Тверда лікарська форма на основі малеату еналапрілу

1 Тверда лікарська форма на основі малеату еналапрілу, який міститься у терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ в одиниці лікарської форми, а форма виконана у вигляді спресованих проміж себе та пудрених сумішшю крохмалю та стеарату магнію або кальцію гранул, які містять малеат еналапрілу та ДОПОМІЖНІ речовини лактозу, полівшілпіролідон і крохмаль, яка відрізняється тим, що додатково містить активний компонент - пдрохлортіазид в терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ при співвідношенні допоміжних речовин, яке характеризується їх масовими частинами лактоза 102-113 крохмаль 134-147 полівшілпіролідон 12-14 кальцій або магній стеариновокислий 2-4, а вміст крохмалю в гранулі та шарі, що нанесений пудренням, СПІВВІДНОСИТЬСЯ як 72-80% до 20-28% 2 Тверда лікарська форма по п 1, яка відрізняється тим, що оптимальний вміст активних речовин на одиницю лікарської форми вагою 285315 мг складає, мг малеат еналапрілу 9,5-10,5 пдрохлортіазид 23,75-26,25 Винахід відноситься до фармакологи, а саме до лікарських форм препаратів антиппертензивної яка може бути використана для лікування артеріальної гіпертонії, серцевої недостатності Відома тверда лікарська форма на основі малеату еналапрілу, яка уявляє собою спресовані гранули, які містять терапевтичне ефективну КІЛЬ В основу винаходу поставлена задача створення лікарської форми на основі малеату еналапрілу, яка, шляхом введення додаткового активного компоненту з іншим ніж у малеату еналапрілу механізмом дії на організм, мала би подовжений термін дії на організм Задача вирішується твердою лікарською формою на основі малеату еналапрілу, який міститься КІСТЬ активного компоненту та ДОПОМІЖНІ речовини лактозу, крохмаль, полівінілпіролідон, які пудрені сумішшю крохмалю та стеарату кальцію або магнію, при кількісному ВМІСТІ допоміжних речовин в лікарській формі, мас ч лактоза 48-52 крохмаль 33-42 полівшілпіролідон 1-2 стеарат кальцію або магнію 1, при цьому 17-60% маси крохмалю міститься у складі гранули, а 40-83% - в складі суміші, для пудрення Терапевтичне ефективна КІЛЬКІСТЬ малеату еналапрілу складає 10 мг на одиницю лікарської форми вагою 0,1 г (пат РФ №2140261) Ефективність дії малеату еналапрілу основана на інгібуванні АПФ, побічним явищем якого є накопичення рідини в організмі Накопичення рідини в організмі викликає підвищення тиску та зменшує термін дії лікарської форми Разом з тим, якщо в організм окремо ввести діуретик, це підсилить і виведення малеату еналапрілу із організму, що також знизить подовженість дії активної речовини у терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ В ОДИНИЦІ лі карської форми, яка виконана у вигляді спресованих проміж себе та пудрених сумішшю крохмалю та стеарату магнію або кальцію гранул, які містять малеат еналапрілу та ДОПОМІЖНІ речовини лактозу, полівшілпіролідон і крохмаль та яка, ВІДПОВІДНО до винаходу, додатково містить активний компонент - пдрохлортіазид в терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ в одиниці лікарської форми, при співвідношенні допоміжних речовин, яке характеризується їх масовими частинами лактоза 102-113 крохмаль 134-147 полівшілпіролідон 12-14 кальцій або магній стеариновокислий 2-4, а вміст крохмалю в гранулі та в шарі, що нанесений пудренням, СПІВВІДНОСИТЬСЯ як 72-80% до 20-28% Оптимальний вміст активних речовин на одиницю лікарської форми вагою 285-315 мг складає в мг СО 42341 малеату еналапрілу 9,5-10,5 пдрохлортіазиду 23,75-26,25 Використаний в якості додаткового активного компоненту - пдрохлортіазид - відома біологічно активна речовина, що має ппертензивну дію (Машковский М Д Лекарственные средства Т 1 1997 -С 484) Дія малеату еналапрілу відбувається ВІДПОВІДНО механізму інгібування АПФ, а пдрохлортіазиду ВІДПОВІДНО до механізму дії на надниркову кору Виявилось, що використання малеату еналапрілу і пдрохлортіазиду в єдиній лікарській формі не тільки дозволяє пролонгувати дію лікарської форми на основі малеату еналапрілу, а і підвищити ефективність її дії, що в свою чергу, дозволяє знизити дозу та частоту прийому форми У випадку поєднання малеату еналапрілу та пдрохлортіазиду в єдиній лікарський формі, вона характеризується більш сильною гіпотензивною дією, ніж кожний и компонент окремо Дослідження токсичності препарату, який містить суміш малеату еналаприлу з пдрохлортіазидом показали, що він характеризується показником LD50-7.2 Приготування лікарської форми, що пропонується, здійснювали відомим способом попередньо просіяні крізь сито малеат еналапрілу та пдрохлортіазид, лактозу та крохмаль змішували протягом 15-20 хвилин та зволожували розчином ПОЛІВІНІЛпіролідону (спиртовим або водним) Масу перемішували 15-20 хвилин, піддавали гранулюванню крізь сітку з діаметром отворів 3,0 мм та сушили до залишкової вологості Суху масу вдруге гранулювали крізь сітку з діаметром отворів 1,0 мм Гранули пудрили сумішшю попередньо просіяних крохмалю та кальцію або магнію стеарату, а пудрена суміш була спресована в таблетки аби якого типу, наприклад - плоско циліндричні з фаскою та рискою, діаметром 9,0±0,3 мм, висотою 3,0±0,4 мм та середньою масою 0,3 г Введення додаткового компоненту викликало потребу зміни КІЛЬКІСНОГО складу допоміжних речовин, для одержання лікарської форми, що відпові дає вимогам "ГФ XI, вып 2, с 150", тобто форми, яка витримує механічні навантаження до 4,5 кг та характеризується часом розчинення після внутрішнього прийому - 2-3 хвилини Діапазон зміни вмісту компонентів, що пропонуються, не перевищує коливань що визначені "ГФ XI, вып 2, с 150"тане змінює ефективності або інших характеристик лікарської форми, що пропонується, в кожному окремому випадку Антиппертензивну активність лікарської форми оцінювали ВІДПОВІДНО до однониркової моделі на кролях породи шиншила Лікарську форму вводили в шлункову порожнину спеціальним зондом у дозах 0,69 мг та 0,76 мг на кілограм маси тварини, в водному розчині Реєстрували ВИХІДНІ показники CAT, ЧСС, РОК до введення лікарської форми, а потім спостерігали тварин протягом 3-х годин після введення Спостереження піддослідної групи кролів проводили протягом 14 днів Характер зміни показників загальної геодинаміки під впливом лікарської форми, що пропонується, у дозі 0,69 мг/кг наведений утабл 1 Характер зміни показників загальної гемодинаміки під впливом лікарської форми, що пропонується, у дозі 0,76 мг/кг у порівнянні з показниками лікарської форми по патенту РФ № 2140261, яка вводилась кролям у дозі 10 мг/кг, наведені в табл 2 Активна речовина в організмі міститься до виведення -12 годин Аналіз даних показав, що 1 Лікарська форма, що пропонується, в дозі 0,76 мг/кг має однакову ефективність з лікарською формою по патенту РФ № 2140261 в дозі 10 мг/кг протягом 30-60 хвилин 2 Термін дії лікарської форми, що пропонується, перевищує термін дії відомого препарату в З рази (не знижується протягом 3-х годин), що дозволяє скоротити число прийомів препарату 3 Лікарська форма, що пропонується, як і відома лікарська форма, практично не змінюють показників ЧСС та РОК Таблиця 1 Час, після введення препарату, хв ВИХІДНІ дані (модель гіпертензії} ЗО 60 120 180 CAT, мм рт ст Систолічне Діастолічне % ЗМІНИ сист/діаст РОК, мл/мин ЧСС, уд/мин 180±10 110±11 16,6±3,9 150±12 170±1 150±10 140+11 130±12 105±10 100+11 95±10 95±11 -6/-5 -17/-10 -22/14 -28/-14 16,0±4,8 15,8±3,3 16,0±3,0 15,3±4,2 150±10 150±11 149±9 151 ±8 42341 Таблиця 2 Час, піCAT, мм рт ст сля введенСистолічне Діастолічне ня пре- ЗапроЗапарату, понова- Відомий пропо Відомий хв ний ноВИХІДНІ вании дані (модель 180±10 110±11 гіпертензії") 150±9 150±9 100+11 95±10 зо 60 130±12 90±8 90±8 120±15 120 120±15 150+11 80±10 95±10 180 120±15 160±9 80±10 100+11 % ЗМІНИ сист/діаст Запропо но Відомий РОК, мл/мин Запропонований Відомий 16,6±3,9 -22/-18 -28/-14 -33/-25 -33/-25 -19/-14 -33/-25 -22/-14 -11/-9 15,0±4,0 15,0±3,5 15,3±3,2 15,0±3,5 15,0±4,0 15,0±3,5 15,8±3,3 16,0±5,0 ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Киів-133, бульв Лесі Українки, 26 (044)295-81-42, 295-61-97 Підписано до друку Обсяг с)бл -вид арк 2002 р Формат 60x84 1/8 Тираж 50 прим Зам УкрІНТЕІ, 03680, Киів-39 МСП, вулі Горького, 180 (044) 268-25-22 ЧСС, уд/мин Запропо но Відомий 150±12 150±10 149±11 151 ±8 160±8 150±11 150±11 150±11 151 ±8