Кристалічна форма малеату азенапіну

1. Орторомбічний транс-5-хлор-2,3,3а,12bтетрагідро-2-метил-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепіно[4,5с]пірол(Z)-2-бутендіоат. 2. Сполука транс-5-хлор-2,3,3а,12b-тетрагідро-2метил-1Н- дибенз[2,3:6,7]оксепіно[4,5-с]пірол(Z)-2бутендіоат, яка відрізняється тим, що має орторомбічну кристалічну форму і містить 10 % або менше іншої кристалічної форми, 5 % або менше іншої кристалічної форми, або кількість іншої кристалічної форми, яку не можна виявити. 3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що має рентгенодифрактограму порошку, отрима 2 (19) 1 3 93044 4 дибенз[2,3:6,7]оксепіно[4,5-с]пірол(Z)-2-бутендіоат в орторомбічній кристалічній формі. Винахід стосується нової кристалічної форми азенапіну, способів її отримання та фармацевтичних композицій, що містять названу кристалічну форму. Азенапін - сполука для застосування у лікуванні розладів центральної нервової системи, зокрема шизофренії. Хімічна назва азенапіну - транс5-хлор-2-метил-2,3,3a,12b-тетрагідро-1Н-дибенз [2,3:6,7]оксепіно[4,5-с]пірол, а його отримання розкрито в USP No. 4,145,434. Азенапін розроблено як його малєатну сіль Ζ Цю сіль отримують додаванням одного молярного еквіваленту етанольного розчину малеїнової кислоти до етанольного розчину азенапіну 1, згідно прикладу 1. Для подальшого очищення отриманий таким чином малєат азенапіну 2 можна перекристалізовувати із етанолу. Фармакологічний профіль транс-5-хлор-2метил-2,3,3a,12b-тетрагідро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепіно[4,5-с]піролу, його кінетика та метаболізм, а також вперше безпечність та ефективність дослідження на людських добровольцях та пацієнтах-шизофреніках розглянуто в De Boer et al. (Drugs of Future 1993,18(12), 1117-1123). Встановлено, що азенапін - дуже сильний допамін та антагоніст серотоніну з протипсихотичною активністю. Funke et al (Aizneim.-Forsch./ Drug Res. 40 (1999), 536-539) описано фізико-хімічні властивості малєату азенапіну. Цей відомий кристалічний азенапін малєат (форма Η або моноклінна форма) має точку плавлення 141-145°С та звичайно складається з кристалічних часточок розміром по 100 мкм, як видно на мікрознімках. Фармацевтичну композицію, що містить малєат азенапіну для сублінгвального або букального застосування описано в WO 95/23600. Для удосконалення сублінгвальної композиції бажаною є речовина ліків з часточками малого розміру. Тому для зменшення розміру часточок кристалів застосовано етап тонкого подрібнення. Однак, як описано нижче, важко отримати речовину ліків з високою поліморфною чистотою за допомогою тонкого подрібнення моноклінної форми азенапіну. Розмір часточок речовини ліків впливає на біофармацевтичні властивості продукту ліків. Наприклад, розмір часточок речовини ліків впливає на виробництво продукту ліків, їх розчинення, а тому біопридатність. Оскільки азенапін розчиняється в слині, розмір часточок є важливим. Коли часточки речовини ліків є малими, потрібні тільки короткі періоди часу для досягнення високих концентрацій. У зв'язку з цим малі часточки є переважними. Крім того, менший розмір часточок веде до покращення гомогенності порошкової суміші, що може впливати на поліпшення рівномірності вмісту продукту ліків. Переважним розміром часточок азенапін малєату у термінах d95 дорівнює приблизно 100 мкм або менше, пере-важніше - приблизно 50 мкм або менше, а найкраще - приблизно 30 мкм або менше. Як застосовано у всьому відкритті, термін d95 означає, що 95% частинок (на базі об'єму) є меншими або рівними позначеному розміру. Менших часточок речовини ліків можна досягати тонким подрібненням. Результат процесу тонкого подрібнення, однак, виявляється дуже непередбачуваним, коли кристали моноклінної форми піддавали такому процесу. Аналізи кристалів після тонкого подрібнення виявляли присутність у вихідному матеріалі другої поліморфної форми (орторомбічної форми L) крім відомої моноклінної форми. Після тонкого подрібнення отримували моноклінну або орторомбічну форму або суміш поліморфів, починаючи з моноклінної форми. Навіть коли вихідний матеріал брали із тієї ж партії моноклінної форми малєату азенапіну, тонке подрібнення призводило до продукту, що був невідтворюваним (див. приклади 9 та 10). Крім того, речовину ліків з високою поліморфною чистотою не можна отримати тонким подрібненням моноклінної форми малєату азенапіну. 5 Звичайно, бажано отримувати терапевтичні засоби однорідного та визначеного складу. Якщо як медикамент застосовують суміш поліморфних форм, великі недоліки асоційовані з нею у порівнянні з чистою поліморфною формою. Відмінність в структурі кристалу може призводити до відмінностей фізико-хімічних параметрів, як-то стабільність, швидкість розчинення, біопридатність та подібне. Отже, суміш поліморфних форм сполуки часто має інші фізико-хімічні параметри, ніж чисті форми, які містить суміш. Це усе є більш важливим, оскільки практично важко зробити кожну партію суміші поліморфів сполуки ідентичною відносно їх композиції. Як наслідок цих відмінностей, часто небажано уводити суміш поліморфів сполуки в медикаменти, котрі звичайно потребують застосування тільки одного з поліморфів. Згідно з заявленим винаходом запропоновано орторомбічну форму малєату азенапіну, котру застосуванням спеціальної техніки кристалізації можна отримувати у високо чистій формі. Крім того, неподрібнена орторомбічна форма має порівняно менший розмір часточок (на базі d95) ніж неподрібнена моноклінічна форма малєату азенапіну. Крім того, знайдено, що тонке подрібнення орторомбічної форми малєату аназепіну відтворено призводить до мікрокристалічного малєату азенапіну орторомбічної форми. Таким чином, згідно з одним аспектом винаходу запропоновано орторомбічну кристалічну форму малєату азенапіну, котра містить 10% або менше іншої кристалічної форми, 5% або менше іншої кристалічної форми, або у ній не нема іншої кристалічної форми, відповідно. Наступний аспект винаходу стосується орторомбічної кристалічної форми малєату азенапіну, що є мікрокристалічною. Тут назва "мікрокристалічна" означає, що форма містить часточки, що характеризуються розподілом розміру d95 30 мкм або менше. Ще один аспект винаходу стосується способу отримання орторомбічної кристалічної форми малєату азенапіну. Спосіб полягає у кристалізації малєату азенапіну охолодженням суміші етанол/вода, що містить розчинений малєат азенапіну. Переважна суміш - 9:1 за об'ємом етанолу/води. Як варіант, коли кристали орторомбічної форми є доступними, у розчин малєату азенапіну в суміші етанол/вода можна уводити затравку таких кристалів. Кристалізований матеріал подалі можна дезагрегувати або відбирати для видалення кластерів мікрокристалів. Кристалічний малєат азенапіну, отриманий згідно винаходу, є конкретною поліморфною формою, котра має точку плавлення у діапазоні 138142°С. Кристал орторомбічної форми заявленого винаходу можна охарактеризувати, а таким чином, відрізнити від моноклінної форми кількома аналітичними способами, відомими у рівні техніки, як-то інфрачервона спектроскопія, раман-спектроскопія, ядерна магнітна резонансна спектроскопія твердого стану, диференціальна сканувальна калориметрія, рентгенодифрактографія порошку (РДГП) та 93044 6 багато інших. Такі способи можна застосовувати індивідуально або у комбінації. На Фіг. 1 зображено рентгенодифрактограми РДГП моноклінної форми (верхня рентгенодифрактограма) та орторомбічної форми (нижня рентгенодифрактограма) малєату азенапіну. Кожна з рентгенодифрактограм характеризується інтенсивними піками при певних конкретних величинах кута дифракції 2-тета ( ). Моноклінна форма має характеристичні піки при 2-тета = 9,6° 20,4°, 22,0°, 23,4°, 25,2°, 26,1°, 26,7°, 26,8°,29,1° та 30,0°, з більш характеристичними піками при 9,6°, 20,4°, 22,0°, 23,4°, 25,2° та 26,8°. Найбільш характеристичні піки - при 9,6° та 26,8°. Орторомбічна форма характеризується піками при 2-тета = 10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 20,3°, 20,8°, 22,2°, 23,2°, 25,6° та 27,6°, з більш характеристичними піками при 10,6 \ 15,7° 18,3°, 19,0 , 22°, 23,2° та 27,5°. Найбільш характеристичні піки - при 10,5° та 15,7°. Величина 2-тета, як звичайно позначено, означає, що точність величини ±02. Орторомбічну форму також можна характеризувати її кристалографічними даними. Кристалографічні дані орторомбічної та моноклінної форми, отримані рентгенодифракцією монокристалу, порівнювали з кожними іншими. Встановлено, що кристалічна структура, що належить до моноклінної форми, складається з просторової групи Р21/n та 4 молекул в одиничній комірці, тоді як кристалічна структура, що належить до орторомбічної форми, складається з просторової групи Рса21 та 8 молекул в одиничній комірці. Дані показані в таблицях 1а та 1b. Довжина вісі в Таблиці 1а звичайно означає питому величину ±0,2Å. Кут комірки в Таблиці 1а звичайно означає питому величину ±0,2°. Позиція атома (х, у, z) в Таблиці 1b звичайно означає ті ж величини ±0,002. Таблиця 1А Кристалографічні дані одиничної комірки малєату азенапіну моноклінної та орторомбічної форми Моноклінна форма Просторова група Ζ а(Å) b(Å) С(Å)k) (°) (°) (°) V(Å 3) Dc(г cм-3) Орторомбічна форма Р21/n Рса21 4 17,8 11,0 10,3 90 101,0 90 1976 1,35 8 11,0 20,2 17,3 90 90 90 3824 1,40 Кристалографічні дані Таблиць 1А та 1В можна застосовувати для розрахунку рентгенодифрактограми порошку моноклінної форми та орторомбічної форми малєату азенапіну. Ці розраховані рентгнограми моноклінної форми та орторомбічної форми малєату азенапіну можна застосовувати 7 93044 для співставлення з експериментальними рентгенодифрактограмами. Крім того, дані Таблиці 1а можна застосовувати для підгонки Паулі для співставлення експериментальних рентгенодифрактограм з кристалографічними даними моноклінної та орторомбічної форми малєату азенапіну. Навіть більше, дані Таблиці 1b можна застосовувати для очистки Рітвелда для співставлення експериментальних рентгенодифрактограм з кристалографіч 8 ними даними моноклінної та орторомбічної форми малєату азенапіну. Кристал орторомбічної форми заявленого винаходу також можна охарактеризувати, а таким чином відрізнити від монокпінної форми за Раманспектром. На Фіг. 2 зображено Раман-спектр моноклінної форми (верхній спектр) та орторомбічної форми (нижній спектр) малєату азенапіну. Таблиця 1В Кристалографічні дані фракційних позицій атомів малєату азенапіну моноклінної та орторомбічної форми атом N СІ O O O O O С С С С С С С С С С С С С С С С С С С С С Моноклінна форма X Υ 0,7358 0,3853 0,4562 0,1357 0,5082 0,6250 0,2213 0,2168 0,2148 0,3418 0,1918 0,3674 0,2124 0,2255 0,6925 0,3634 0,6283 0,4583 0,5546 0,4192 0,4951 0,5053 0,5233 0,6628 0,5739 0,6068 0,6168 0,4892 0,6986 ,0,4912 0,8191 0,4003 0,5417 0,3050 0,4704 0,2787 0,4126 0,3625 0,4253 0,4761 0,4869 0,7719 0,5008 0,8240 0,5508 0,7718 0,5858 0,6647 0,2015 0,4272 0,2133 0,3209 0,1969 0,4327 0,2008 0,3373 Ζ 0,1998 0,4683 0,2880 0,4130 0,5767 0,0222 0,1745 0,3095 0,2908 0,3302 0,3174 0,1686 0,1009 0,1436 0,1216 0,2426 0,3766 0,4075 0,3904 0,3477 0,1217 0,0104 -0,0586 -0,0133 0,3663 0,4577 0,2377 0,1384 Кожний спектр характеризується інтенсивністю піків окремих приведених величин (відносно хвильового числа, см-1). Моноклінна форма має характеристичні піки при 3070 см-1, 3020 см-1 2900 см-1, 2871 см-1, 2829 см-1, 1253 см-1, 1238 см-1, 849 см-1, 743 см-1 та 711 см-1, з більш характеристичними піками при 3070 см-1, 3020 см-1, 2871 см-1, 849 см-1 та 711 см-1. Найбільш характеристичні піки - при 2871 см-1 та 849 см-1. Орторомбічна форма характеризується піками при 3072 см-1, 3051 см-1, 3029 см-1, 3011 см-1, 2909 -1 -1 -1 -1 -1 см , 2888 см , 1245 см , 824 см , 747 см , 717 см 1 -1 та 194 см , з більш характеристичними піками при 3051 см-1, 3029 см-1, 3011 см-1, 2888 см-1, 824 см-1 та 717 см-1. Найбільш характеристичні піки при 2888 см-1 та 824 см-1. Хвильове число величин, як позначено вище, звичайно означає, що питома величина ±2 см-1. атом N СІ О O O O О С С С С С С С С С С С С С С С С С С С С С Орторомбічна форма X Υ 0,0882 0,1628 0,2828 -0,0176 -0,1458 -0,0394 0,6740 0,2238 0,8039 0,2030 0,6810 0,2732 0,8217 0,3188 -0,0373 -0,0366 -0,0233 -0,0883 0,08133 -0,0807 0,1576 -0,0253 0,1478 0,0243 0,0479 0,0182 0,0327 0,0700 0,1111 0,1377 0,0042 0,2304 0,0412 0,0916 0,0409 0,0281 -0,0561 -0,0353 -0,0564 -0,0657 -0,1415 -0,1239 -0,2254 -0,1491 4)2204 -0,1209 -0,1360 -0,0650 0,7791 0,2274 0,8В36 02608 0,8897 0,2887 0,7927 0,2950 Ζ 02804 -0,0076 0,1668 0,0820 0,1658 -0,0309 -,0987 0,1285 0,0727 0,0326 0,0457 0,0979 0,1397 0,1998 02085 0,2844 0,3158 02624 0,2760 0,3412 05604 0,3134 02504 0,2325 0,1077 0,0697 0,0086 -,0432 Нещодавно виявлені корисні властивості є наступним аспектом винаходу - застосування малєату азенапіну в орторомбічній формі для отримання суспензій дрібних кристалів. Наступний аспект винаходу стосується фармацевтичних препаратів, що містять орто-ромбічну кристалічну форму малєату азенапіну в асоціації з одною або більше фармацевтично прийнятними добавками або наповнювачами. Аморфний малєат азенапіну може бути присутнім як додаток до орторомбічної кристалічної форми. Такі фармацевтичні препарати звичайно мають форму одиниці дозування, як-то таблетка, капсула або супозиторій, але охоплюються інші тверді або сухі фармацевтичні препарати. Переважний фармацевтичний препарат має форму таблетки. На додаток до активної складової малєату азенапіну в кристалічній орторомбічній формі 9 таблетка може містити певні наповнювачі, як-то розріджувачі, зв'язуючі, ковзні засоби та змащувачі, котрі надають задовільні властивості таблеткам при обробці та пресуванні, а також гранулювальні засоби та ароматизатори, котрі надають додаткові бажані фізичні властивості готовій таблетці. Способи створення таких одиниць дозування добре відомі, наприклад, як стандартні способи, описані в звичайному довіднику, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, особливо частина 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Одиниця дозування малєат азенапіну, придатна для лікування психічних розладів, як-то психоз, біполярні розлади та шизофренія, може містити приблизно 0,005-500 мг активної складової. Переважна одиниця дозування може містити 1-50 мг малєату азенапіну в кристалічній орторомбічній формі. Короткий опис фігур На Фіг. 1 показано рентгенодифрактограми моноклінної форми (верхня) та орторомбічної форми (нижня) транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a,12bтетрагідро-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепіно[4,5-с]пірол (2)-2-бутендіоату, виміряної у відбитті. На Фіг. 2 показано Раман-спектр моноклінної форми (верхній) та орторомбічної форми (нижній) транс-5-хлор-2-метил-2,3,3a, 12b-тетрагідро-1Ндибенз[2,3:6,7]оксепіно[4,5-с]пірол (2)-2бутендіоату. Винахід ілюструється наступними прикладами, ще не обмежують винахід. Приклади Загальні способи Спектри рентгенодифрактографії порошку отримували на дифрактометрі aXPert pro Panalytical Reflection в пристрої Bragg-Brantano, Cu-K -випромінення, настановні параметри 46 кВ та 40 мА разом з детектором X'celeratar. Застосовані щілини: щілина антирозсіювання 1°, щілина дивергенції 1/2°, щілини Соллера 0,02 рад. Умови виміру: інтервал сканування 5-40° 2-тета, розмір шагу 0,0167° 2-тета. Зразки вимірювали на ротаційному диску для зразків з Si зі швидкістю 15 обертів./хвил. Рентгеноспектри кристалічної чистої моноклінної форми та чистої орторомбічної форми зображено на Фіг. 1. Виміри одиничної кристалічної структури. Вимірювані кристали закріплювали інертним перфлуоро-маслом на кінці скляного капіляру Ліндемана та розміщували у холодний потік азоту на Nonius KappaCCD на анод, що обертається. Структури вирішували прямими способами (SHELX86) та очищення на F2 виконували повноматричними способами найменших квадратів (SHELXL-97-2); жодного з недотриманих критеріїв не застосовували протягом очищення. Фактори розсіювання нейтрального атому та корегування аномальної дисперсії отримували із Міжнародних таблиць для кристалографії. Розрахунки геометрії та малюнки здійснювали за допомогою PLATON. Усі розрахунки здійснювали на Transtec 3.0 GHzXeon PC під Debian Linux. 93044 10 FT-Раман-спектр реєстрували, застосовуючи спектрометр Брукера RFS 100/S FT-Раман, споряджений лазером 1064 нм Adlas DPY421 Nd:YAG з максимальною потужністю 1550 мВт та Geдетектором, охолоджуваним рідким азотом. Для кожного зразку збирали 128 сканувань, застосовуючи сфокусований пучок (лазерна пляма 100 мкм), міцність лазерного випромінювання 150 мВт та роздільність 2 см-1. Спосіб LDS. Дисперсну рідину робили з вмістом (0,7 мг/мл) лецитину (застосований як поверхнево-активна речовина) в ізо-октані, насиченому малєатом азенапіну. Розчин перемішували протягом ночі, Потім розчин фільтрували через фільтр 0,22 мкм. Зразки отримували зважуванням приблизно 30 мг малєату азенапіну в тубі центрифуги та додаванням 2 мл дисперсійної рідини. Ультразвукову обробку зразків робили протягом 2 хвилин в ультразвуковій ванні (Transsonic 310). Потім розподіл розміру часточок зразку аналізували, застосовуючи лазерну дифракцію (MaJvern Masterstzer S, UK). Розподіл розміру часточок розраховували, застосовуючи алгоритм Фраунхофера. Спосіб ДСК. Диференціальну сканувальну калориметрію (ДСК) застосовували для визначення точки плавлення (початкова температура в °С) малєату азенапіну. Устаткування ДСК містило вимірювальний модуль на базі принципі теплового потоку з керамічним датчиком, та вузол постачання теплоти, котрий можна застосовувати в температурному діапазоні 0-300°С. Швидкість нагрівання була, принаймні, у діапазоні 1-20°С/хвил. Продувним газом був азот (N2) з контрольованим потоком у 50 мл/хвил.. Речовину ліків малєат азенапіну (2-5 мг) акуратно зважували в алюмінієвій судині. Застосована швидкість нагрівання дорівнювала 5°С/хвил. та температурна програма була лінійною при 0-250°С; Приклад 1: Синтез малєату азенапіну із азенапіну та малеїнової кислоти Вільну основу сполуки (1), транс-5-хлор2,3,3a,12b-тетрагідро-2-метил-1Ндибенз[2,3:6,7]оксепіно[4,5-с]піролу (30 кг), розчиняли в 60 л етанолу та випарювали у вакуумі при 65°С. До залишку додавали етанол (90 л) та до розчину при 60°С додавали 1,8 кг деревного вугілля. Перемішування продовжували протягом 30 хвилин при 60°С і розчин відфільтровували від завису на допоміжному фільтрувальному матеріалі. Допоміжний фільтрувальний матеріал промивали 30 л етанолу при 60°С. При 60°С розчин 13,5 кг малеїнової кислоти в 90 л етанолу додавали до комбінованих фільтратів та перемішування продовжували протягом 30 хвилин. Реакційну усуміш охолоджували до 20°С та перемішували протягом 2 годин. Тоді реакційну суміш охолоджували до 10°С (±2°С), перемішували протягом 2 годин та відфільтровували кристали. Кристали промивали 5 л етанолу (-10°С) та збирали. Вологі кристали застосовували безпосередньо в перекристалізації, котру описано в Прикладах 2-8. Приклад 2: Кристалізація партії С1 (моноклінний поліморф) Малєат азенапіну (10 кг), отриманий способом, описаним в Прикладі 1 розчиняли в 24 л етанолу 11 при температурі кипіння. Після охолодження при 20°С розчин перемішували протягом 1 години та охолоджували до -10°С (±2°С). Перемішування продовжували протягом 1 години, кристали збирали та промивали двічі 3,6 л холодного етанолу (10°С). Профіль забруднення продукту визначали аналізом GLC. Кристали сушили у вакуумі при 60°С. Вихід: 10 кг=100 мас. % транс-5-хлор2,3,3a,12b--тетрагідро-2-метил-1Ндибенз[2,3:6,7]оксепіно[4,5-с]пірол(Z)-2-бутендіоат (1:1) (малєат азенапіну 2) ДСК: 140,6°С РДГП: відповідає еталону моноклінного поліморфу Поліморфна чистота: приблизно 90% моноклінної форми та 10% орторомбічної форми Розмір часточок за LDS; d9595% орторомбічної форми Приклад 4: Кристалізація партії С2 (моноклінний поліморф) Іншу партію отримували згідно прикладу 2. Вихід: 10 кг - 100 мас. % малєату азенапіну. ДСК: 141,0°С XRPP: відповідає еталону моноклінного поліморфу Поліморфна чистота: >0S% моноклінної форми Розмір частинки за LDS: d9595% чистоти Приклад 6: Кристалізація партії С4 (орторомбічний поліморф) Спосіб такий, як описано у прикладі 5 з 28,9 кг вільної основи азенапіну. Вихід: 20,88 кг=72 мас. % малєату азенапіну (1, орторомбічна форма). ДСК: 139,2°С РДГП: відповідає еталону орторомбічного поліморфу >95% чистоти 93044 12 Приклад 7: Кристалізація партії С5 (орторомбічний поліморф) Спосіб такий, як описано у прикладі 4 з 26,9 кг вільної основи азенапіну. Вихід: 22,85 кг=85 мас. % малєату азенапіну (1, орторомбічна форма) ДСК: 139,9°С РДГП: відповідає еталону орторомбічного поліморфу >95% чистоти LDS: середній розмір часточок -30 мкм Мікроскопія: часточки до 100 мкм Приклад 6: Кристалізація партії С6 (орторомбічний поліморф) Спосіб такий, як описано у прикладі 5 з 28,9 кг вільної основи азенапіну. Вихід: 24,2 кг=84 мас. % малєату азенапіну. ДСК: 139,2°С РДГП: відповідає еталону орторомбічного поліморфу >95% чистоти Приклад 9-15: Тонке подрібнення партій С1С6, що дає М1-М6 Чисті продукти партій С1-С6, як описано в Прикладах 2 та 4-8, подрібнювали в струминному млині з нержавіючої сталі Chrispro MC200, застосовуючи азот як носій та тиск тонкого подрібнення 7 бар. Результат показано в Таблиці 2. Показано, що тонке подрібнення кристалів азенапіну малєату орторомбічного поліморфу послідовно має місце зі збереженням поліморфних форм. Це доведено результатами тонкого подрібнення партій С3-С5, що постачало тонко подрібнені партії М4, М5, М6 та М7 (приклади 12-15). Усі тонко подрібнені партії М4-М7 охарактеризовано як орторомбічний поліморф з малими часточками, тобто: d9595% орторомбічної форми), бо речовину моноклінного поліморфу не змогли виявити за допомогою РДГП. Приклад 16: Фармацевтична композиція Принцип Малєат азенапіну орторомбічної форми змішували у желатині/манітолі та дозували зважуванням у попередньо сформовані заглиблення. Матеріал заморожували у формах пропусканням через тунель для заморожування. Тоді заморожені таблетки сушили сублімацією льоду в сублімаційній сушарці. Спосіб виробництва 2000 г желатину та 1500 г манітолу диспергували в 45,01 кг очищеної води при перемішуванні та нагріванні у вакуумному змішувачі. Після розчинення матеріал фільтрували, додавали 1406 г транс-5-хлор-2,3,3a,12b-тетрагідро-2-метил-1Ндибенз[2,3:6,7]оксепіно[4,5-с]пірол(Z)-2-бутендіоат орторомбічної форми та змішували. Застосовуючи насоси-дозатори суміш диспергували у попередньо блістерні сформовані заглиблення (250 мг в кожне заглиблення). Наповнені заглиблення заморожували проходженням через тунель для заморожування з рідким азотом. Заморожені таблетки сушили в сублімаційній сушарці, застосовуючи попередньо запрограмований цикл висушування. Кожне заглиблення містило фармацевтичну оди 13 93044 ницю дозування, що містить 7.03 мг транс-5-хлор2,3,3a,12b--тетрагідро-2-метил-1Ндибенз[2,3:6,7]оксепіно[4,5-с]пірол(Z)-2-бутендіоат, 10.0 мг желатину та 7,5 мг манітолу. Приклад 17: Перекристалізація для отримання орторомбічної форми Сиру моноклінну форму малєату азенапіну (20 кг) розчиняли в ацетоні (87,6 кг) та нагрівали до 55°С. Розчин пропускали через фільтр для видалення нерозчинених матеріалів. Додавали гептан (25,5 кг) та температуру повертали до 55°С. Дода 14 вали кристали затравки малєату азенапіну орторомбічної форми (приблизно 100 г) та перемішували протягом 1 години. Потім додавали гептан (62,8 кг) при постійній швидкості протягом 2 годин. Після перемішування суміші при 57°С протягом 2 годин температуру доводили до 10°С за 6 годин. Малєат азенапіну відокремлювали фільтруванням та промивали сумішшю ацетону та гептану 1:1 (30 кг), охолодженою до 10°С. Потім матеріал сушили. Вихід був 90-96%. Аналіз РДГП показав, що отримували >95% орторомбічної форми. Таблиця 2 Тонке подрібнення малєату азенапіну 9 10 Кристалізація зразку С1 С2 11 С2 12 13 14 15 С3 С4 С5 C6 Приклад D95 (мкм) 199 221 ДCК Поліморф 140,6 Моноклінний 141 Моноклінний 141 139,1 139,2 300,100 139,9 139,2 Тонко подрібнений зразок М1 М2 моноклінний М3 орторомбічний орторомбічний орторомбічний орторомбічний М4 М5 М6 M7 D95 ДCК поліморф (мкм) 95% орторомбічного 95% моноклінного 80% орторомбічного,