Застосування сполуки біфепруноксу у схемі титрування та комплект титрування

1. Застосування сполуки біфепруноксу для виготовлення композиційної форми доз принаймні однієї сполуки біфепруноксу протягом періоду часу до досягнення підтримуючої дози для лікування принаймні одного стану центральної нервової системи, яка містить множину одиничних доз принаймні однієї сполуки біфепруноксу, а кожне застосування у схемі титрування для титрування одиничних доз містить принаймні одну сполуку біфепруноксу, причому період часу схеми титрування поділений на сім днів, а доза принаймні однієї сполуки біфепруноксу протягом усієї схеми титрування зростає в активності у кожний день, а одинична доза становить 0,25 мг у день 1, 0,5 мг у день 2, 2,0 мг у день 3, 5,0 мг у день 4, 10 мг у день 5, 20 мг у день 6, та 40 мг у день 7. 2. Застосування за п. 1, згідно з яким зазначеною сполукою біфепруноксу є мезилат біфепруноксу. 3. Застосування за п. 2, згідно з яким зазначеною сполукою біфепруноксу є альфа поліморф мезилату біфепруноксу. 4. Комплект титрування, що містить принаймні сім послідовних одиничних доз, кожна з яких містить принаймні одну сполуку біфепруноксу, причому одиничні дози є зростаючої активності протягом усього періоду титрування, а одиничні дози вибирають з-поміж доз одиничної інтенсивності 0,25 мг, 0,5 мг, 2,0 мг, 5,0 мг, 10 мг, 20 мг, та 40 мг. 5. Комплект за п. 4, у якому зазначеною сполукою біфепруноксу є мезилат біфепруноксу. 6. Комплект за п. 5, у якому зазначеною сполукою біфепруноксу є альфа поліморф мезилату біфепруноксу. UA (21) a200902890 (22) 29.08.2007 (24) 10.05.2011 (86) PCT/EP2007/058957, 29.08.2007 (31) 06119936.0 (32) 31.08.2006 (33) EP (31) 60/841,244 (32) 31.08.2006 (33) US (31) 06120016.8 (32) 01.09.2006 (33) EP (31) 60/841,495 (32) 01.09.2006 (33) US (46) 10.05.2011, Бюл.№ 9, 2011 р. (72) ВІНСЕМІУС АНТЬЄ А., NL, ВАН ДЕН БРОЕК ПІТЕР В.А.Й., NL, БАРБАТО ЛУІДЖІ М., US/NL (73) СОЛЬВЕ ФАРМАС'ЮТІКАЛЗ Б.В., NL (56) WO 2006/087369 A, 24.08.2006 WO 97/36893 A, 09.10.1997 KIM CHANG YOON ET AL: "Risperidone dosing pattern and clinical outcome in psychosis: an analysis of 1713 cases." THE JOURNAL OF CLINICAL PSYCHIATRY JUL 2005, vol. 66, no. 7, July 2005 (2005-07), pages 887-893, XP009077822 ISSN: 0160-6689 WO 01/74365 A2, 11.10.2001 TANIGUCHI GEORGE ET AL: "Clozapine dosage and titration" ANNALS OF PHARMACOTHERAPY, vol. 30, no. 7-8, 1996, page 883, XP009077829 ISSN: 1060-0280 C2 2 (19) 1 3 [003] Сіль соляної кислоти вищевказаної формули, тобто, (7-[4-([1,1'-біфеніл]-3-ілметил)-1піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон, описана і заявлена у WO 97/36893, а сіль монометансульфонату описана і заявлена у WO 02/066449, об'єднані у даному описі у посиланнях. Додатково, у WO 05/016898 описані і заявлені різні поліморфні форми мезилату біфепруноксу, об'єднані у даному описі у посиланнях. N-оксид біфепруноксу описаний у WO 2007/023141, об'єднані у даному описі у посиланнях. [004] Біфепрунокс (раніше відомий як DU 127090) зв'язує допаміноподібні рецептори D2 та рецептори 5-НТ1А; він є частковим агоністом рецепторів допаміну D2/3 і також частковим агоністом рецепторів серотоніну 5-НТ1А. Див., наприклад., Feenstra et al., WO 97/36893; Van Vliet et al., DU 127090: A Highly Potent, Atypical Dopamin Receptor Ligand, 10(3) Journal of the European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) S294 (2000); Feenstra et al., New 1-aryl-4(Biarylmethylene)piperazines as Potential Atypical Anti-psychotic Agents with Mixed Dopamin D2Receptor- and Serotonin 5-HT1A Receptor Affinities, 11 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2345-2349 (2001); Feenstra et al., New Approaches in Antipsychotics: Design and Synthesis of Ligands Binding to DopaminD2 and Serotonin 5-HT1A Receptors, Clinical Candidates DU 127090 and SLV313, Drugs of the Future 27 (Suppl. A) (2002); Hesselink et al., DU 127090, SLV308 and SLV318: Characterization of a Chemically Related Class of Partial Dopamin Agonists with Varying Degrees of5-HT1A Agonism, 10 Eur. J. Neurol. 2151 (2003). [005] Спорідненість біфепруноксу до обох рецепторів допаміну D2 та серотоніну 5-НТ1А робить його корисною при лікування шизофренії та інших психотичних розладів. Наприклад, біфепрунокс може бути цінним при лікуванні захворювань або розладів ЦНС, спричинених дисфункцією або допамінової, або серотонінергічної систем, таких як хвороба Паркінсона, агресивність, бентежні розлади, аутизм, вертіго, депресія, біполярні розлади, розлади пізнавання та пам’яті, і таке інше, наприклад, шизофренія та інші психотичні розлади. [006] Під час клінічних досліджень мезилату біфепруноксу встановлено, що сполука є достатньо толерантною, але на початку лікування можуть виникати небажані побічні ефекти, такі як нудота, блювання та ортостатична гіпертензія, які у деяких випадках призводять до раннього переривання лікування та/або невідповідності плану лікування. По суті, є необхідність не тільки знижу 94476 4 вати ці небажані побічні ефекти на початку лікування, але також забезпечувати відповідність із планом лікування. У лікуванні пацієнтів із розладами ЦНС, зокрема у лікуванні пацієнтів нейролептиками, нерідким випадком є початок лікування з періодом титрування, у якому дозування ліків поступово зростає протягом певного періоду часу. Довжина періоду титрування та застосоване дозування та їх зростання є, відтак, залежними від ліків. Тому є необхідність винайти відповідну схему титрування для безпечного та ефективного початку лікування біфепруноксом. Несподівано було встановлено, що толерантність до сполуки може бути покращена та випадки принаймні одного з небажаних побічних ефектів можуть бути знижені або попереджені завдяки поступовому підвищенню дози сполуки біфепруноксу згідно зі схемою титрування за даним винаходом. [007] Відповідно, даний винахід стосується композиції, комплекту, та способу схеми титрування для полегшення початку лікування принаймні одного розладу ЦНС або стану шляхом застосування множинності одиничних доз, що містять сполуку 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3-ілздетил)-1 піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонату (INN біфепрунокс). Наприклад, даний винахід стосується композиційної форми для застосування у схемі титрування для доз титрування принаймні однієї сполуки біфепруноксу протягом періоду часу до підтримання дози для лікування принаймні одного стану центральної нервової системи, що містить множину доз одиничної активності композиції, кожна з одиничних доз містить принаймні одну сполуку біфепруноксу, де період часу схеми титрування складає принаймні шість відрізків часу та дозування принаймні однієї сполуки біфепруноксу за всю схему титрування зростає протягом кожного відрізку часу. [008] Далі описується комплект титрування, що містить принаймні шість послідовних одиничних доз, кожна з одиничних доз містить принаймні одну сполуку біфепруноксу, і у якому одиничні дози є зростаючої активності протягом усього періоду титрування. [009] Крім того, даний винахід стосується способу титрування для схеми титрування для початку лікування принаймні одного стану центральної нервової системи у особи, яка його потребує, який включає в себе застосування особі режиму композиції, що містить множину одиничних доз композиції, кожна з одиничних доз містить принаймні одну сполуку біфепруноксу, де одиничні дози протягом усієї схеми титрування зростають у кількості принаймні однієї сполуки біфепруноксу. Далі, тут розкривається спосіб зниження принаймні одного бічного ефекту, що зв’язаний з початком лікування біфепруноксом, що містить застосування режиму композиції, що містить множину одиничних доз композиції, кожна з одиничних доз містить відповідно принаймні одну сполуку біфепруноксу, де одиничні дози протягом схеми титрування зростають у кількості принаймні однієї сполуки біфепруноксу. [010] Сполуки біфепруноксу вважаються придатними для лікування розладів ЦНС, як от шизо 5 френія, інші психотичні розлади та хвороба Паркінсона. В рамках даного винаходу активність дозування висловлюється у величині, що еквівалентна основі біфепруноксу. Як зазначено у данному описі, термін "основа біфепруноксу" стосується сполуки 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3-ілметил)-1-піперазиніл]2(3Н)-бензокса-золону (INN біфепрунокс), що має наступну формулу: Типовий режим дозування варіюється від кількості, еквівалентної 0.05 мг до 60 мг основи біфепруноксу; дози можуть відрізнятися в залежності від тяжкості стану ЦНС та інших станів пацієнта. [011] Наприклад, дозою схеми титрування або підтримуючою дозою для сполук біфепруноксу може бути доза, що еквівалентна 10 мг/день, 20 мг/день, 30 мг/день або 40 мг/день основи біфепруноксу. При клінічних дослідженнях, параметри ефективності, безпечності та толерантності біфепруноксу показують, що він може бути ефективним засобом, що застосовується як альтернативний засіб для пацієнтів з шизофренією. Незважаючи на параметри ефективності безпечності та толерантності, лікування біфепруноксом може призвести до побічих ефектів під час початку лікування, що може призвести до переривання лікування біфепруноксом та/або непостійного застосування лікування. [012] Як використано у цьому описі, термін "сполука(и) біфепруноксу" відноситься до діючої сполуки 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3-ілметил)-1піперазиніл]-2(3Н)-бензокса-золону, її N-оксидів та фармацевтично прийнятних солей, її сольватів та гідратів та сольватів та гідратів солей. Коли у якості сполуки іфепруноксу застосовується N-оксид, кількість у міліграмах є такою ж самою, як та кількість, яку може обрати фахівець для сполуки біфепруноксу без оксиду. Додатково, фармацевтично прийнятні солі біфепруноксу або його N-оксиди можуть бути одержані з використанням стандартного способу, відомого з рівня техніки, наприклад, шляхом змішування сполуки за даним винаходом з відповідною кислотою, наприклад, неорганічною або органічною кислотою. [013] У одному з варіантів даного винаходу, принаймні одна сполука біфепруноксу містить мезилат біфепруноксу. Переважно, принаймні однією сполукою біфепруноксу є мезилат біфепруноксу. Мезилат біфепруноксу може бути обраний з кристалічних поліморфних форм , , або , та їх сумішей. Наприклад, принаймні одна сполука біфепруноксу містить принаймні одну поліморфну форму, обрану з-поміж поліморфних форм  та . [014] Кристалічна поліморфна форма мезилату біфепруноксу  за даним винаходом (яка є переважною поліморфною формою), визначена при 94476 6 наймні такими фізикохімічними параметрами, як визначено у WO 2005/016898. [015] Як використано у цьому описі, термін "схема титрування" відноситься до режиму дозування фармацевтично активного засобу у певний період часу, що частково основується на цільовому дозуванні та/або на підтримувальній дозі. У принаймні одному за варіантів, цільовою дозою та/або підтримувальною дозою може бути доза, еквівалентна принаймні 10 мг/день, принаймні 20 мг/день, принаймні 30 мг/день або принаймні 40 мг/день основи біфепруноксу та, наприклад, 10 мг/день, 20 мг/день, 30 мг/день або 40 мг/день основи біфепруноксу. Зокрема, цільовою дозою є 20 мг/день принаймні однієї сполуки біфепруноксу. У іншому варіанті здійснення винаходу, цільовою дозою є 40 мг/день принаймні однієї сполуки біфепруноксу. Наприклад, сполука біфепруноксу застосовується у формі множинності одиничних доз композиції може бути протягом періоду обрана від 6 до 14 послідовних днів, як от від 6 до 10 днів і далі, наприклад, від 6 до 8 днів та зокрема сім днів. Альтернативно, період часу може бути поділений на відрізки часу інші, ніж один день, як от два або три відрізки днів. У цьому випадку, кожен день протягом відрізку часу можуть застосовуватися такі ж самі одиничні дози сполуки біфепруноксу, причому застосуванням може бути повна доза один раз на день, але також, наприклад, половина дози двічі на день. Період, протягом якого продовжується схема титрування, може бути поділений на частини відповідно до найменшої дози, з якої починається титрування, величина підвищення вважається клінічно прийнятною і цільовою та/або підтримуючою дозою; наприклад, схема титрування може продовжуватися на більшу кількість днів (як от 14 днів) та вона може продовжуватись більш короткий період часу (як от 6 або 7 днів). Тому варіантом здійснення даного винаходу є схема титрування, у якій кількість відрізків часу становить принаймні шість та період титрування становить відповідно принаймні шість, дванадцять або вісімнадцять днів, інший варіант здійснення винаходу стосується схеми титрування, у якій кількість відрізків часу становить принаймні сім та період титрування становить відповідно принаймні сім, чотирнадцять або двадцять один день. Активність або кількість сполуки біфепруноксу у кожній одиничні дози зростає у кожній наступній схемі титрування до досягнення цільової дози та/або підтримувальної дози. Альтернативно, послідовна активність або кількість одиничних доз, які можуть бути застосовані протягом титрування таким чином, що протягом усієї схеми титрування, відбувається загальне зростання активності або кількості одиничні дози. Наприклад, порівнюючи першу одиницю дозування з останньою одиницею дозування до застосування підтримуючої одиничні дози, застосовується підвищення кількості сполуки біфепруноксу. [016] У одному з варіантів здійснення винаходу, кожну одиницю дозування сполуки обирають виходячи з одиничної активності дозувань еквівалентно основи біфепруноксу від біля 0.05 мг до біля 0.07 мг, від біля 0.07 мг до біля 0.18 мг, від 7 біля 0.18 мг до біля 0.35 мг, від біля 0.35 мг до біля 0.70 мг, від біля 0.70 мг до біля 1,4 мг, від біля 1.4 мг до біля 3.5 мг, від біля 3.5 мг до біля 7.0 мг, від біля 7 мг до біля 14 мг, та від біля 14 мг до біля 28 мг. При обранні різної активності кожної одиничні дози, активністю може бути послідовна активність з-поміж вищевказаної групи. [017] У іншому варіанті здійснення винаходу, кожну з одиничних доз сполуки обирають від біля 0.0550 мг до біля 0.0675 мг, від біля 0.10 мг до біля 0.15 мг, від біля 0.20 мг до біля 0.30 мг, від біля 0.4 мг до біля 0.6 мг, від біля 0.8 мг до біля 1.2 мг, від біля 1.5 мг до біля 2.5 мг, від біля 4.0 мг до біля 6.0 мг, від біля 8 мг до біля 12 мг, та від біля 15 мг до біля 25 мг сполуки біфепруноксу. При обранні різної активності кожної одиничні дози, активністю може бути послідовна активність з-поміж вищевказаної групи. [018] У іще одному варіанті схеми титрування, активність або кількість кожної одиничної дози можуть бути обрані з дозувань одиничної активності еквівалентно основи біфепруноксу біля 0,0625 мг, 0.125 мг, біля 0.25 мг, біля 0.5 мг, біля 1.0 мг, біля 2.0 мг, біля 5.0 мг, біля 10 мг та біля 20 мг. [019] В рамках схеми титрування, одиничні дози можуть зростати у кількості або активності сполуки біфепруноксу розподіляючись від біля 1.5-3 разів відповідно до попереднього дозування і далі наприклад, від біля 2 - 2.5 разів відповідно до попереднього дозування. У випадку коли застосовується перше дозування схеми титрування, немає попереднього дозування, але для тих дозувань схеми титрування, які залишилися, існує попереднє дозування і воно може братися до уваги. [020] Режим композиції, що заявляється у даному винаході, може бути у формі комплекту, який містить, наприклад, множину одиничних доз у формі таблеток для схеми титрування для досягнення кінцевого та/або підтримуючого дозування. Даний винахід також стосується комплекту для схеми титрування для полегшення лікування принаймні одного розладу нейтральної нервової системи, і який містить множину одиничних доз композиції, яка містить принаймні одну сполуку біфепруноксу, причому одиничні дози протягом схеми титрування зростають у кількості сполуки біфепруноксу. Винахід також стосується комплекту титрування, який містить принаймні шість послідовних одиничних доз, кожна з одиничних доз містить принаймні одну сполуку біфепруноксу, причому одиничні дози є зростаючої активності протягом усього періоду титрування. Активність або кількість кожної одиничної дози може бути обрана з груп різної активності, що зазначені вище. У іще одному варіанті здійснення винаходу період титрування комплекту поділений на принаймні шість відрізків часу (як визначено раніше). [021] Комплект, як визначено раніше, може бути у формі упакування, як от блістерне упакування, упакування, яке містить множину таблеток, наприклад, кожна таблетка містить дозу, відмінну від іншої таблетки і далі, наприклад, яка має вказівку, що розташована поряд з таблеткою і вказує чергову активність та/або чергові дні. 94476 8 [022] У іншому варіанті здійснення винаходу, комплект може бути у формі упакування, яке містить множину капсул, гранульованих аерозолів, супозиторіїв та/або суспензії, з утворенням кожної одиничної дози. Такі форми дозування можуть бути виготовлені шляхом змішування, окремо або разом, поліморфних форм сполуки біфепруноксу (наприклад, ,  та/або  мезилату біфепруноксу) з інертними фармацевтично прийнятними наповнювачами, носіями та/або фармацевтично прийнятними інгредієнтами. [023] У препараті сполуки за даним винаходом, діючий інгредієнт, тобто сполука біфепруноксу, може бути змішаний з твердими, порошкоподібними інгредієнтами, як от лактоза, сахароза, сорбітол, маннітол, крохмаль, амілопектин, похідні целюлози, желатин, або інший відповідний інгредієнт, а також з дезінтегруючими та змащуючими засобами, як от стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарин фумарат натрію та поліетиленгліколеві воски. Суміш може бути оброблена у форму гранул, спресована у таблетки, та/або у будь-якій іншій відомій фармацевтичній формі, як от супозиторії та/або суспензія. [024] Можуть бути приготовані м’які желатинові капсули з вмістом композиції, які містять суміш діючих інгредієнтів за винаходом, рослинної олії, жиру, або іншого відповідного носія для м’яких желатинових капсул. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули діючих інгредієнтів. Тверді желатинові капсули можуть також містити діючі інгредієнти у поєднанні з твердими порошкоподібними інгредієнтами, як от лактоза, сахароза, сорбітол, маннітол, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, амілопектин, похідні целюлози або желатин. [025] Крім того, композиція за даним винаходом може містить принаймні один фармацевтичний наповнювач. Далі наводяться необмежувальні приклади відповідних наповнювачів, у тому числі суспендуючі засоби (наприклад, каміді, ксантани, целюлози та цукри), зволожувачі (наприклад, сорбітол), солюбілізатори (наприклад, етанол, вода, PEG та пропілен гліколь), поверхнево-активні речовини (наприклад, лаурил сульфат натрію, Spans, Tweens, та цетилпіридин), консерванти, антиоксиданти (наприклад, парабени, і вітаміни Е та С), протигрудкувальні засоби, глазурувальні засоби, хелатні засоби (наприклад, EDTA), стабілізатори, антимікробні засоби, протигрибкові або протибактеріальні засоби (наприклад, парабени, хлорбутанол, фенол, сорбінова кислота), ізотонічні засоби (наприклад, цукор, хлорид натрію), загущувачі (наприклад, метил целюлоза), смакові засоби (наприклад, шоколад, талмантин, аспартам, шипучий напій з корнеплодів або кавун, або інші смакові засоби, що стабільні при рН 7 - 9), антипіноутворюючі засоби (e.g., симетикон, Mylicon®), дезінтегранти, засоби для сприяння течії, змащувачі, ад'юванти, барвники, розбавники, зволожуючі засоби, консерванти, носії, зв'язуючі (наприклад, гідроксипропилметилцелюлоза, полівініл піролідон, інші целюлозні матеріали та крохмаль), розчинники (наприклад, лактоза та інші цукри, крохмаль, дикальцій фосфат та целюлозні матеріали), 9 94476 дезінтегруючі засоби (наприклад, полімери крохмалю та целюлозні матеріали), ковзні засоби та водонерозчинні або водорозчинні змащувачі або змащуючі засоби. [026] Діючі інгредієнти можуть бути попередньо перемішані окремо з іншими неактивними інгредієнтами, до того, як вони будуть змішані, утворюючи композицію. Діючі інгредієнти можуть також бути змішані один з іншим, до того, як вони будуть змішані з недіючими інгредієнтами, утворюючи композицію. [027] Інакше ніж у прикладах, або якщо зазначено інше, всі числа виражають кількість інгредієнтів, умови реакції, і як використано у описі та формулі, мають бути тлумаченими як визначені в усіх випадках терміном "біля." Відповідно, якщо не зазначено навпаки, числові параметри встановлені далі у наступному описі та додана формула винаходу є допущенням, яке може залежати від бажаних властивостей, що намагаються отримати тут. По меншій мірі, і не як спроба обмежити застосування доктрини еквівалентів до обсягу винаходу, кожний числовий параметр має бути тлумачений у світлі кількості значущих цифр та звичайних підходів округлення. [028] Не дивлячись на те, що числові амплітуди та встановлені параметри далі у широкому обсязі є приближеннями, числові величини, що встановлені далі у характерних прикладах, наведені якомога точно. Будь-яка числова величина, однак, по суті містить певні помилки, що неминуче виходять зі стандартного відхилення, яке виникає у відповідних тестових вимірюваннях. Наступні приклади лише ілюструють винахід, ніяким чином не обмежуючи його обсяг. Приклади Приклад 1: матеріали та способи [029] Альфа-поліморфну форму мезилату біфепруноксу одержують, як описано у Інгредієнт Теоретичний вихід (актив- 1,250,000 ність таблетки) (0.25 мг) Мезилат біфепруноксу 0.390 Моногідрат лактози 128.0 Мікрокристалічна Целю18.6 лоза Натрій Крохмаль Гліколят 0.750 Натрій Стеарил Фумарат 2.25 Діоксид колоїдного силікону Opadry lI HP білий 7.88 85F18422 Opadry II HP рожевий 85F24345 Opadry II HP жовтий 85F22185 Opadry II блактиний 85F20635 Opadry lI бежевий 85F27126 Очищена вода 44.7 10 WO2005/016898. Використовують натрій крохмаль гліколят, натрій стеарил фумарат, мікрокристалічну целюлозу та моногідрат лактози фармацевтичних видів, які є доступними із звичайних комерційних джерел. [030] Приклад 2: Приготування таблетки 10 мг [031] Таблетки активністю 10 мг готують згідно з наступною методикою (необхідні кількості для усіх активність наведені у Таблиці нижче): [032] Мікрокристалічну целюлозу додають до бункеру блендера А і змішують п’ять (5) хвилин до розподілення. Матеріал переміщують до бункеру блендера В і змішують п'ять (5) хвилин до розподілення. Наступні інгредієнти додають до бункеру блендера В; половину (1/2) порції моногідрату лактози мезилату біфепруноксу, натрій крохмаль гліколят та половину (1/2) порції, що залишилася, моногідрат лактози і змішують від двадцяти п’яти (25) до тридцяти п’яти (35) хвилин. [033] Гранулят мелють/де-агломерують обертовим лопате-відсіюючим млином з використанням конічного сита з чарунками 0.6 мм або 0.8 мм. Гранулят переміщують до бункеру блендера А. До бункеру блендера А додають натрій стеарил фумарат і колоїдний діоксид сілікону (тільки 20 мг) і просіюють крізь сито #20. Гранулят змішують від десяти (10) до двадцяти-п'яти (25) хвилин, при 6 8 об/хвил. [034] Гранулят пресують у обертовому пресі для таблеток і збирають у відповідні контейнери. [035] Ядро таблетки вкладають у перфорований піддон для покриття. Додають достатню кількість суспензії покрівельної плівки Opadry II одержуючи біля 3.5% базової ваги. Таблетки вкладають у відповідні упакування. Кількість (кг) на упакування 150 кг 1,000,000 833,333 833,333 714,285 (0.5 мг) (1.0 мг) (2.0 мг) (5.0м г) 0.625 1.04 2.08 4.46 128.2 127.6 126.8 124.6 625,000 (10 мг) 7.80 121.8 555,556 (20 мг) 13.9 116.0 18.1 18.3 18.2 17.9 17.4 16.6 0.750 2.25 0.750 2.25 0.750 2.25 0.750 2.25 0.750 2.25 0.750 2.25 0.59 7.93 7.95 7.88 7.88 7.88 45.0 44.7 44.7 44.9 44.7 44.9 7.92 11 94476 Таблетки з активністю 0.25 мг/таблетка, 0.5 мг/таблетка, 1.0 мг/таблетка, 2.0 мг/таблетка, 5.0 мг/таблетка та 20 мг/таблетка готують відповідним способом 5 шляхом зниження або підвищення кількості мезилату біфепруноксу, що компенсується кількістю моногідрату лактози та/або мікрокристалічної целюлози, щоб дійти до такої-ж кінцевої ваги, з розумінням того, що різні компоненти покриття використовуються для того, щоб одержати різний колір для таблетки кожної активності (Див. Таблицю 1). Приклад 3: Клінічне дослідження [036] Це дослідження представлене рандомізованим, подвійно прихованим, плацебоконтрольованим послідовним списком, дослідженням швидкого титрування безпечності та толерантності сполук біфепруноксу у пацієнтів з шизофренією. Зокрема, це дослідження оцінює безпечність, толерантність та ефективність після швидкого титрування біфепруноксу до терапевтичної дози 40 мг/день у пацієнтів з шизофренією та шизоафективним психозом. Відповідних пацієнтів госпіталізували на початку відбіркового періоду і вводили одинарно приховані плацебо в вступний період (від -7 до -1 дня), щоб упевнитися у відповідності критерію 7-днів без нейролептичних засобів перед титрацією біфепруноксу. Пацієнтам потім розпочинають швидку титрацію при початковій дозі біфепруноксу 0.25 мг при запропонованій високій терапевтичній дозі 40 мг/день. Дві схеми титрування оцінюють у послідовному порядку, з періодом титрування, що продовжується 6 - 7 днів в залежності від схеми титрування (день 1 - день 6 або 7). [037] Кожну перелічену дозу у схемі титрування застосовують один раз у день (QD) з подальшою наступною високою дозою у наступний день. Якщо пацієнт не переносить надану дозу, йому дозволяють повторити таку ж саму дозу у один додатковий день перед підвищенням дози до наступного рівня. Але дозволяється тільки одна повторюємо дозу протягом всього періоду титрування. При досягненні запропонованої високої дози 40 Схема титрування 1 2с 1 0.25 мг 0.25 мг 2 1 мг 0.5 мг [042] Таблетки плацебо, помічені як таблетки біфепруноксу приймають орально з використанням такого ж самого режиму дозування, як застосовується тестовий продукт. [043] Результати ефективності; Завдяки короткому терміну лікувального періоду, що застосовувався у цьому дослідженні, спостерігалась невелика перевага лікування біфепруноксом над плацебо у терміни поліпшення серйозності симптомів шизофренії при вимірюванні за загальними показниками PANSS, CGi-S та CGI-I і швидкість реакції відповідно до загального показника PANSS. [044] Результати безпечності: Тимчасові параметри нетолерантності, що спостерігаються під час Схеми титрування 1, переконують дослідника 12 мг/день, пацієнтові дають 3-денний підтримуючий період для цієї дози. Проводять фінальне оцінювання у день після останньої дози підтримуючого періоду і проводять додаткове оцінювання через 3 дні після останньої дози досліджувального лікування. [038] Оцінювання ефективності (тобто, позитивні та негативні симптоми шизофренії (PANSS) та клінічне глобальне відчуття-серйозність (CGI-S) здійснювали на етапі відбору, в день-1 та на фінальному оцінюванні; оцінювання клінічного глобального враження-покращення (CGI-I)) здійснювали тільки при фінальному оцінюванні. Безпечність контролювали протягом усього дослідження шляхом фізичного огляду, оцінювання основних показників стану організму, небажаних випадків (AEs), супутніх препаратів, клінічних лабораторних досліджень, 12-контактної електрокардіограми (ECGs), шкали Сімпсона-Ангуса (SAS) та шкали Барнеса Акатісіа (BAS). Лікувальна фаза продовжується приблизно два тижні, включаючи додаткове оцінювання. Пацієнти лишаються госпіталізованими до завершення додаткового післялікувального оцінювання або до клінічної стабілізації їх стану. [039] В дослідження планувалось включити 20 пацієнтів (по 10 пацієнтів у групі). Відбирають двадцять сім пацієнтів і 18 рандомізують (7 - біфепрунокс і 1 - плацебо по схемі титрування 1 та 8 - біфепрунокс і 2 - плацебо по схемі титрування 2с). На початковій стадії, як планувалось, по десять пацієнтів у групі. Але, два пацієнти, вибувають з першої групи до початку дослідження. По суті, дослідження виконують з вісімнадцятьма пацієнтами. [040] Чоловіки та жінки між 18-55 років, які відповідають Діагностичному та Статистичному Довідникові Ментальних Розладів, 4 видання, виправлений текст (DSM-IV TR) діагноз розладів шизофренії (295.10, 295.20, 295.30, 295.60 та 295.90) або шизоафективних розладів (295.70). [041] Таблетки біфепруноксу приймають орально при загальній добовій дозі 0.25 мг - 40 мг за наступними схемами титрування: 3 5 мг 2мг День 4 10 мг 5 мг 5 20 мг 10 мг 6 40 мг 20 мг 7 N/A 40 мг рекомендувати менш агресивну схему титрування для другої групи пацієнтів. Інші схеми титрування, тобто, 2а, 2b та 2d (з розривами у дозах від 0.25 мг до 2 мг до 10 мг, та від 0.25 мг до 1 мг, відповідно), були не оптимальними, основуючись на даних толерантності. Тому для другої групи пацієнтів була обрана схема титрування 2с, довша та більш консервативнасхема титрування. Схему титрування 2с обирають для зниження побічних ефектів, які спостерігаються під час схеми титрування 1, і відмічається, що переважним є більш поступове підвищення від 0.25 мг до 10 мг і потім до 40 мг дозування із застосуванням 7-денної схеми титрування аніж 6-денної. [045] Усі пацієнти у групі із застосуванням біфепруноксу по схемі титрування 1 відмічали при 13 наймні одне лікування виникаючого побічного ефекту (ТЕАЕ). Побічні ефекти найчастіше виникали при рівнях дозування між 0.25 мг -10 мг, зокрема при дозування 5 мг. Найчастіше спостерігалась терапія таких виникаючих побічих ефектів, як розлади нервової системи (сонливість, запаморочення, головний біль NOS та порушення ходи NOS), та шлунковокишкові розлади (нудота та блювання). Однак, при рівнях дозування 1, 5, 10, та 40 мг також спостерігалась ортостатична гіпотензія. При рівні дозування 20 мг не виникало TEAEs. Усі пацієнти, що отримували біфепрунокс по схемі титрування 1, мали принаймні 1 ТЕАЕ, яке мало відношення до досліджуваного лікування; усі TEAEs виникаючі у нервовій системі розглядалися, як такі, що мають відношення до досліджуваного лікування. Троє пацієнтів, що одержували біфепрунокс по схемі титрування 1, повідомляли про TEAEs, що розглядалися як важкі, з найбільш загальними випадками, що виникають у нервовій системі. Повідомлялося про такі важкі TEAEs, як ортостатична гіпотензія, нудота, блювання NOS, та тремтіння. Всі важкі TEAEs виникали при рівні дозування 1, 5 та 10. [046] Двоє пацієнтів, що одержували біфепрунокс по схемі титрування 1, відхилення основних показників стану організму у той же день як релевантні AEs (або запаморочення, або ортостатична гіпотензія). Зміни у кров'яному тиску та серцевому ритмі пов'язувалися з TEAEs як запаморочення та ортостатична гіпотензія, що призводило до провокаційної проби рівня дози та/або до припинення участі пацієнта у дослідженні, такі TEAEs як головний біль BOS, нудота та сонливість, також звичайно пов'язувались з провокаційною пробою та/або припиненням участі. Троє пацієнтів (1 чоловік двоє жінок) мали TEAEs, що призвели до припинення участі у дослідженні, усі пацієнти доповідали про TEAEs, що мали відношення до лікувального дослідження та 2 з 3 пацієнтів мали необхідність провокаційної проби рівня дози. Провокаційна проба була успішною для цих обох пацієнтів, які продовжили титрування до вищої дози, але, вони зрештою припинили участь у дослідженні через подальші TEAEs. [047] Усі пацієнти у групі біфепруноксу по схемі титрування 2с доповідали про принаймні один ТЕАЕ. Бічні випадки виникали при усіх рівнях дозування, хоча декілька випадків виникали при дозі 10 мг. Оскільки більше пацієнтів вживали титрування до дози 40 мг, ніж у схемі титрування 1, доповідалося про більшу кількість бічних випадків при рівні дозування 40 мг у схемі титрування 2с. Найчастіше спостерігались такі TEAEs як розлади нервової системи (запаморочення, головний біль NOS та сонливість) та шлунковокишкові розлади (диспепсія та нудота). Шість із 8 пацієнтів, що одержували біфепрунокс по схемі титрування 2с, вважалися такими, що мають TEAEs, які мають відношення до лікувального дослідження, з найбільш поширеними випадками, що виникають у нервовій системі. На відміну від схеми титрування 1, менше пацієнтів доповідали про випадки сонливості, які вважалися такими, що мають відношення до ліку 94476 14 вального дослідження, причому не доповідалося про TEAEs як анорексія, порушення ходи NOS або ортостатична гіпотензія. Троє пацієнтів, що одержували біфепрунокс по схемі титрування 2с доповідали про TEAEs, які вважалися важкими. Усі троє пацієнтів доповідали про важкі TEAEs як запаморочення та один пацієнт доповідав про таке важке ТЕАЕ як блідість. Усі важкі TEAEs виникали при рівні дозування 2 мг та 5 мг. Один пацієнт, що отримував плацебо по схемі титрування 2с, доповідав про важливий бічний випадок (SAE) (пошкодження обличчя). [048] Четверо пацієнтів, що одержували біфепрунокс по схемі титрування 2с мали відхилення основних показників стану організму таку ж кількість днів, як бічні випадки запаморочення. Зміни у кров'яному тиску та серцевому ритмі пов'язувалися з TEAEs як запаморочення, що призводило до провокаційної проби рівня дози та/або до припинення участі пацієнтів у дослідженні. Один пацієнтжінка зазнавала ТЕАЕ як запаморочення (що має відношення до лікувального дослідження) що призвело до припинення участі у дослідженні, та перед тим мала потребу у провокаційній пробі рівня дози. Двоє додаткових пацієнтів потребували провокаційної проби рівня дози та одночасно закінчили схему титрування до максимальної дози 40 мг. Але взагалі, більше пацієнтів з порушенням основних показників стану організму (і бічні випадки, і явно ненормальні результати) у схемі титрування 2с закінчили титрування до рівня дози 40 мг, ніж у схемі титрування 1. [049] Жодна схема титрування біфепруноксу не виявилась такою, що має будь-яку дію на BAS, SAS, ECG або клінічні лабораторні оцінювання. Ніяких змін не відмічалося у психічному огляді, які б були розцінені як клінічно значущі у кожній схемі. [050] Пацієнти у схемі титрування 1 одержували біфепрунокс у дозуваннях 0.25, 1, 5,10,20, та 40 мг протягом 6 послідовних днів. У цій схемі титрування, більшість бічних випадків виникала у інтервалі дозування 0.25 -10 мг. При досягненні дози 10 мг щоденне підвищення до 20 до 40 мг переносилося добре. Схема титрування 2с мала повільніше титрування до рівня 10 мг при дозуваннях 0.25, 0.5, 2, 5, 10, 20, та 40 мг біфепруноксу протягом 7 послідовних днів. Ця довша та більш консервативна схема титрування призвела до меншої кількості припинень від участі у дослідженні завдяки випадкам нетолерантності та виявилась такою, що зменшує кількість бічних випадків, що спостерігалися під час схеми титрування 1. Вплив біфепруноксу був приблизно у 1.3 -1.5 разів вищий у схемі титрування 2с, ніжу схемі титрування 1 на кінцевий день дослідження, у той час як вплив був порівняний між 2 схемами метаболітів. Результати цього дослідження взагалі означають, що титрування біфепруноксу від 0.25 мг до 40 мг протягом 7 днів краще переноситься, ніж титрування протягом 6денного періоду. Але слід зазначити, що кінцеве підтримуюче дозування у цьому дослідженні було 40 мг і вибір схеми титрування, тобто, 6 - 7 днів, частково базувався на значенні цього кінцевого підтримуючого дозування. 15 Комп’ютерна верстка Мацело В. 94476 Підписне 16 Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601