Фармацевтична форма, що містить lнrн-антагоністи, способи її одержання та застосування

1. Фармацевтична форма для парентерального введення, що містить LHRH антагоністи у розчиненій або диспергованій формі, яка відрізняється тим, що фармацевтично-ефективні кількості LHRH антагоністів присутні у вигляді їх солей з кислотами, вибраними з групи, яка включає оцтову кислоту, глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту або фосфорну кислоту, причому зазначена форма додатково містить вищезазначені кислоти у вигляді вільних кислот, та за необхідності інші добавки і допоміжні речовини вибрані із таких класів, як кислоти, поверхневоактивні речовини, полімери, ліпіди або цукри. 2. Фармацевтична форма за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена форма присутня у розчиненій або диспергованій формі у воді або водній суміші розчинників. 3. Фармацевтична форма за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена форма присутня у розчиненій або диспергованій формі у фізіологічно прийнятній олії, вибраній з групи, яка включає переважно тригліцериди з середньою довжиною ланцюга (нейтральні олії, Miglyol®) або касторову олію, кунжутну олію, бавовняну олію, кукурудзяну олію, арахісову олію, оливкову олію або їх суміші. 4. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що LHRH-антагоністи виб 2 (19) 1 3 74578 4 12. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1, 2, 15. Спосіб одержання фармацевтичної форми за 4 або 10, яка відрізняється тим, що як LHRH анбудь-яким з пп. 1 або 4, у якому до фармацевтичтагоністи вона містить цетрорелікс, антарелікс або но ефективної кількості принаймні одного антагоантагоністи згідно з патентами US 5,942,493 та DE ніста LHRH у вигляді його солі з кислотою, вибра19911771.3, які присутні у розчині в концентрації ною з групи, яка включає оцтову кислоту, понад глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, молочну 0,5 мг/мл. кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, 13. Фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1 - 9 бензойну кислоту або фосфорну кислоту, додають або 11, яка відрізняється тим, що як добавку вопринаймні одну кислоту у вільному вигляді, вибрана містить полімери, переважно гомо- або співпону із групи, яка включає оцтову кислоту, глюкуролімери молочної та гліколевої кислот, що уповільнову кислоту, глюконову кислоту, молочну кислоту, нюють вивільнення активної речовини, а як LHRHлимонну кислоту або аскорбінову кислоту, потім їх антагоністи - антид, А-75998, ганірелікс або Nalвідомим способом вводять у мікрочастинки уповіGlu-антагоніст, переважно цетрорелікс, антарельненого вивільнення, які складаються з гомо- або лікс, а також антагоністи згідно з патентами US співполімерів молочної та гліколевої кислот; і оде5,942,493 та DE 19911771.3, причому зазначені ржані мікрочастинки суспендують у фізіологічно LHRH-антагоністи присутні у вигляді їх солей, вибприйнятному середовищі для ін'єкцій. раних з ацетатів, глюконатів, глюкуронатів, лакта16. Застосування фармацевтичної форми для патів, цитратів, аскорбатів, бензоатів або фосфатів, рентерального введення за будь-яким з пп. 1-13 як а зазначена форма за необхідності містить додатлікарського засобу при доброякісних або злоякіскові допоміжні речовини. них захворюваннях, залежних від статевих гормо14. Спосіб одержання фармацевтичної форми за нів. будь-яким з пп. 1 або 4, у якому до фармацевтич17. Застосування фармацевтичної форми для пано ефективної кількості принаймні одного антагорентерального введення за будь-яким з пп. 1-13 як ніста LHRH у вигляді його солі з кислотою, вибралікарського засобу при доброякісних або злоякісною з групи, яка включає оцтову кислоту, них захворюваннях, залежних від статевих гормоглюконову кислоту, глюкуронову кислоту, молочну нів, вибраних з групи, яка включає доброякісну кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, гіперплазію передміхурової залози, карциному бензойну кислоту або фосфорну кислоту додають передміхурової залози, передчасну статеву зріпринаймні одну кислоту у вільному вигляді, вибралість, гірсутизм, гіперплазію ендометрія та її супуну із групи, яка включає оцтову кислоту, глюкуротні симптоми, карциному ендометрія, запліднення нову кислоту, глюконову кислоту, молочну кислоту, in vitro (IVF/COS/ART), контрацепцію, передменстлимонну кислоту або аскорбінову кислоту, потім їх руальний синдром (PMS), міоматоз матки, рак морозчиняють у воді для ін'єкцій, змішують за необлочної залози, оклюзію маткової труби (ОМТ), рак хідністю з наповнювачами за будь-яким з пп. 5-9; яєчників та карциному матки. після цього стерильно фільтрують, розфасовують в ампули для ін'єкцій і ліофілізують. Винахід стосується нових галенових форм для парентерального застосування схильних до агрегації пептидів, зокрема LHRH-аналогів або LHRHантагоністів та -агоністів, а також способів їх одержання та застосування. Із заявки ЕР 0299402 відомо про застосування таких фармацевтично активних декапептидів, як SB-030, SB-075 (Cetrorelix) та SB-088 у формі їх фармацевтично прийнятних, нетоксичних кислих адиційних солей, як гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати, фумарати, глюконати, танати, малеат, ацетати, цитрати, бензоати, сукцинати, альгінати, памоати, аскорбати та тартрати тощо. Із заявки JP 06321800-А також відомою є ліофілізована пептидна або білкова композиція, яка містить глюконатні солі як стабілізатори. В одному прикладі розчин містить 2,5% глюконату магнію, причому як активні речовини серед інших описано вазопресин, LHRH та інсулін. З таких робіт, як [Powell, M.F., Pharmaceutical Research, 12581263(8) 1991; Dathe M., Int. J. Peptide Protein Res. 344-349(36) 1990 та Szejtli, J. Pharmaceutical Technology International 16-22, 1991] відомо, що олігопептиди, особливо ті, які мають кінцеву кислу амідну функцію, здатні до гелеутворення. У заявці ЕР 0611572 описано спосіб одержання ліофілізату з пептиду з 3-15 амінокислотами, за яким 100-10000 масових частин пептиду розчиняють в оцтовій кислоті і змішують з такими каркасними речовинами, як маніт, а також відразу після цього ліофілізують для одержання стерильно фільтрованого ліофілізату пептиду та уникнення гелеутворення. У заявці DE OS 19542873 описано складні фармацевтичні форми у формі мікрочастинок і йдеться про застосування АВАтриблокспівполімеру, в якому А-блок є полімером І молочної та гліколевої кислоти, а В-полімер є поліетиленгліколевим ланцюгом разом з наповнювачем із групи білків сироватки, поліамінокислот, циклодекстринів, похідних циклодекстрину, сахаридів, аміноцукрів, амінокислот, детергентів або карбонових кислот, а також сумішей цих речовин. Описані мікрочастинки після включення незначної або чутливої до агрегації кількості поліпептиду також мають безперервно вивільнювати поліпептид протягом тривалого часу. У заявці DD 141996 описано одержання лікар 5 74578 6 ських форм природного LHRH, які є стійкими проречовини класу кислот, поверхнево-активних ретягом тривалого періоду і відповідають вимогам човин, полімерів, ліпідів або цукрів. для препаратів парентерального застосування. Ці фармацевтичні форми можуть існувати у При цьому головну увагу приділено поліпшенню розчиненому або диспергованому вигляді у воді стійкості цих препаратів [стор.2, рядки 19-23]. А або у суміші водних розчинників. про здатність розчинів до фільтрування не згадуЗгідно з іншою формою втілення, винахід тається. Крім того, для поліпшення стійкості також кож може передбачати фармацевтичні форми у застосовують буферні речовини (також оцтові кисрозчиненому або диспергованому вигляді у фізіолоти) для встановлення рН у межах 3,5-6,5. У цій логічно прийнятній олії, в оптимальному варіанті заявці проблема одержання з гелеутворюючих середньоланцюговому тригліцериді (Neutraloele, пептидних солей стерильних ліофілізатів не розгMiglyol ) або рициновій олії, кунжутовій олії, олії лядається. У заявці ЕР 0175506 водний розчин насіння бавовни, кукурудзяній олії, арахісовій олії, пептиду обробляють 1N оцтовою кислотою, а пісоливковій олії або у сумішах таких олій. ля цього ліофілізують для одержання ацетатних Під придатними для застосування пептидами солі пептиду. Отже, предметом цієї заявки є синслід розуміти LHRH-антагоністи Antide, A-75998, тез пептидних солей. Ganirelix та Nal-Glu-антагоніст, особливо, Однак також було продемонстровано, що хоча Cetrorelix, Antarelix, a також антагоністи згідно з при відомих ацетатних солях схильних до агрегації патентами US 5,942,493 та DE 19911771.3. пептидів, наприклад, LHRH-антагоністів, одержанЯк кислоти, що виконують функцію допоміжних ня стерильних розчинів для парентерального вверечовин, застосовують глюконову кислоту, глюкудення за допомогою фільтрації, зокрема при висоронову кислоту, галактуронову кислоту, глюкарову ких концентраціях, хоча і можливо, але після кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту та розведення ліофілізату незадовго до ін'єкції моамінокислоти. жуть утворюватись агрегати. Агрегати ведуть до Таким чином, існує можливість пригнічення агзалежного від концентрації зниження біоакумулярегації пептиду і завдяки цьому виконувати вимоги ції, починаючи з концентрації пептиду 0,5мг/мл. для композиції з доброю біоакумуляцією, підвиВищезгадана проблема може виникати не лищуючи лікарську цінність і збільшуючи ефективше у розчинах для ін'єкцій, які застосовують з меність галенової технології. тою швидкого вивільнення активної речовини, але Також було несподівано виявлено, що завдяки й спостерігається у препаратах для ін'єкцій, які додаванню глюконової, глюкуронової, лимонної, виявляють уповільнене вивільнення. Таким чином, молочної або аскорбінової кислот також значно пептиди, включені до матриць, які мають регулюполіпшується стійкість різних Cetrorelix-солей. вати вивільнення активної речовини, через їх схиЗавдяки винаходу з'являється можливість легльність до агрегації виявляють надто низьке вивікого одержання та розфасування стерильно фільльнення. У таких випадках знижується також трованих стійких композицій. біоакумуляція. Вигідним також є додавання придатних допоВиходячи з того, що оптимальною формою міжних речовин. Цими допоміжними речовинами фармацевтично активних пептидів, таких як LHRHможуть бути кислоти, поверхнево-активні речовиагоністи та -антагоністи, наприклад, Antarelix та ни, полімери, ліпіди або цукри. Прикладами кислот Cetrorelix, є лікарська форма для парентерального є глюконова кислота, глюкуронова кислота, галаквведення, виникає потреба в одержанні стійких туронова кислота, глюкарова кислота, молочна, препаратів для ін'єкцій з прийнятною біоакумулялимонна кислота, аскорбінова кислота та амінокицією, які можуть бути відповідним чином одержані, слоти. Як поверхнево-активні речовини, застосостерильно фільтровані і розфасовані. Це стосувують поліетиленгліколь-12-(гідрокси)-стеарат ється, зокрема препаратів для ін'єкцій у формі (Solutol ), поліоксіетиленрицинолеат відновлюваних ліофілізатів із розчинних пептидних (Cremophor ), полісорбати, полоксамери, фосфосолей та мікрочастинок, мікрокапсул або імпланталіпіди, лецитини або бензалконійхлорид. Придаттів. ними полімерами є альбуміни, поліетиленгліколі, Це є надзвичайно важливим, зважаючи на попохідні целюлози, похідні крохмалю або полівінілдальше розширення галузей застосування LHRHпіролідон. Прикладами цукрів є циклодекстрини антагоністів. або похідні циклодекстринів. Як додаткові або доІснує потреба у широкому виборі стійких розпоміжні речовини, також можуть служити так звані чинів пептидів для парентерального введення, агенти дисоціації, такі як сечовина. зокрема підшкірних ін'єкцій, з огляду на швидке Галузь застосування композицій згідно з винарозширення показань до застосування для цього ходом стосується, зокрема профілактики та терапії класу речовин. всіх підданих впливу LHRH-аналогів, тобто LHRHБуло розроблено фармацевтично придатну агоністів та LHRH-антагоністів, залежних від стадля парентерального застосування форму, що тевих гормонів станів та захворювань. До них намістить здатні до агрегації пептиди у розчиненому лежать: або диспергованому вигляді, яка відрізняється доброякісна гіперплазія передміхурової залотим, що пептиди існують у формі їх ацетатних, зи, карцинома передміхурової залози, передчасглюконатних, глюкуронатних, лактатних, цитратний статевий розвиток, гірсутизм, гіперплазія енних, аскорбатних, бензоатних або фосфатних содометрія, а також супутні їй явища, карцинома лей, і тим, що ця форма додатково може містити ендометрія, запліднення in vitro (IVF/COS/ART), одну з вищезазначених кислот як вільну кислоту, а контрацепція, передменструальний синдром також у разі потреби, інші додаткові та допоміжні (PMS), міоматоз матки, рак молочної залози, заку 7 74578 8 порювання маткової труби (РТО), рак яєчника, рак світлі здійснювали дослідження агрегації на розматки. Як LHRH-антагоністи, особливо придатничинах різних солей Cetrorelix без додавання або з ми для композицій згідно з винаходом є такі речододаванням допоміжних речовин. Агреговані розвини: чини пептидів у поляризаційному світловому мікCetrorelix, Antarelix, Antide, A-75998, Ganirelix, роскопі з перехресними поляризаторами зобраNal-GIu-антагоніст, а також LHRH-антагоністи згідження, які за структурою є дуже подібними до но з патентами US 5,942,493 та DE 19911771.3. зображень рідких кристалів. І навпаки, розчини Приклад 1 пептидів без агрегатів подібного ефекту не даваЗа допомогою мікроскопії в поляризованому ли. Таблиця 1 Вплив додавання глюконової кислоти на агрегацію Cetrorelix-ацетатних розчинів Концентрація Cetrorelix-ацетату, мг/мл 2,5 2,5 2,5 2,5 Глюконова кислота у відновному середовищі, % 0 0,0071 0,071 0,71 Таким чином, додавання глюконової кислоти забезпечує поліпшення стійкості Cetrorelixацетатних розчинів з можливістю уповільнення або запобігання агрегації. Значення рН Дні без агрегації 4,7 4,5 3,7 3,1 1 2 2 12 Інші досліди зосереджено на Cetrorelixглюконаті без додавання або з додаванням глюконової кислоти. Найважливіші результати представлено у Таблиці 2. Таблиця 2 Агрегація різних розчинів, одержаних з маси Cetrorelix-глюконату Додавання глюконової кислоти: Концентрація Cetrorelix, мг/мл 2,5 5 5 7,5 7,5 РН 3,0 3,6 3,8 3,4 3,7 Так Днів без агрегації >30 4 4 1 1 Cetrorelix-глюконат, таким чином, має переваги порівняно з ацетатною сіллю. Додавання глюконової кислоти підвищує стійкість розчинів Cetrorelix-глюконату. Крім того, було випробувано стабілізуючий РН Ні Днів без агрегації 4,8 4,7 4,7 4,8 1 1 0 0 вплив глюкуронової кислоти на розчини Cetrorelix-ацетату, а також солі Cetrorelixглюкуронату на його агрегацію. Результати представлено у Таблиці 3. Таблиця 3 Агрегація різних концентрацій розчинів Cetrorelix-ацетату та Cetrorelix-глюкуронату без додавання або з додаванням глюкуронової кислоти Форма солі Ацетат Ацетат Глюкуронат Глюкуронат Додавання глюкуронової кислоти: Концентрація Cetrorelix, мг/мл 2,5 5 2,5 5 Також через заміну ацетатів на глюкуронати можна досягти значного поліпшення щодо стійкості до агрегації розчинів Cetrorelix, так само, як і з глюконатами. Завдяки додаванню глюкуронової рН 3,0 3,0 2,9 2,7 Так Днів без агрегації >21 0 >30 >30 РН 4,7 Ні Днів без агрегації 0 4,5 4,6 3 0 кислоти до розчинів Cetrorelix глюкуронату ще більше поліпшується стійкість цих розчинів до агрегації. 9 74578 10 Tаблиця 4 Час без агрегації у днях для розчинів Cetrorelix-ацетату після додавання 10% -циклодекстрину, 20% гідроксипропіл- -циклодекстрину або 10% -циклодекстрину Концентрація Cetrorelix-ацетату, мг/мл 2,5 5 7,5 10 15 -циклодекстрин 7 0 0 0 Гідроксипропіл- циклодекстрин 24 7 10 2 0 -циклодекстрин 98 + (168, 182, 189) 31 + (140, 147, 182) 5 + (20, 20, 20) 2 + (4, 4, 4) 0 Завдяки додаванню гідроксипропіл- -циклодекстрин і особливо -циклодекстрину стійкість до агрегації розчинів Cetrorelix-ацетату може бути значно поліпшена. Таблиця 5 Час без агрегації у днях 2,5мг/мл розчинів Cetrorelix-глюконату після додавання -циклодекстрину, гідроксипропіл- -циклодекстрину або -циклодекстрину Тип циклодекстрину -циклодекстрин Гідроксипропіл- циклодекстрин -циклодекстрин Концентрація циклодекстрину, % 20 6,8 20 6,8 10 5 Дні без агрегації 182 126 189 91 140 1 Завдяки додаванню гідроксипропіл- -циклодекстрину або -циклодекстрину також може бути значно поліпшена стійкість до агрегації розчинів Cetrorelix-глюконату. Таблиця 6 Час без агрегації у днях розчинів Cetrorehx-ацетату з додаванням полівінілпіролідону (Kollidon 12 PF або 17 PF) Концентрація Cetrorelix, мг/мл 2,5 5 Концентрація Kollidon , % 0 5 10 15 20 15 20 Дні без агрегації з Kollidon 12 PF 0 1 1 77 84 0 0 Дні без агрегації з Kollidon 17 PF 0 2 2 63 98 1 1 Також шляхом додавання різних типів полівінілпіролідону може бути значно поліпшена стійкість до агрегації розчинів Cetrorelix-ацетату. 11 74578 12 Таблиця 7 Агрегацію розчинів Cetrorelix-ацетату при додаванні різних допоміжних речовин виявляли за допомогою мікроскопії в поляризованому світлі і за оптичними проявами (зовнішній вигляд) Допоміжна речовина Solutol HS 15 Cremophor EL L-глутамінова кислота Глюкарова кислота Галактуронова кислота Конц. допоміжної Конц. Cetrorelix речовини 5,00% 2,5мг/м 10,00% 2,5мг/мл 20,00% 2,5мг/мл 5,00% 2,5мг/мл 10,00% 2,5мг/мл 20,00% 5мг/мл Агрегація (мікроскопія) Зовнішній вигляд так, через 14 днів 112 днів без агрегації 112 днів без агрегації так, через 10 днів 112 днів без агрегації так, через 1 день прозорий розчин прозорий розчин прозорий розчин прозорий розчин прозорий розчин прозорий в'язкий так, через 2 дні прозорий розчин, рН 3,8 0,80% 2,5мг/мл 2,50% 2,5мг/мл 12 днів без агрегації прозорий розчин, рН 2,5 2,50% 2,5мг/мл 12 днів без агрегації прозорий розчин, рН 2,6 Приклад 2 Масу Cetrorelix розчиняють у 30% оцтовій кислоті у концентрації 10мг/мл і розводять з водним розчином додаткових речовин до кінцевої концентрації 1мг/мл пептиду у 3% оцтовій кислоті. Цей розчин після цього стерилізують і ліофілізують (5мг на пробірку). Після відновлення цих ліофілізатів розчини (2,5мг/мл Cetrorelix) досліджують у нижче вказаних випробуваннях на утворення агрегатів та вивільнення: - Поляризаційна мікроскопія (пол. мікр.): дні без агрегації. - Фільтрувальність у %: Розчини Cetrorelix одержують стандартним способом і фільтрують крізь 0,22Мм або 0,45 Мм фільтр за допомогою центрифугування. Концентрацію Cetrorelix у фільтраті визначають шляхом HPLC і виражають у відсотках відносно вихідної концентрації до фільтрацій (фільтрувальність у %). - Вивільнення in vitro (скорочено RRS Release in Ringer Solution): % вивільнення через 1год і через 6год. Вивільнення in vitro визначають за витратою з розчином Рингера як середовищем при 37°С. Вимірювання концентрації здійснюють шляхом HPLC. Зразки Cetrorelix, що відповідали 10мг основи Cetrorelix, зважують у проточній комірці, додають 4мл води і перемішують 10хв. Після додавання до зразка 6мл розчину Рингера при перемішуванні рівномірно перекачують при швидкості потоку 0,5мл/хв розчину Рингера через проточну комірку. - Дослід на щурах: частка залишку Cetrorelix у м'язах у % від введеної дози через 168год після ін'єкції. У Таблиці 8а представлено окремі ліофілізовані дози Cetrorelix-ацетату та відповідні результати випробувань одержаних із них 2,5мг/мл розчинів Cetrorelix-ацетату. Таблиця 8а Ліофілізовані дози Cetrorelix-ацетату (5мг).... Допоміжні речовини Лише маніт (= контроль) Solutol /маніт Cremophor /маніт Solutol /аланін Solutol /аланін/глюконова кислота Solutol /маніт/глюконова кислота Cremophor /маніт/глюконова кислота Solutol /триптофан/маніт Solutol /триптофан/глюконова кислота Циклодекстрин мол. співв. 1:10/маніт Циклодекстрин мол. співв. 1:10/маніт/глюконова кислота Циклодекстрин мол. співв. 1:30/маніт Циклодекстрин мол. співв. 1:10/аланін/глюконова кислота Маніт/лимонна кислота Поляріз. мікр., 0,22мкм Щури, % RRS, [%] після дні без агр. фільтров. в/м, після [%] 1год 6год 168год 0 бл. 55 48 100 46 101 16 98 17 24 19 101 57 68 5,7 >45 100 84 88 3,8 >45 101 Неможл. 6 9,6 2 101 16 27 10 >45 102 68 74 17 100 68 76 5 101 39 52 1 102 45 53 6,3 13 Solutol /маніт/лимонна кислота Solutol /аланін/лимонна кислота Solutol /гліцин Solutol /сечовина Solutol /гліцин/глюконова кислота Solutol /сечовина/глюконова кислота Cremophor /аланін/глюконова кислота Cremophor /сечовина/глюконова кислота Pluronic F127/маніт 5% Tween 80/маніт Поліетиленгліколь 4000/маніт Декстран/маніт Фенілртутьацетат/маніт На наведених прикладах можна побачити, що завдяки різним випробуваним допоміжним речовинам з різних груп речовин (поверхневоактивних речовин, кислот, амінокислот, полімерів, цукрів, цукрових спиртів, циклодекстринів, консервантів), окремо або у сумішах цих допоміжних речовин, може бути досягнутий стабілізуючий вплив in vitro (поляризаційна мікроскопія, фільтрувальність, вивільнення in vitro) та in vivo. Ця спрямованість до зменшення агрегації, а от 74578 14 >36 1 >36 21 >36 >36 (36) (36) 1 >16 1 1 2 100 99 97 100 99 100 84 47 24 32 82 91 54 31 40 89 7,4 же, поліпшення вивільнення in vitro активної речовини і в експериментах на щурах забезпечує поліпшення біоакумуляції пептидної активної речовини, а значить, до зменшення вмісту залишків у м'язах щурів. Інші in vitro та in vivo-дані про дози з різними солями Cetrorelix без додавання або з додаванням стабілізуючих допоміжних речовин представлено нижче у Таблиці 8б. Таблиця 8б Солі Cetrorelix (відновлювані водою) Допоміжні речовини - Ацетат - Ацетат - Ацетат - Ацетат, відновлюваний глюконовою кислотою - Ацетат + Kollidon 12 PF - Ацетат + Koilidon 17 PF - Ацетат + бензалконійхлорид - Ацетат + фосфоліпіди - Ацетат + -циклодекстрин (1:10) - Ацетат + -циклодекстрин (1:30) - Ацетат + -циклодекстрин (1:50) - Ацетат + -циклодекстрин (1:90) - Ацетат + -циклодекстрин (1:90) - Ацетат + -циклодекстрин (1:90) - Ацетат + -циклодекстрин (1:90) - Ацетат, відновлюваний глюконовою кислотою - Глюконат - Глюконат - Глюконат, відновлюваний глюконовою кислотою - Цитрат - Лактат - Ембонат Приклад 3 Композиції Cetrorelix, здатні до меншої / повільнішої агрегації (кращої фільтрувальності/поляризаційної мікроскопії) і виявляють більш швидке вивільнення in vitro у розчині Рингера, відзначаються своїм низьким залишковим вмістом Cetrorelix через 168год у м'язах щурів. Від цих композицій очікують більш високої біоакумуляції. Конц. Cetrorelix Пол. мікр. Щури, % RRS, [%] після з ліоф. Дні без агр. в/м, після мг/мл 1год 6год 168год 2,5 0 12 24,5 бл. 55 2,5 0 13 35,9 бл. 55 5 0 10 35 2,5 18 50 63,2 15,2 2,5 84 15 43,4 20,2 2,5 98 22 50,6 2,5 6,3 30,3 2,5 7,3 23,3 2,5 22,6 44,5 10 2,5 28 56,7 2,5 35,1 56,6 2,5 >168 34,5 60,2 3,6 5 140 19 47,8 7,5 20 10 4 45,2 15 49,1 2,5 18 45,3 2,5 11,3 46 2,5 77,5 83,6 15 9 20,3 маса 20 55,2 15 13 43 Окремі результати експериментів з м'язами щурів уже було представлено у Таблицях 8а та 8б. У представлених інших експериментах з м'язами щурів у Таблиці 9, крім залишкового вмісту у м'язах, визначали також частку Cetrorelix у плазмі. Також за допомогою цих даних можна виявити стабілізуючий вплив випробуваних допоміжних речовин. 15 74578 16 Крім того, через заміну ацетатної солі на інші біоакумуляції, а отже, і зниження залишкової кіформи солей Cetrorelix досягають поліпшення лькості у м'язах щурів. Таблиця 9 Концентрація Доза Cetrorelix в ін'єкц. (мг/кг) розч. (мг/мл) Речовина (Cetrorelix-) Ацетат + Solutol + аланін + глюконова кислота Ацетат + Solutol + Триптофан + глюконова кислота Ацетат + циклодекстрин 1:10 Ацетат + циклодекстрин 1:10, аланін, глюконова кислота Ацетат + Solutol + глюконова кислота Ацетат + Solutol + лимонна кислота Ацетат Ацетат у Miglyol Ацетат + бензалонійхлорид Ацетат + 20% циклодекстрин Ацетат + 20% Kollidon Ацетат + глюкуронова кислота Ацетат + глюконова кислота Ацетат + 20% циклодекстрин Ацетат Ацетат у Miglyol Ацетат + 0,025% бензалкон. Ацетат + глюкуронова кислота Ацетат + глюконова кислота Глюконат Глюконат у маніті Глюконат у маніті Глюконат у Miglyol Глюконат у глюконовій кислоті Глюконат у глюконовій кислоті Глюконат у глюконовій кислоті Глюкуронат Глюкуронат Лактат Лактат Цитрат-Lyo/a Цитрат у Miglyol Основа Основа у Miglyol Бензоат у маніті Бензоат у Miglyol Фосфат Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Частка Cetrorelix у Частка Cetrorelix у м'язах (168год), % плазмі, % від дози від дози 1,5 2,5 5,7 1,5 2,5 9,6 1,5 2,5 10,0 83,4 1,5 2,5 6,3 81,8 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 3,0 3,0 1,5 3,0 3,0 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 2,5 2,5 3 3 3 3 3 3 3 10 15 15 15 15 15 15 3 3 3 3 3 15 3 15 15 3 3 3 3 3 3 3 3 3,8 7,4 55,1 22,3 76,9 3,6 20,2 23,6 15,2 45,2 56,5 24,2 10,5 78,1 49,1 37,9 24,6 25,4 28,8 13,2 29,2 43,5 16,5 18,8 33,2 30,7 22,8 14,8 27,2 38,9 34,2 33,1 32,9 Підписне 92,2 74,2 39,8 106,2 88,4 106,1 95,5 60,9 28,7 57,2 21,4 43,8 45,5 46,9 58,0 75,2 46,3 120,0 74,2 78,6 72,1 67,1 36,6 53,1 122,2 55,9 32,7 21,1 22,6 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601