7-b-гідрокси-g-(n-хлорофенокси)пропіл-3-метил-8-n`-фенілпіперазиноксантин, який виявляє гіпохолестеринемічну дію

7-b-Гідрокси-g-(n-хлорофенокси)пропіл-3метил-8-N'-фенілпіперазиноксантин формули: Корисна модель відноситься до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Серед сучасних антиатеросклеротичних лікарських засобів провідне місце займають препарати, що коригують метаболізм холестеролу в організмі. До них належать наступні -фармакологічні групи [Ма шковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: 000 "Издательство Новая Волна", 2005. - с.464-475; Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. - М.: Триада-Х, 2000. - 41с.]: 1) статини; 2) аніонобмінні смоли; 3) стимулятори периферійної печінкової утилізації холестеролу ЛПНЩ та ЛПВЩ. Незважаючи на високий гіпохолестеро-лемічний ефект, група статинів має цілу низку недоліків [Arh yro v V. G., Papageorgiou A. A., Mercouris В. R. et al. Treatment with atorvastatin to the National cholesterol education program goal versus "usual" care in secondary coronary heart disease prevention: The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation Study (GREACE) // Cur Mod Res Opin 2002. - Vol. 18 - p. 220-228.], пов'язаних як з суттє вою побічною дією (гепатотоксичність з підвищенням сироваткових рівнів білірубіну та трансаміназ, розвиток міодистрофій скелетних м'язів, тератогенність з обмеженням вжитку особам до 40 років) [Звягина Т.В., Демидова А.Л. Статины при сердечной недостаточности // Запорожский мед. журн. 2005. - №5(32). - с.139-146; Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. -М.: Триада-Х, 2000. -412с.], так і з економічною доцільністю для хворих на атеросклероз та його ускладнення. Слід зазначити, що статини поступаються фібратам в здатності знижувати рівень тригліцеридів. Інші групи не виявляють значного гіпохолестеролемічного ефекту, застосовуються задля профілактики атеросклерозу (друга група) в комплексній фармакотерапії дисліпідемій. Крім того, аніонобмінні смоли мають гіпертриацилгліцеролемічну дію, а фібрати виявляють дуже високу гепатотоксичність і стоять у ряду факторів ризику печінкового канцерогенезу [Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. - М.: Триада-Х, 2000. - 412с.]. Препарати нікотинатів є досить некомфортними для пацієнтів у зв'язку з Cl O O HO HN O N N CH 3 N N N (19) UA (11) 32618 (13) U , що виявляє гіпохолестеринемічну дію. 3 32618 високою імовірністю інтолерантності до них. Враховуючи важливість своєчасної корекції порушень метаболізму ліпідів в лікуванні хворих на гіперліпопротеінемії та наявність вищевказаної побічної дії у стандартних гіполіпідемічних препаратів, вважаємо необхідним пошук нових альтернативних терапевтичних засобів, що виявляють у рівній мірі ефективну ліпідзнижуючу та безпечну активність. Найближчим аналогом сполуки, що заявляється може служити 7-b-гідрокси-g-(2',4'дихлорофенокси)-пропіл-8-Н-(N'-bітдроксістил)піперазино-3-метилксантин: Cl O O Cl HO HN O N N N N CH 3 OH Сполука, що заявляється за структурою відрізняється від найближчого аналога відсутністю атому хлору в орто-положенні фенільного замісника та наявністю N-фенільного радикалу в піперазиновому ядрі. На відміну від прототипу сполука, що заявляється, виявляє значно вищу гіпохолестеремічну та гіполіпідемічну дію. В основу корисної моделі поставлена задача створення оригінальних вітчизняних препаратів гіпохолестеремічної дії, які можуть бути використані для лікування атеросклерозу та його профілактики. Вказана задача може бути вирішена синтезом 7-b-гідрокси-g-(n-xлopoфeнoкcи)rIpoпiл-3-мeтил-8N'-фeнiлпіпеpaзинoкcaнтинy: Cl O O HN O Cl HO N N CH3 N N N На відміну від інших препаратів, які виявляють гіноліпідемічну дію, в тому числі ловаста тину, грофібрату [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - с.464-475] та аналогів сполука, що заявляється, виявляє значно вищу гіпохолестеримічну дію. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 8-бромо-3-метилксантину (І) з nхлорофеноксиметилоксираном та N,N 4 диметилбензиламіном з подальшим нагріванням 8-бромо-7b-гідрокси-g-(n-хлорфенокси)нроніл-3метилксантину (II) з N-фенілпіперазином. Приклад 1. Етап 1. Синтез 8-бромо-7-bгідрокси-g-(n-хлор-фенокси)пропіл-3метилксантину (II). Суміш 49,0г (0,2моль) 8-бромо-3метилксантину (І), 40,5г (0,22моль) nхлорофеноксиметилоксирану, 250мл бутанолу-1 та 1мл N,N-диметилбензиламіну кип'ятять 1,5 години, охолоджують, осад відфільтровують, промивають ізопропіловим спиртом, 5% розчином аммоніаку, водою та перекристалізовують із водного діоксану. Вихід 50,0г (58,1%), Ттопл. 230-2°С. С15Н14Вr 1Сl1N4O4 . Знайдено, %: С - 41,1; Н - 2,9; N 12,95. Розраховано, %: С - 41,93; Н - 3,28; N 13,04. Етап 2. Синтез 7-b-гідрокси-g-(nхлорофенокси)пропіл-3-метил-8-N'фенілпіперазиноксантину (III) - сполука, що заявляється. Суміш 4,29г (0,01моль) 8-бромо-7-b-гідрокси-gb-хлор-фенокси)пропіл-3-метилксантииу, 4,86г (0,03моль) N-фенілпіперазииу, 15мл води та 40мл діоксану кип'ятять 2 години, охолоджують, розводять водою. Осад відфільтровують, промивають водою та перекристалізовують із водного діоксану. Вихід 3,7г (72,5%), Ттопл. 204-6°С. С35H27С1N6 O4. Знайдено, %: С - 58,56; Н - 5,36; N - 16,41. Розраховано, %: С - 58,76; Н -5,33; N-16,45. ПМР-спектр (d-шкала, м.д., розчинник ДМСО): 10,95 (с., 1Н) - N1H; 7,31-6,8 (м, 9Н) - СНаром ; 5,5 (пош. с., 1Н) - ОН; 4,47 (м„ 1Н) - OH; 4,2 (м, 2Н) - ОСН2; 3,95 (м., 2Н) - N7CH2; 3,3 (с., 3Н) N3CH3; 3,53-3,18 (м., 8Н) - N(CH 2)4. Приклад 2. Гіпохолестеролемічну активність вивчали при експериментальній гіперліпідемії, яку створювали за короткотривалою моделлю Jowsufszai-Siddigi (пероральне зондове введення дорослим щурам-самцям лінії Вістар вагою 220280г холестеролу в добовій дозі 40мг/кг та фактору порушення ліпідного метаболізму й посилення всмоктування стероїдів в кішківнику - 0,125% олійного розчину ергокальциферолу (вітамін D2) в добовій дозі 8мл/кг) [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації)/За ред. О.В. Стефанова. - К.:"Авіцена", 2001. - с. 263-271]. Водну суспензію ксантинів в дозі 50мг/кг додавали per os через одну годину після введення гіперлінідогенної суміші протягом 5-ти днів. На шостий день після наркотизації етиловим етером здійснювали забір крові з біфуркації аорти. Формували також групи тварин: інтактні (введення дистильованої води 30 мл/кг), контрольні (введення суміші холестерол-ергокальциферол без додавання препаратів) та щури, яким вводили еталонні препарати (ловастатин, грофібрат). Кров центрифугували при 1500об/хв, виділяли сироватку. В сироватці крові щурів визначали вміст загального холестеролу за методом Ілька, а тригліцериди - ферментативним методом (використовували тест-набір PLIVA-Lachema TG L 250 S). В якості еталону порівняння використовували ловастатин в дозі 14мг/кг та грофібрат в дозі 65мг/кг. 5 32618 6 Таблиця 1 Гіпохолестеринемічна дія сполуки, що заявляється, та еталонів порівняння № п/п 1. 2. 3. 4. Доза, мг/кг Сполука 7-b-Гідрокси-g-(n-хлорофенокси)пропіл-3метил-8-Н'-фенілпіперазиноксантинсполука, що заявляється 7-b-Гідрокси-у-(2',4'-дихлорофенокси)пропіл-8-]N-(N'-b-гідроксіетил)піперазино3-метилксантин-найближчий аналог Ловастатин Грофібрат Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу гіпохолестеринемічну дію ніж еталони порівняння та прототип. За показником гіпохолестеринемічної дії сполука, що заявляється, активніша на 8,35% ніж ловастатин та грофібрат та на 4,35% ніж прототип. Слід зазначити, що грофібрат знижує вміст триацилгліцеридів ефективніше на 31,0% ніж сполука, що заявляється, але за цим показником 7-bгідрокси-g-(n-хлорофенокси)пропіл-3-метил-8-N' Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко Загальний холестерин, % до контролю Тригліцериди, % до контролю 50 -33,15 -12,50 50 -28,80 -6,94 14 65 -24,80 -24,80 69,60 -43,50 фенілпіперазиноксантин активніший за найближчий аналог на 5,56%. Ловастатин, на відміну від грофібрату, сполуки, що заявляється, найближчий аналог, збільшує вміст триацилгліцеридів. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана в якості гіпохолестеринемічного засобу в медичній практиці. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601