Спосіб одержання фумарату рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5-хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2-дифенілетан-1-ону

1. Спосіб одержання фумарату рац-1-{4-[2гідрокси-3-(5-хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}2,2-дифенілетан-1-ону, який відрізняється тим, що спочатку епокситозилат структурної формули І O 2 3 89165 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що кристалізацію проводять при температурі 0°С. 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що одержують фумарат із чистотою вище 98,54%. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що одержують фумарат із чистотою принаймні 98,55%. 8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що одержують фумарат із чистотою принаймні 99,55%. 9. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що одержують фумарат із чистотою принаймні 99,65%. 10. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що одержують фумарат із чистотою принаймні 99,84%. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 6-10, який відрізняється тим, що одержують фумарат у кількостях більше 1000 г. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 6-10, який відрізняється тим, що фумарат одержують з домішками, вміст однієї з яких становить менше 0,1%, при цьому домішки мають такі структурні формули: домішка 1: 4 O N OH N O COOH N .1,5 HOOC , домішка 7: N N O O OH , домішка 8: O OH O N N COOMe HOOC , домішка 2: + N O , домішка 9: HO O N N O OH O O N + N O + X N N O , домішка 10: OH O N , домішка 3: N HN N O N N OH , N домішка 11: OH O , домішка 4: N . 13. Спосіб за будь-яким з пп. 6-10, який відрізняється тим, що фумарат одержують з домішками, вміст однієї з яких становить менше 0,01%, при цьому домішки мають такі структурні формули: домішка 1: O N N O COOMe HOOC , домішка 6: домішка 2: , 5 89165 6 N N HO N N O O O OH O , домішка 8: O + X N OH O O N N OH + N N , O домішка 3: , домішка 9: O N O N N OH OH N O O N + N O , домішка 4: N , домішка 10: O O N N N O HN , , домішка 6: домішка 11: OH O N OH N N O COOH N .1,5 HOOC . , домішка 7: Даний винахід стосується способу одержання особливо чистого фумарату рац-1-{4-[2-гідрокси-3(5-хінолілокси)пропіл]піперазин-1-iл}-2,2дифенілетан-1-ону, а також особливо чистого фумарату рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону із чистотою принаймні 99,55%. Модулятор мультилікарської резистентності фумарат рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону, його одержання й застосування як онкостатичного лікарського засобу описані разом з іншими похідними цієї сполуки в ЕР 575890. Відповідно до описаного в ЕР 575890 способу одержання чистого фумарату рац-1-{4-[2-гідрокси3-(5-хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону спочатку реакцією сполучення обох структурних елементів, тобто епоксиліну (В) (5-(2,3-епоксипропокси)хіноліну) і дифенпіперазиду (С) (N-(2,2-дифенілацетил)піперазину), у вигляді вільної основи виділяють 5-[3-{4-(2,2дифенілацетил)піперазин-1-іл}-2гідроксипропокси]хінолін як сирий продукт. Дана реакція включає дві стадії. На першій з них епоксилат піддають взаємодії з гідроксихіноліном (А). На другій стадії епоксилін (В) (5-(2,3епоксипропокси)хінолін) розкривають за допомогою дифенпіперазиду (С) (N-(2,2 7 89165 8 дифенілацетил)піперазину) з утворенням вторинного спирту (D). Цю реакцію проводять в етанолі при її каталізі водою. Наступну переробку й виді лення здійснюють осадженням з ацетону й води й сушінням у вакуумі при 60°С. Загалом всю вищеописану реакцію можна проілюструвати наступною схемою: Після виділення вільної основи, яка усе ще містить велику кількість домішок (чистота сирого продукту становить звичайно приблизно 80%), на наступній стадії високозатратним способом проводять очищення. Після обробки вільної основи активованим вугіллям й утворення фумарату в метанолі вільну основу для подальшого очищення повторно одержують шляхом обробки розведеним їдким натрієм. На завершення на останній стадії повторно утворюють фумарат. Обидві операції з утворення фумарату технологічно ідентичні й відрізняються одна від одної лише кількістю вихідної суміші (Т. Suzuki й ін., Journ. Med. Chem, 40, 1997, с.2047) (JP 2000281653). У результаті такого очищення вказаної вище вільної основи у вигляді сирого продукту вихід очищеної основи в лабораторних умовах становить звичайно 45% від теоретичного. Недолік цього способу полягає не лише в низькому виході (більше 50% втрат на завершальній стадії), але й у дорогій технології його здійснення, що вимагає значних виробничих потужностей і зв'язаної тим самим з високими витратами. Треба при цьому відзначити й такий істотний недолік, як погана фільтрувальність вільної основи, яка в багатьох випадках обумовлює необхідність її сушіння на фільтрі протягом декількох тижнів. Незважаючи на високі технологічні витрати за допомогою цього відомого способу не завжди вдається домогтися такого ступеня чистоти фумарату рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5-хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2-дифенілетан-1-ону, який повністю задовольняв б вкрай високим вимогам, які пред'являються до подібних сполук. Крім того, описаний в ЕР 575890 спосіб не підтверджується переконливими даними про можливість його реалізації в промисловому масштабі. На нижчеподаній схемі проілюстровані окремі реакції: 9 89165 При створенні винаходу було встановлено, що за допомогою запропонованого в ньому способу вдається уникнути вказаних недоліків. При здійсненні цього способу спочатку також реакцією сполучення з'єднують один з одним епоксилін (В) і дифенпіперазид (С) за рахунок розкриття епоксиду. Потім, однак, виділяють не вільну основу (D), а після додавання твердої фумарової кислоти безпосередньо фумарат (Е) у вигляді сирого продукту. Об'єктом даного винаходу відповідно до цього є спосіб одержання особливо чистого фумарату рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону, який відрізняється тим, що спочатку а) епокситозилат структурної формули І (І) піддають взаємодії з б) 5-гідроксихіноліном формули II (ІІ) і карбонатом цезію у відповідному розчиннику й при відповідній температурі з утворенням 5-(2,3епоксипропокси)хіноліну формули III (IIІ) після чого цей 5-(2,3-епоксипропокси)хінолін формули III взаємодією з в) Н-(2,2-дифенілацетил)піперазином формули IV (ІV) у відповідному розчиннику й при відповідній температурі з наступним додаванням твердої фумарової кислоти перетворюють у сирий фумарат рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону формули V (V) і потім 10 г) утворений таким шляхом сирий фумарат рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5-хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2-дифенілетан-1-ону (V) виділяють, розчиняють у суміші розчинників з метанолу й метиленхлориду, обробляють активованим вугіллям, після чого фільтрують через напірний фільтр із використанням силікагелю як матеріалу колонки й на завершення отриманий таким шляхом чистий фумарат рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону формули V кристалізують із відповідного спирту. Вказану реакцію переважно проводити при температурі в інтервалі від 35 до 60°С. Як придатні для вказаних цілей розчинники можуть використовуватися, наприклад, кетони, такі як ацетон, метилізобутилкетон й ін., спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол й ін., аміди, такі як диметилформамід, диметилацетамід, Nметилпіролідон й ін. Виділений запропонованим у винаході способом на стадії в) сирий фумарат рац-1-{4-[2гідрокси-3-(5-хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}2,2-дифенілетан-1-ону на відміну від цієї сполуки, яка виділяється за відомими способами, уже має значно більш високу чистоту, що становить 9096%. Вказану на стадії г) способу операцію з очищення переважно проводити в суміші розчинників МеОН/МеСl2, узятих в об'ємному співвідношенні 3:7. Як активоване вугілля переважно використовувати таке типу Norit SX Plus. Силікагель доцільно використовувати в кількості, що перевищує вихідний матеріал в 3 рази. Температура кристалізації на стадії г) способу становить переважно 0°С. Вихід продукту в лабораторних умовах після очищення на стадії г) становить звичайно 84% від теорії. Приклад одержання Одержання фумарату рац-1-{4-[2-гідрокси-3(5-хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2-дифенілетан-1-ону А) В атмосфері азоту 44,2г 5-гідроксихіноліну, й 151,9г карбонату цезію завантажують при кімнатній температурі в реакційну посудину разом з 560мл ацетону й протягом 30хв. перемішують при температурі бані 60°C. При внутрішній температурі 50°С додають 73,0г 5-(2,3-епоксипропокси)хіноліну, розчинених в 153,3г дихлорметану, після чого суміш протягом 2год. перемішують при 50°С. Потім суміш при цій температурі 50°С фільтрують. Осад на фільтрі (неорганічні солі) промивають 560мл нагрітого до 50°С ацетону. Далі додають 85,4г N-(2,2дифенілацетил)піперазину й при температурі бані 40°С концентрують у вакуумі до кінцевої маси в 374г. Потім додають 374г повністю демінералізованої води й протягом 2год. перемішують при 40°С. Після цього додають 255г ацетону й 201г повністю демінералізованої води. Суміш охолоджують до кімнатної температури й додають до неї 89,1г фумарової кислоти у твердому вигляді. Протягом 60хв. перемішують при температурі бані 11 60°С, а потім протягом 2год. при 0°С. Після цього тверду речовину відокремлюють вакуумфільтрацією й промивають 150мл охолодженого льодом метанолу. Осад на фільтрі сушать при 60°С у вакуумі. Вихід: 65-85% від теорії. Б) 56,0г отриманого таким шляхом фумарату рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5-хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2-дифенілетан-1-ону змішують в атмосфері азоту й при кімнатній температурі з 5,6г активованого вугілля типу Norit SX Plus, 672мл метанолу й 1008мл дихлорметану. Утворену суспензію при температурі бані 75°С нагрівають до температури перегонки й протягом 30хв. витримують у цьому режимі нагрівання зі зворотним холодильником. При внутрішній температурі 40°С фумарат рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону розчиняється. Після цього суміш фільтрують у гарячому стані через узятий у трикратній кількості силікагель, який потім промивають при кімнатній температурі 560мл суміші, яка 89165 складається з 168мл метанолу й 392мл дихлорметану. При температурі бані 40°С й початковій глибині вакууму 400мбар розчин концентрують до кінцевого об'єму, що дорівнює 517мл. Кінцева глибина вакууму становить 350мбар. Об'єм відігнаної рідини приблизно відповідає теоретичній різниці об'ємів (приблизно 1,7л). Далі додають 404мл метанолу до досягнення кінцевого об'єму розчину, що дорівнює 921мл. Розчин охолоджують до 0°С, при цьому продукт випадає в осад. Утворену суспензію перемішують протягом 2год. при 0°С, після чого її фільтрують через паперовий фільтр. Осад на фільтрі промивають 56мл охолодженого льодом метанолу. На завершення цей осад на фільтрі сушать при 60°С у вакуумі при тиску 100мбар протягом 10год. Вихід (нескорект.): 47,29г (84,45%). Чистота: 99,65% (за даними РХВР-аналізу, метод 100%). Порівняльні характеристики способу очищення, відомого з літератури, і способу очищення, запропонованого у винаході Відомий спосіб очищення Загальний вихід продукту 28% від теорії синтезу після завершення всіх стадій Чистота (за даними РХВР- 98,54%, домішки в кількості більше 0,1% аналізу, метод 100%) Технологія високі витрати, необхідність виділення декількох проміжних продуктів, украй погана фільтрувальність Як свідчать наведені результати, загальний вихід фумарату рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону формули V вдається збільшити більш ніж на 50%. Наведені результати показують також, що запропонований у винаході спосіб дозволяє одержувати продукт із винятково високим ступенем чис 12 Спосіб очищення за винаходом 43% від теорії 99,55-99,89%, відсутність домішок у кількості більше 0,1% помітне зниження виробничих витрат часу завдяки більш простим технологічним операціям тоти, який задовольняє найвищим вимогам, при одночасному істотному зниженні технологічних витрат. Далі слід відзначити той факт, що повністю вдається уникнути присутності у продукті домішок 1-4, які утворюються при реакції. У нижченаведеній таблиці наведені порівняльні дані за партіями, отриманими відомим способом і способом, запропонованим у винаході. 13 89165 14 Примітки: "не визнач." означає "не визначали", оскільки знаходиться нижче меж виявлення, *залежно від чистоти комерційного продукту, який постачається (едуктів): при вмісті в едукті в кількості менше 0,2%. Нижче вказані інші домішки, які утворюються при проведенні синтезу й присутність яких у про дукті вдається ефективно усунути завдяки запропонованому у винаході способу. Об'єктом даного винаходу відповідно до цього є також фумарат рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону із чистотою вище 98,54%. Ще одним об'єктом даного винаходу є фумарат рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону із чистотою принаймні 98,55%, 15 89165 особливо із чистотою принаймні 99,55%, насамперед із чистотою принаймні 99,65%, а також із чистотою принаймні 99,84%. Запропонований у винаході спосіб може застосовуватися насамперед для одержання фумарату рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону в промисловому масштабі. Так, зокрема, за допомогою цього способу вперше створена можливість одержувати фумарат рац-1{4-[2-гідрокси-3-(5-хінолілокси)пропіл] піперазин-1іл}-2,2-дифенілетан-1-ону в кількостях більше 1000г із вказаним ступенем чистоти. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 16 Об'єктом даного винаходу є далі фумарат рац1-{4-[2-гідрокси-3-(5-хінолілокси)пропіл]піперазин1-іл}-2,2-дифенілетан-1-ону, вміст у якому однієї із вказаних домішок 1-11 становить менше 0,1%, переважно менше 0,01%. Традиційні способи очищення, такі як хроматографія, рідинна хроматографія високого розділення (РХВР), використання іонітів та ін., не дозволяють одержувати фумарат рац-1-{4-[2-гідрокси-3-(5хінолілокси)пропіл]піперазин-1-іл}-2,2дифенілетан-1-ону з таким ступенем чистоти, який забезпечує спосіб відповідно до винаходу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601