатньою для підтримання в плазмі крові терапевтичної концентрації, рівної, щонайменше, 5нг/мл, краще, щонайменше, 10нг/мл, протягом періоду часу, рівного приблизно 24 годинам. Вплив молсидоміну на хід лікування атеросклерозу є особливо важливим при тривалому лікуванні (протягом, щонайменше, шести місяців). Цей вплив є особливо значним у пацієнтів зі стабільною стенокардією. При лікуванні атеросклерозу найцінніші результати були одержані відповідно до даного винаходу при введенні таблеток із пролонгованим вивільненням діючої речовини, які містять дозу 16мг, причому таблетки відповідали патентованому лікарському продукту Coruno®, що продається в Бельгії. Ця галенова форма та спосіб її виготовлення були описані в публікації міжнародної заявки WO 01/62256, яка включена в даний опис шляхом посилання. В цілому, галенові форми молсидоміну, описані в зазначеній публікації міжнародної заявки, характеризуються по суті тим, що in vitro вони мають таку швидкість розчинення (вимірювану відповідно до способу, описаному в European Pharmacopoeia, 3 вид. (або U.S.P. XXIV) спектрофотометрично при 286 або 311нм, 50об./хв. в 500мл 0,1Н НСІ при 37°С: - від 15% до 25% молсидоміну, вивільненого через 1 годину, - від 20% до 35% молсидоміну, вивільненого через 2 години, - від 50% до 65% молсидоміну, вивільненого через 6 годин, - від 75% до 95% молсидоміну, вивільненого через 12 годин, 88461 6 - більше 85% молсидоміну, вивільненого через 18 годин, - більше 90% молсидоміну, вивільненого через 24 години, причому пікова концентрація молсидоміну в плазмі крові досягається in vivo через 2,5-5 годин, краще, через 3-4 години, після введення зазначеної форми, і має значення від 25 до 40нг/мл плазми. Термін «пікова концентрація молсидоміну в плазмі крові, досягнута in vivo», як він використаний у даному описі, відповідає максимальній концентрації молсидоміну, виявленій в плазмі, щонайменше, 10 здорових добровольців. Будь-яка галенова форма, описана в міжнародній публікації WO 01/62256, може бути також застосована згідно з даним винаходом. Як правило, такі галенові форми дозволяють вводити молсидомін у добових дозах, які краще знаходяться в діапазоні від 14 до 24мг, ще краще, в діапазоні від 16 до 20мг. Такі галенові форми молсидоміну, що мають 24-годинний профіль вивільнення та характеризуються відсутністю різких піків та яскраво виражених областей мінімуму, виявляються найбільш придатними для лікування атеросклерозу, гарантуючи постійне та стабільне вивільнення молсидоміну на ділянках, уражених атеросклерозом. Отже, відносно повільне та постійне вивільнення молсидоміну в плазмі крові, яке відбувається без областей мінімуму та різких піків, є важливою характеристикою для одержання бажаного впливу на лікування атеросклерозу. Застосування молсидоміну в галенових формах із пролонгованим вивільненням є особливо значущим, оскільки ця сполука не викликає звикання і безпека (нешкідливість) її застосування була доведена у великої кількості пацієнтів. Відомості, що підтверджують можливість здійснення винаходу Демонстрація впливу молсидоміну при лікуванні атеросклерозу 1. Характеристики досліджуваної популяції та організація експерименту Сприятливий вплив молсидоміну при лікуванні атеросклерозу було продемонстровано відповідно до результатів тривалого клінічного дослідження, проведеного у 172 пацієнтів, що мають на даний час стабільну стенокардію. Дослідження включали три послідовні фази: - 7-денне попереднє дослідження при введенні плацебо; - 4-тижневе рандомізоване подвійне сліпе перехресне дослідження з контролем по плацебо, протягом якого пацієнти одержували по черзі (2´2 тижня) фармацевтичну композицію на основі молсидоміну, дозою 8мг (ця композиція зараз продається в Бельгії під торговою назвою Corvatard® (2денні дозовані одиниці)) і фармацевтичну композицію на основі молсидоміну, дозою 16мг, ефективну протягом 24 годин (ця композиція зараз продається в Бельгії під торговою назвою Coruno® (1денна дозована одиниця)); і - 12-місячне відкрите дослідження, протягом якого 172 пацієнти одержували фармацевтичну 7 композицію на основі молсидоміну дозою 16мг, причому ця композиція зараз продається в Бельгії під торговою назвою Coruno®. Проведене дослідження може бути схематично представлене у такий спосіб: На наведеній схемі і в нижченаведеному описі абревіатура «д.р.д.» (скорочення від «два рази на день») використовується для характеристики способу введення молсидоміну, а саме, 8мг молсидоміну вводили у вигляді двох денних дозованих одиниць, а абревіатура «о.р.д.» (скорочення від «один раз на день») використовується для характеристики способу введення молсидоміну, а саме, 16мг молсидоміну вводили у вигляді однієї денної дозованої одиниці. Необхідно вказати, що протягом другої фази дослідження супутнє застосування інших антиангінальних ліків було заборонено, за винятком ізосорбиду динітрату (ISDN) 5мг у формі під'язикових таблеток, який може ослабляти біль при стенокардії. Крім того, протягом третьої фази було дозволено супутнє застосування бета-блокаторів та/або антагоністів кальцію, у той час як пероральне застосування нітросполук і силденафілу завжди було заборонено. Молсидомін 16мг о.р.д. необхідно було приймати перорально щоранку протягом одного року. Зазначене дослідження проводилося відповідно до протоколів, застосовних для клінічних досліджень антиангінальних ліків, установлених Комітетом з питань патентованих лікарських препаратів (СРМР), і відповідно до Належної клінічної практики (стадія 4), як прийнято в Євросоюзі. У ході досліджень були відзначені: частота нападів стенокардії протягом тижня та частота приймання під'язикових таблеток ISDN 5мг протягом тижня. Також особливе значення мають концентрації ICAM-1s, які були виміряні після кожної із трьох стадій дослідження, причому перший вимір є базовою лінією (контроль). Більш детально, концентрації ICAM-1s вимірюють у такий спосіб: Зразки крові (5мл) поміщають у негепаринізовані пробірки. Зразки витримують при кімнатній температурі, а потім центрифугують. Сироватку крові відокремлюють і негайно заморожують при 20°С доти, поки вона не знадобиться для аналізу. 88461 8 Рівень циркулюючої ICAM-1s вимірюють, використовуючи комерційно доступну систему для твердофазового імуноферментного аналізу (ELISA), що поставляється фірмою R&D Systems Europe. 2. Статистичний аналіз Для того, щоб охарактеризувати демографічний та інший параметри, властиві досліджуваній людській популяції, був використаний метод описової статистики (значення стандартного відхилу (СВ) та %). При проведенні досліджень для оцінки змін у частоті нападів стенокардії протягом тижня, частоті приймання під'язикових таблеток ISDN протягом тижня та рівнів циркулюючої ICAM-1s протягом профілактичного лікування (друга фаза) та тривалого лікування (третя фаза) були використані такі методи: аналіз розбіжностей в результатах повторних вимірів, при проведенні яких час використовувався як критерій класифікації, і наступний метод Бонферонні (Bonferonni post-hoc test), результати якого були значущими. Для того, щоб оцінити вплив статі, споживання алкоголю, нікотину та супутнього застосування ліків на рівні ICAM-1s, вимірювані після кожної фази дослідження (контроль - попереднє дослідження при введенні плацебо, після 4-тижневого лікування та після лікування протягом одного року), були використані такі статистичні методи аналізу, як t-критерій Стьюдента (student T-test) або дисперсійний аналіз (ANOVA) з одним критерієм класифікації. Для оцінки впливу зазначених вище факторів ризику на зміну рівнів ICAM-1s були використані аналізи розбіжностей в результатах повторних вимірів. Для визначення можливих залежностей між рівнями ICAM-1s і безперервними демографічними змінними або факторами ризику для кожного пацієнта були розраховані коефіцієнти кореляції. Аналогічний спосіб був застосований і для оцінки залежностей між розбіжностями в рівні ICAM-1s та змінами у факторах ризику. Крім того, після лікування протягом одного року були виявлені чотири квартиля зміни в рівні ICAM-1s. Тому для визначення впливу на зміни рівня ІСАМ-1s були використані дисперсійний аналіз з одним критерієм класифікації з наступним узгоджуваним методом Бонферонні, результати якого були значущими. Дослідження проводилися в чотирьох категоріях (4 квартилях), і спостерігалися зміни (в діапазоні: від контролю до кінця лікування протягом одного року) у частоті нападів стенокардії протягом тижня та частоті приймання таблеток ISDN. 3. Результати Демографічні характеристики дослідженої популяції порівняно з контролем (попереднє дослідження при введенні плацебо) наведені в Таблиці 1. 9 88461 10 Таблиця 1 Демографічні характеристики та значення контролю для пацієнтів, що беруть участь у дослідженні Вік (років) Тривалість захворювання стенокардією (років) Маса (кг) Частота нападів стенокардії протягом тижня Частота приймання під'язикових таблеток ISDN протягом тижня Артеріальний нижній тиск (мм.рт.ст.) Артеріальний верхній тиск (мм.рт.ст.) Серцевий пульс (ударів за хвилину) Рівень ICAM-1s (нг/мл) Стать Чоловіки Жінки Нікотинова залежність Некурящі Колишні курці Курці Супутнє лікування Відсутність інших антиангінальних ліків Бета-блокатори Антагоністи кальцію Бета-блокатори та антагоністи кальцію Споживання алкоголю