Способи одержання поліморфних форм мезотріону та застосування регулювання ph

1. Спосіб селективного регулювання кристалізації термодинамічно стабільної форми 1 або кінетично стабільної поліморфної форми 2 мезотріону з водного розчину мезотріону, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає зміну рН розчину мезотріону до значення ≤ 2,5, при якому в остаточному підсумку утворюють термодинамічно стабільну форму 1, або до значення більше ніж 3, при якому утворюють кінетично стабільну форму 2 мезотріону. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що значення рН розчину мезотріону спочатку збільшують до рН 7. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що значення рН доводять до 2,5, що приводить до одержання термодинамічно стабільної форми 1 мезотріону. 4. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що значення рН доводять до значення, яке перевищує 3,0, що приводить до одержання кінетично стабільної форми 2 мезотріону. 5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що зменшення значення рН C2 2 (19) 1 3 89057 4 Захист культурних рослин від бур'янів та іншої ний з неї препарат буде нестабільним і в ньому рослинності, яка пригнічує ріст культурних рослин буде відбуватися агрегація й осадження. є постійною невирішеною задачею у сільському Іншим утрудненням є те, що, хоча в даний час господарстві. Щоб сприяти рішенню цієї задачі форма 1 є формою, яка застосовується для пригодослідники в галузі синтетичної хімії розробили тування агрохімічно прийнятної композиції, але в дуже велику кількість хімікатів, ефективних для технологічному циклі, коли мезотріон перекристаборотьби з такою небажаною рослинністю. Хімічні лізовують з водного розчину, легко утворюється гербіциди багатьох типів описані в літературі і веформа 2. Оскільки форма 2 є дуже дрібнодисперлика їх кількість застосовується на практиці. Просною, її важко відфільтрувати і при спробі її видамислові гербіциди та деякі з них, які ще розроблялення із системи витрачається велика кількість ються, описані в публікації The Pesticide Manual, часу. Якщо форму 2, одержану під час перекрис13th Edition, published 2003 by the British Crop талізації, не можна перетворити у форму 1, то її Protection Council. необхідно видалити, як відхід, що приводить до Багато гербіцидів ушкоджують і культурні росзниження прибутку й неефективності технології. лини. Тому боротьба з бур'янами в оброблюваних Тому першим об'єктом даного винаходу є спокультурах вимагає застосування так називаних сіб селективного регулювання того, яка поліморф"селективних" гербіцидів, які вибрані так, щоб на форма одержується і є стабільною. знищувати бур'яни й не ушкоджувати культурну Другим об'єктом даного винаходу є спосіб легрослину. На практиці далеко не всі гербіциди повкого перетворення поліморфної форми 2 в поліністю селективні, так щоб при певній нормі витрати морфну форму 1. знищувати всі бур'яни й не впливати на культурну Відповідно, даний винахід стосується способу рослину. У дійсності, застосування найбільш селеселективного регулювання кристалізації термодиктивних гербіцидів зводиться до знаходження банамічно стабільної поліморфної форми 1 або кінелансу - внесенню кількості гербіцидів, якої достаттично стабільної поліморфної форми 2 мезотріону ньої для прийнятної боротьби з більшістю бур'янів з водного розчину мезотріону, зазначений спосіб та яка приводить лише до мінімального ураження включає зміну рН розчину мезотріону до значення, культурної рослини. Одним відомим селективним при якому в остаточному підсумку утворюється гербіцидом є мезотріон (2-(4-метилсульфоніл-2термодинамічно стабільна форма 1 або кінетично нітробензоїл)циклогексан-1,3-діон). стабільна форма 2 мезотріону. Відомо, що деякі органічні сполуки існують Бажано, якщо значення рН розчину мезотріону тільки в одній кристалічній структурі, тоді як інші спочатку збільшують до рН 7, більш краще - до існують у двох або більшій кількості кристалічних 10 і ще більш краще - до 12. Значення рН можструктур (відомих, як поліморфні форми). Неможна збільшити шляхом додавання придатної осноливо передбачити ні те, скільки різних поліморфви, наприклад, NaOH, піридину, триетиламіну, них форм буде існувати для даної сполуки, ні їх Mg(OH)2, NH4OH і т.п. Додавання основи привофізичні, хімічні та біологічні характеристики. дить до утворення солі мезотріону, яка має високу Кристалізацію мезотріону проводять шляхом розчинність, що забезпечує повне розчинення мезміни рН переважно водного розчину, при якому зотріону і його відсутність поза розчином. розчинна сіль перетворюється на нерозчинну віВ одному варіанті здійснення даного винаходу льну кислоту, яка утворюється з високим виходом. значення рН доводять до 3,0, що приводить до Недавно виявлено, що мезотріон існує у двох поодержання термодинамічно стабільної форми 1 ліморфних формах: термодинамічно стабільній мезотріону. Бажано, якщо значення рН доводять формі, відомій, як форма 1, і метастабільній фордо рН 2,5 і більш краще - до рН 2 ± 0,5. мі, відомій, як форма 2. У другому варіанті здійснення даного винаходу При кристалізації з водного розчину для форзначення рН доводять до значення, що перевищує ми 1 і форми 2 спостерігаються значні кількісні 3,0, що приводить до одержання кінетично стабірозходження й ця методика є дуже корисною для льної форми 2 мезотріону. Бажано, якщо рН дововстановлення наявності форми 2. Порошкові рентдять до значення, що перевищує 3,0 і дорівнює генограми й дані для цих двох поліморфних форм приблизно 5,5, краще - від 3,5 до 5,5. Верхнє знатакож істотно відрізняються й наведені на Фіг.1 та чення рН залежить від того, яка конкретна сіль 2. На Фіг.3 зіставлені інфрачервоні спектри (14) мезотріону знаходиться в розчині. цих двох поліморфних форм, які ясно демонструРегулювання рН зручно проводити шляхом ють характерні розходження спектрів і, отже, крисдодавання кислоти до розчину мезотріону. Кислоталічної структури. Крім того, у цих двох поліморту бажано вибирати із групи, яка включає НСl, фних форм значно відрізняються твердофазові H2SO4, HNO3 і т.п.; краще використовувати НС1. 13 спектри С ЯМР, наведені на Фіг.4А, 4В та 4С. У деяких випадках для сприяння кристалізації Форма 1 є поліморфною формою, яка у даний форми 1 після зниження рН може бути корисно час застосовується в наявних у продажу препарадодавання невеликої кількості кристалів затравки тах. Однак, внаслідок великого розміру кристалів, форми 1. для складання агрохімічно прийнятної композиції У деяких випадках наприклад, при рН, що донеобхідне розмелювання з метою зменшення розрівнює 3,0, або ненабагато меншому, сприяти кримірів кристалів. Частинки форми 2 вже мають тасталізації форми 1 може підвищення температури. кий розмір, який підходить для включення в агроКрім того, сприяти кристалізації форми 1 може хімічно прийнятні композиції. Однак форма 2 присутність солі і/або розчинника. термодинамічно нестабільна й поступово перетСпосіб краще здійснювати при температурі ворюється у форму 1; тому будь-який приготовле25°С, більш краще 40°С. 5 89057 6 Другим об'єктом даного винаходу є спосіб пеСпосіб переважно здійснювати при темпераретворення форми 2 мезотріону у форму 1 мезоттурі 25°С, більш краще 40°С. ріону, зазначений спосіб включає зниження рН Як зазначено вище, даний винахід заснований суспензії форми 2 мезотріону до рН 3,0. Перена тому, що рН можна застосовувати для регулювання переважного утворення однієї конкретної важно доводити значення до рН 2,5 і більш краполіморфної форми в порівнянні з іншою або для ще - до рН 2 ± 0,5. перетворення однієї поліморфної форми в іншу. В одному варіанті здійснення цього об'єкта Відповідно, іншим об'єктом даного винаходу є заданого винаходу форму 2 мезотріону спочатку стосування рН для регулювання кристалізації повиділяють, а потім повторно суспендують у придаліморфних форм мезотріону. тному розчиннику, наприклад, у воді. Присутність форми 2 мезотріону раніше не У другому варіанті здійснення цього об'єкта було розкрито. Відповідно, іншим об'єктом даного даного винаходу форма 2 мезотріону утворюється винаходу є поліморфна форма мезотріону, така, в технологічній системі й не виділяється; тому вощо зазначена поліморфна форма характеризуєтьна вже суспендована в маточному розчині. ся порошковою рентгенограмою та даними, навеПереважно значення рН суспензії форми 2 ме13 деними на Фіг.2, і даними С ЯМР, наведеними на зотріону спочатку збільшувати до рН 7, краще Фіг.4В та 4С. до 10, і більш краще - до 12. Значення рН можДаний винахід буде додатково описано за дона збільшити шляхом додавання придатної оснопомогою наведених нижче прикладів. ви, наприклад, NaOH і т.п. Додавання основи приПриклад 1 водить до утворення солі мезотріону, яка має Цей приклад являє собою приклад перетвовисоку розчинність, що приводить до переходу рення вже виділеної форми 2 мезотріону у форму форми 2 мезотріону в розчин. 1 мезотріону в присутності розчинника. ПриготовЗниження рН краще проводити шляхом додаляли 10% водні розчини форми 2 при різних знавання кислоти до суспензії мезотріону. Кислоту ченнях рН у діапазоні від 2 до 6. краще вибирати із групи, яка включає НСl, H2SO4, У випадку внесення затравки використовували HNO3 і т.п.; бажано використовувати НСl. концентрацію затравки форми 1 мезотріону, що У деяких випадках для сприяння кристалізації складає 2% у перерахунку на форму 2. У цих ексформи 1 після зниження рН може бути корисне периментах використовували відношення ксилол : додавання невеликої кількості кристалів затравки мезотріон, що дорівнює 1:5. Вміст поліморфних форми 1 до суспензії форми 2 мезотріону. форм у зразках визначали за спливом часу, зазнаУ деяких випадках наприклад, при рН, що доченого в таблиці. Реальні часи перетворення могрівнює 3,0, або ненабагато меншому, сприяти крили бути меншими, ніж зазначені. Результати навесталізації форми 1 може підвищення температури. дені в таблиці 1. Крім того, сприяти кристалізації форми 1 може присутність солі і/або розчинника. Таблиця 1 Приклад № Температура (°С) 1А 21 1В 21 1C 21 1D 21 1E 21 1F 21 1G 21 1H 21 1І 21 1J 21 1K 21 1L 21 1M 21 *3а даними ІЧ-спектроскопії Час (год) рН Затравка 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 23,3 23,3 23,5 23,5 23,5 22,0 22,0 2,0 2,9 4,1 5,9 2,5 5,1 2,0 2,9 5,9 2,5 2,0 2,0 4,0 так так так так так так так так так так ні ні ні Приклад 2 Цей приклад являє приклад перетворення форми 2 мезотріону у форму 1 мезотріону. Форма 2 одержана на установці за технологією з порушенням технологічних параметрів. Зразки су Переважна поліморфна форма (ІЧ*) 1 2 2 2 1 2 1 2 2 1 1 1 2 спензії форми 2, взяті із кристалізатора, направляли в лабораторію, де значення рН розчину доводили до 2,0 і речовину при перемішуванні нагрівали до 40-50°С. Результати наведені в таблиці 2. 7 89057 8 Таблиця 2 Приклад № 2А Температура 20°С перетворення Час, необхідний Перетворення не для перетворен- відбувається за ня 4-5 днів рН, при якому 3,2 проводять перетворення 3 перемішуванні ням 3 внесенням зані травки 2В 40°С 2С 50°С 2D 50°С 2Е 40°С 4 1,4 1,8 4 2,0 2,0 2,9 2,0 так так так так ні ні ні ні Приклад 3 Цей приклад являє приклад перетворення вже виділеної форми 2 мезотріону у форму 1 мезотріону шляхом внесення форми 2 у технологічний фільтрат, додавання різних кількостей TEA (триетиламін) і NaCl, встановлення значення рН на 2,0, і нагрівання речовини до 40-50°С. Результати наведені в таблиці 3. Таблиця 3 Приклад № Температура перетворення Час, необхідний для перетворення рН, при якому проводять перетворення Співвідношення мезо-форма: ТЕА Співвідношення мезо-форма: КаСl 3 перемішуванням 3 внесенням затравки 3А 40 3В 50 3С 50 3D 50 17 1 5 4 1,8 2,0 2,0 1,8 1:1,3 1:1,3 1:1,3 2:1 2:1 2:1 так ні так ні так ні так ні Приклад 4 Цей приклад являє приклад перетворення вже виділеної форми 2 мезотріону у форму 1 мезотріону шляхом внесення форми 2 у технологічний фільтрат, встановлення значення рН на 2,0, і нагрівання речовини до 40-50°С. Таблиця 4 Приклад № 4А 4В Температура 22 22 перетворення Час, необхідПеретворення Перетворення ний для перет- не відбуване відбуваворення ється за 52 ється за 48 год год рН, при якому 3,6 3,6 проводять перетворення 3 перемішутак так ванням 3 внесенням так так затравки 4С 30 4D 50 4Е 50 4F 50 Перетворення не відбувається за 18 год 3,6 2 2 2 2,0 1,8 1,8 так так так ні так ні ні ні Приклад 5: Виділення мезотріону з неочищеного розчину єноляту Одержану на установці суспензію єноляту мезотріону фільтрували для видалення надлиш ку твердого єноляту. 50мл Профільтрованого розчину поміщали в колбу для проведення реакції та нагрівали до 40°С. У колбу вводили датчик рН і значення рН зменшували до 2,8 шляхом ре 9 89057 10 гульованого додавання 10% хлористоводневої реакції та значення рН збільшували до 12 шлякислоти протягом 20хв (додавання також можна хом додавання гідроксиду натрію. Протягом 15хв проводити протягом 5хв і форма 1 все-таки видідодавали 1,5мл 10% хлористоводневої кислоти ляється). Кристали перемішували протягом 20хв і для зменшення рН розчину до значення, що знапотім відокремлювали фільтруванням при знижеходиться в діапазоні від 1 до 4. Суспензію переному тиску, промивали водою та досуха відсмокмішували й те, що ця поліморфна форма кристатували на фільтрі. Те, що ця поліморфна форма лів, є поліморфною формою 2 мезотріону, речовини, є поліморфною формою 1 мезотріону, встановлювали за допомогою оптичної мікроскопідтверджували за допомогою ІЧФС (інфрачерпії та ІЧФС. При рН нижче 2,5 форма 2 протягом воної Фур'є-спектроскопії) і РГРП (рентгенографії 1год переходила у форму 1. При рН=3 форма 2 порошку). була стабільною, але при внесенні затравки фоПриклад 6: Виділення мезотріону із приготорми 1 за декілька годин перетворювалася у форвленого в лабораторії розчину єноляту му 1. При значеннях рН, що дорівнюють від 3,5 Фільтрати поміщали в колбу для проведення до 4, суспензію можна було нагрівати до 40°С і реакції, перемішували й додавали кристали мепри додаванні 1мас.% затравки форми 1 кристазотріону. Вимірювали значення рН суспензії і йоли форми 2 не перетворювалися у форму 1. Прого збільшували до 10,5 шляхом додавання 48% тягом наступних 3 тижнів визначали поліморфну розчину гідроксиду натрію. Завись перемішували форму суспензії й завжди виявляли, що вона є протягом 60хв і надлишок кристалів видаляли формою 2. Через 3 тижні припиняли регулярне фільтруванням. проведення моніторингу й зразки, взяті через 20мл Розчину єноляту поміщали в колбу для декілька місяців, показували що кристали не пепроведення реакції та при перемішуванні нагріретворювалися у форму 1. вали до 40°С. У колбу вводили датчик рН і знаПриклад 8: Стабілізація форми 2 мезотріону чення рН зменшували до 2,6 шляхом регульовав 0,05% розчині Rhodasurf DA630 0,5г Кристалів ного додавання 10% хлористоводневої кислоти форми 2 мезотріону в колбі для проведення реапротягом 20хв. Одержані кристали перемішували кції перемішували з 0,05% Rhodasurf DA630 протягом ще 60хв і потім відокремлювали фільт(15мл). У колбу вводили датчик рН і значення рН руванням при зниженому тиску, промивали возбільшували до 11,5 шляхом додавання 0,6мл дою та досуха відсмоктували на фільтрі. Те, що 10% розчину гідроксиду натрію. Значення рН роця поліморфна форма кристалів, є поліморфною зчину зменшували до 5,5 шляхом додавання формою 1 мезотріону, встановлювали за допомо0,74г форми 2 мезотріону. Тип поліморфної форгою ІЧФС і РГРП. ми мезотріону періодично визначали за допомоПриклад 7: Стабільність поліморфних форм гою мікроскопії та ІЧФС. Через 10 днів мезотріон чистого мезотріону усе ще знаходився переважно у формі 2; утворю1,6г Перекристалізованих кристалів перемівалися зародки форми 1, але її ріст не відбувавшували з водою (30мл) у колбі для проведення ся. 11 89057 12 13 89057 14 15 Комп’ютерна верстка В. Мацело 89057 Підписне 16 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601