Заміщені піримідини, призначені для лікування захворювань, таких як рак

Реферат: У заявці описані сполуки загальної формули (1) R 3 O X N B N HN A R R 2 1 , (1) UA 107920 C2 (12) UA 107920 C2 1 3 в якій значення А, В, X, R -R визначені у пункті 1 формули винаходу, які можуть бути застосовані для лікування захворювань, які характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин, і їх застосування для приготування лікарського засобу, який має зазначені вище характеристики. R 3 O X N B N HN A R R 2 1 , (1) UA 107920 C2 Даний винахід належить до нових піримідинів загальної формули (1) 3 R O X N B N HN 1 A 5 10 15 20 25 30 1 2 R (1) R 3 у якій групи A, B, X, R -R мають значення, зазначені у формулі винаходу і описі, до їх ізомерів, способів одержання цих піримідинів і до їх застосування в якості лікарських засобів. Рівень техніки Для пухлинних клітин, які набувають здатності до інвазії і метастазування, необхідні певні сигнали життєздатності. Ці сигнали дозволяють їм подолати певні механізми апоптозу (аноікіс), які, зокрема, приводять до втрати адгезії клітин. У цьому процесі кіназа фокальної адгезії (FAK/PTK2) є однією з необхідних сигнальних молекул, яка, з однієї сторони, регулює взаємодії клітина – матриця за допомогою так званої "фокальної адгезії" і, з іншої сторони, надає стійкості до аноікісу. Порушення цих механізмів за допомогою інгібування PTK2 може привести до апоптичної загибелі пухлинних клітин і обмежити інвазивний і метастазуючий ріст пухлин. Крім того, кіназа фокальної адгезії справляє значний вплив на ріст, міграцію і життєздатність зв'язаних з пухлиною ендотеліальних клітин. Тому антиангіогенну активність також можна забезпечити за допомогою інгібування PTK2. Загальновідомо, що піримідини є інгібіторами кіназ. Так, наприклад, в заявці на міжнародний патент WO 2008038011 піримідини описані, як інгібітори кінази Aurora, ці піримідини містять в якості замісників оксиметилпіперидинову групу в положенні 4 і фтор в положенні 5. Завданням даного винаходу є виявлення нових активних речовин, які можна використовувати для попередження і/або лікування захворювань, які характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин. Докладний опис винаходу Згідно винаходу неочікувано було встановлено, що сполуки загальної формули (1), в якій 1 3 групи A, B, X і R -R мають приведені нижче значення, діють в якості інгібіторів специфічних тірозинкіназ. Таким чином, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати, наприклад, для лікування захворювань, пов'язаних із активністю специфічних тірозинкіназ і такою, що характеризується надмірною або аномальною проліферацією клітин. Даний винахід належить до сполук загальної формули (1) 3 R O X N B N HN 1 A 35 40 2 R (1) R в якій 1 A означає групу, необов'язково заміщену одним або більше однакових або різних R , вибраних з групи, яка включає C3-C10-циклоалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, C6-C15-арил і 512-членний гетероарил; B означає 9-11-членну карбо- або гетеробіциклічну кільцеву систему, необов'язково 2 заміщену одним або більше однакових або різних R , X означає O, S або CH2; 1 2 a b a кожен R і R незалежно один від одного означає водень або групу, вибрану з R , R і R , 1 UA 107920 C2 c 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 b заміщену одним або більше однакових або різних R і/або R ; 3 c c c c R означає групу, вибрану із водню, –OR , OCF3, –SR , NR R , –CF3, –CN, –OCN, –SCN, –NO, NO2, C1-C3-алкілу, C1-C3-галогеналкілу і C1-C3-галогеналкілоксигрупи; a кожен R незалежно один від одного вибраний з групи, яка включає C 1-C6-алкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16-циклоалкілалкіл, C6-C10-арил, C7-C16-арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12-членний гетероарил і 618-членний гетероарилалкіл; b c кожен R означає підходящу групу і незалежно вибраний з =O, –OR , C1-C3c c c c c g c c c c галогеналкілоксигрупи, –OCF3, =S, –SR , =NR , =NOR , =NNR R , =NN(R )C(O)NR R , NR R , – c c c c g c c ONR R , –N(OR )R , N(R )NR R , галогену, –CF3, –CN, –NC, –OCN, –SCN, NO, NO2, =N2, –N3, c c c c c c c c c c S(O)R , –S(O)OR , –S(O)2R , S(O)2OR , –S(O)NR R , S(O)2NR R , –OS(O)R , OS(O)2R , c c c c c c c c c c g c c OS(O)2OR , OS(O)NR R , OS(O)2NR R , C(O)R , –C(O)OR , C(O)SR , C(O)NR R , C(O)N(R )NR R , g c g c c c c c c c –C(O)N(R )OR , C(NR )NR R , C(NOH)R , C(NOH)NR R , °C(O)R , –OC(O)OR , – c c c g c c c c c c g c c OC(O)SR , °C(O)NR R , °C(NR )NR R , –SC(O)R , SC(O)OR , –SC(O)NR R , –SC(NR )NR R , g c c g c g g c g g c c c c N(R )C(O)R , –N[C(O)R ]2, N(OR )C(O)R , –N(R )C(NR )R , N(R )N(R )C(O)R , N[C(O)R ]NR R , g c g c g c g c c g c N(R )C(S)R , –N(R )S(O)R , N(R )S(O)OR , –N(R )S(O)2R , N[S(O)2R ]2, N(R )S(O)2OR , g c c g c g c g c g c c N(R )S(O)2NR R , –N(R )[S(O)2]2R , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)SR , N(R )C(O)NR R , – g g c c g g c c g c c g c g c N(R )C(O)NR NR R , N(R )N(R )C(O)NR R , N(R )C(S)NR R , [N(R )C(O)]2R , –N(R )[C(O)]2R , c g c g c c c c c N{[C(O)]2R }2, N(R )[C(O)]2OR , –N(R )[C(O)]2NR R , –N{[C(O)]2OR }2, N{[C(O)]2NR R }2, g c g g c g c g g c g g c c [N(R )C(O)]2OR , N(R )C(NR )OR , N(R )C(NOH)R , N(R )C(NR )SR і N(R )C(NR )NR R , c кожен R незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену d e одним або більше однакових або різних R і/або R , вибраних із групи, яка включає C1-C6-алкіл, C3-C10-циклоалкіл, C4-C11-циклоалкілалкіл, C6-C10-арил, C7-C16-арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12-членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл; d e кожен R означає підходящу групу і незалежно вибраний з =O, –OR , C1-C3e e e e e g e e e e галогеналкілоксигрупи, OCF3, =S, –SR , =NR , =NOR , =NNR R , =NN(R )C(O)NR R , NR R , – e e g e e e ONR R , –N(R )NR R , галогену, –CF3, –CN, –NC, –OCN, –SCN, –NO, –NO2, =N2, N3, –S(O)R , – e e e e e e e e e e S(O)OR , S(O)2R , –S(O)2OR , S(O)NR R , –S(O)2NR R , OS(O)R , –OS(O)2R , OS(O)2OR , e e e e e e e e e g e e OS(O)NR R , OS(O)2NR R , –C(O)R , –C(O)OR , –C(O)SR , C(O)NR R , C(O)N(R )NR R , g e g e e e e e e e e C(O)N(R )OR , C(NR )NR R , C(NOH)R , C(NOH)NR R , OC(O)R , –OC(O)OR , °C(O)SR , – e e g e e e e e e g e e g e OC(O)NR R , °C(NR )NR R , –SC(O)R , SC(O)OR , SC(O)NR R , SC(NR )NR R , N(R )C(O)R , – e g e g g e g g e e e e g e N[C(O)R ]2, N(OR )C(O)R , –N(R )C(NR )R , N(R )N(R )C(O)R , –N[C(O)R ]NR R , N(R )C(S)R , g e g e g e e g e g e e N(R )S(O)R , N(R )S(O)OR N(R )S(O)2R , N[S(O)2R ]2, N(R )S(O)2OR , N(R )S(O)2NR R , – g e g e g e g e e g g e e N(R )[S(O)2]2R , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)SR , –N(R )C(O)NR R , N(R )C(O)NR NR R , g g e e g e e g e g e e N(R )N(R )C(O)NR R , N(R )C(S)NR R , [N(R )C(O)]2R , N(R )[C(O)]2R , N{[C(O)]2R }2, g e g e e e e e g e N(R )[C(O)]2OR , N(R )[C(O)]2NR R , N{[C(O)]2OR }2, N{[C(O)]2NR R }2, [N(R )C(O)]2OR , g g e g e g g e g g e e N(R )C(NR )OR , –N(R )C(NOH)R , N(R )C(NR )SR і N(R )C(NR )NR R , e кожен R незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену f g одним або більше однакових або різних R і/або R , вибраних із групи, яка включає C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C4-C11-циклоалкілалкіл, C6-C10-арил, C7-C16-арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12-членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл; f кожен R означає підходящу групу і незалежно вибраний із галогену і –CF3; і g кожен R незалежно один від одного означає водень, C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C4-C11циклоалкілалкіл, C6-C10-арил, C7-C16-арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкіл, 5-12-членний гетероарил або 6-18-членний гетероарилалкіл; необов'язково у формі їх таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і їх сумішей і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання до кислот. Одним об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (1), в якій X означає кисень. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (1a), 2 UA 107920 C2 W O 3 R 2 O N R Y N HN 1 A (1a) R e Y 3 e 1 2 3 e 1 2 3 2 R O N N HN (1b) 1 A R в якій кожен W і Y незалежно один від одного означає CH2, O, N-R або N-OR , і A, R , R і R є такими, як визначено у пункті 1 формули винаходу. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (1c), O 3 W R Y R2 O N N HN 1 A 15 2 e W O 3 R 10 1 e 5 e в якій кожен W і Y незалежно один від одного означає CH 2, O, N-R або N-OR , і A, R , R і R є такими, як визначено в пункті 1 формули винаходу. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (1b), (1c) R в якій кожен W і Y незалежно один від одного означає CH 2, O, N-R або N-OR , і A, R , R і R є такими, як визначено у пункті 1 формули винаходу. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (1), (1a), (1b) або (1c), в якій A означає феніл. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (1d), 20 O 3 W Y R O N 2 R N HN 1' R 1'' R 1 R 3 (1d) UA 107920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 в якій e e 1 кожен W і Y незалежно один від одного означає CH 2, O, N-R або N-OR , і R означає водень a b a c b або групу, вибрану із R , R і R , заміщену одним або більше однакових або різних R і/або R a кожен R незалежно один від одного вибраний з групи, яка включає C1-C6-алкіл, C3-C10циклоалкіл, C4-C16-циклоалкілалкіл, C6-C10-арил, C7-C16-арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12-членний гетероарил і 618-членний гетероарилалкіл; b c кожен R означає підходящу групу і незалежно вибраний з =O, –OR , C1-C3c c c c c g c c c c галогеналкілоксигрупи, –OCF3, =S, –SR , =NR , =NOR , =NNR R , =NN(R )C(O)NR R , NR R , – c c c c g c c ONR R , –N(OR )R , N(R )NR R , галогену, –CF3, –CN, –NC, –OCN, –SCN, NO, NO2, =N2, –N3, c c c c c c c c c c S(O)R , –S(O)OR , –S(O)2R , S(O)2OR , –S(O)NR R , S(O)2NR R , –OS(O)R , OS(O)2R , c c c c c c c c c c g c c OS(O)2OR , OS(O)NR R , OS(O)2NR R , C(O)R , –C(O)OR , C(O)SR , C(O)NR R , C(O)N(R )NR R , g c g c c c c c c c –C(O)N(R )OR , C(NR )NR R , C(NOH)R , C(NOH)NR R , °C(O)R , –OC(O)OR , – c c c g c c c c c c g c c OC(O)SR , °C(O)NR R , °C(NR )NR R , –SC(O)R , SC(O)OR , –SC(O)NR R , –SC(NR )NR R , g c c g c g g c g g c c c c N(R )C(O)R , –N[C(O)R ]2, N(OR )C(O)R , –N(R )C(NR )R , N(R )N(R )C(O)R , N[C(O)R ]NR R , g c g c g c g c c g c N(R )C(S)R , –N(R )S(O)R , N(R )S(O)OR , –N(R )S(O)2R , N[S(O)2R ]2, N(R )S(O)2OR , g c c g c g c g c g c c N(R )S(O)2NR R , –N(R )[S(O)2]2R , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)SR , N(R )C(O)NR R , – g g c c g g c c g c c g c g c N(R )C(O)NR NR R , N(R )N(R )C(O)NR R , N(R )C(S)NR R , –[N(R )C(O)]2R , –N(R )[C(O)]2R , c g c g c c c c c N{[C(O)]2R }2, N(R )[C(O)]2OR , –N(R )[C(O)]2NR R , –N{[C(O)]2OR }2, N{[C(O)]2NR R }2, g c g g c g c g g c g g c c [N(R )C(O)]2OR , –N(R )C(NR )OR , N(R )C(NOH)R , N(R )C(NR )SR і N(R )C(NR )NR R , c кожен R незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену d e одним або більше однакових або різних R і/або R , вибраних із групи, яка включає C1-C6-алкіл, C3-C10-циклоалкіл, C4-C11-циклоалкілалкіл, C6-C10-арил, C7-C16-арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12-членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл; d e кожен R означає підходящу групу і незалежно вибраний із =O, –OR , C1-C3e e e e e g e e e e галогеналкілоксигрупи, OCF3, =S, –SR , =NR , =NOR , =NNR R , =NN(R )C(O)NR R , NR R , – e e g e e e ONR R , –N(R )NR R , галогену, –CF3, –CN, –NC, –OCN, –SCN, –NO, –NO2, =N2, N3, –S(O)R , – e e e e e e e e e e S(O)OR , S(O)2R , –S(O)2OR , S(O)NR R , –S(O)2NR R , OS(O)R , –OS(O)2R , OS(O)2OR , e e e e e e e e e g e e OS(O)NR R , OS(O)2NR R , –C(O)R , –C(O)OR , –C(O)SR , C(O)NR R , C(O)N(R )NR R , g e g e e e e e e e e C(O)N(R )OR , C(NR )NR R , C(NOH)R , C(NOH)NR R , OC(O)R , –OC(O)OR , °C(O)SR , – e e g e e e e e e g e e g e OC(O)NR R , °C(NR )NR R , –SC(O)R , SC(O)OR , SC(O)NR R , SC(NR )NR R , N(R )C(O)R , – e g e g g e g g e e e e g e N[C(O)R ]2, N(OR )C(O)R , –N(R )C(NR )R , N(R )N(R )C(O)R , –N[C(O)R ]NR R , N(R )C(S)R , g e g e g e e g e g e e N(R )S(O)R , N(R )S(O)OR N(R )S(O)2R , N[S(O)2R ]2, N(R )S(O)2OR , N(R )S(O)2NR R , – g e g e g e g e e g g e e N(R )[S(O)2]2R , N(R )C(O)OR , N(R )C(O)SR , –N(R )C(O)NR R , N(R )C(O)NR NR R , g g e e g e e g e g e e N(R )N(R )C(O)NR R , N(R )C(S)NR R , [N(R )C(O)]2R , N(R )[C(O)]2R , N{[C(O)]2R }2, g e g e e e e e g e N(R )[C(O)]2OR , N(R )[C(O)]2NR R , N{[C(O)]2OR }2, N{[C(O)]2NR R }2, [N(R )C(O)]2OR , g g e g e g g e g g e e N(R )C(NR )OR , –N(R )C(NOH)R , N(R )C(NR )SR і N(R )C(NR )NR R , e кожен R незалежно один від одного означає водень або групу, необов'язково заміщену f g одним або більше однакових або різних R і/або R , вибраних із групи, яка включає C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C4-C11-циклоалкілалкіл, C6-C10-арил, C7-C16-арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12-членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл; f кожен R означає підходящу групу і незалежно вибраний із галогену і –CF3; і g кожен R незалежно один від одного означає водень, C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, і 1" 1’’ c кожен R і R незалежно один від одного означає групу, вибрану із водню, галогену і –OR , і 2 3 R і R є такими, як визначено у пункті 1 формули винаходу. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (1), (1a), (1b), (1c) або (1d), в 3 якій R означає Cl або CF3. Іншим об'єктом даного винаходу є сполука, вибрана із групи, яка включає O F F F F O O O N N N Cl NH O H3 C O O NH O F F CH3 H3 C 4 N NH O NH N N CH3 UA 107920 C2 F N O N N NH O H3 C NH O O CH3 NH O N O CH3 N N O F F F O F F F O NH N N O F F F O N O O O O O CH3 NH NH N H3 C N Cl N F N O N N O O N F N F O O O N N Cl O CH3 NH NH O N N N N O F F F N N O F N N F F F F N N N O F F N N O O N O O O N N F O O N F N F N N F N N F F N N F O N O O F N O O O N N Cl N F O N N O N F F F N N N O Cl N N O N O O O O N N O F N N N N F 5 O UA 107920 C2 Cl N N O N Cl N O N O N O O O N O F N O N N N F F F N N O N Cl N N O O N O O O N O N N N F N N F F N N F N N F O F N O N F O O O O N N N N F F N N O N F F N O F F O N O O N N N O N O O H N H O O N N O O O O N N N N Cl N N O N O O N N N F F F F N N N O N N O O F O O O N N O F F O F N O N N N N 6 UA 107920 C2 F N F F F N O N N O F N O N O O O N N Cl O F F N N O N O N F N N N N O O O O N Cl N F F O N O Cl N N F O O N N O O O F O F F N N N N O O O N N N O Cl N O F O O N N N N Cl N N N F O F F N O O N N O N O O O F N N O N O F F N Cl N F N N O O O N N O O N O N O N O 5 10 N O O Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки або їх фармацевтично ефективні солі загальної формули (1), (1a), (1b), (1c) або (1d), призначені для застосування в якості лікарських засобів. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки або їх фармацевтично ефективні солі загальної формули (1), (1a), (1b), (1c) або (1d), призначені для приготування лікарського засобу, який має антипроліферативну або проапоптичну активність. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтичний препарат, який містить в якості активної речовини одну або більше сполук загальної формули (1), (1a), (1b), (1c) або (1d) або їх фізіологічно прийнятних солей, необов'язково у комбінації зі звичайними інертними наповнювачами і/або носіями. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполук загальної формули (1), (1a), (1b), (1c) або (1d) для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування і/або попередження раку, інфекційних, запальних або аутоімунних захворювань. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтичний препарат, який містить сполуку 7 UA 107920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 загальної формули (1), (1a), (1b), (1c) або (1d) і щонайменше одну додаткову цитостатично або цитотоксично активну речовину, яка відрізняється від формули (1), (1a), (1b), (1c) або (1d), необов'язково у формі таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і їх сумішей і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання до кислот. Визначення При використанні в даному винаході використовуються наступні визначення, якщо не зазначено інше: Алкіли розділяються на підгрупи насичених вуглеводневих ланцюгів і ненасичених вуглеводневих ланцюгів, причому останні можна додатково розділити на вуглеводневі ланцюги, які містять подвійний зв'язок (алкеніл), і вуглеводневі ланцюги, які містять потрійний зв'язок (алкініл). Алкеніл містить щонайменше один подвійний зв'язок, алкініл – щонайменше один потрійний зв'язок. Якщо вуглеводневий ланцюг містить щонайменше один подвійний зв'язок і щонайменше один потрійний зв'язок, то за визначенням він відноситься до алкінільної підгрупи. Всі зазначені вище підгрупи можна додатково розділити на такі, що містять лінійний ланцюг (нерозгалужені) і розгалужені. Якщо алкіл є заміщеним, то в кожному випадку він може бути моно- або полізаміщеним за всіма атомами вуглецю, що містять атоми водню, незалежно один від одного. Приклади окремих підгруп приведені нижче. Такі, що мають лінійний ланцюг (нерозгалужені) або розгалужені насичені вуглеводневі ланцюги: метил; етил; н-пропіл; ізопропіл (1-метилетил); н-бутил; 1-метилпропіл; ізобутил (2-метилпропіл); втор-бутил-(1-метилпропіл); трет-бутил-(1,1диметилетил); н-пентил; 1-метилбутил; 1-етилпропіл; ізопентил (3-метилбутил); неопентил (2,2диметилпропіл); н-гексил; 2,3-диметилбутил; 2,2-диметилбутил; 3,3-диметилбутил; 2метилпентил; 3-метилпентил; н-гептил; 2-метилгексил; 3-метилгексил; 2,2-диметилпентил; 2,3диметилпентил; 2,4-диметилпентил; 3,3-диметилпентил; 2,2,3-триметилбутил; 3-етилпентил; ноктил; н-ноніл; н-децил і т.п. Такий, що має лінійний ланцюг (нерозгалужений) або розгалужений алкеніл: вініл (етеніл); проп-1-еніл; аліл (проп-2-еніл); ізопропініл; бут-1-еніл; бут-2-еніл; бут-3-еніл; 2-метилпроп-2еніл; 2-метилпроп-1-еніл; 1-метилпроп-2-еніл; 1-метилпроп-1-еніл; 1-метиліденпропіл; пент-1еніл; пент-2-еніл; пент-3-еніл; пент-4-еніл; 3-метил-бут-3-еніл; 3-метил-бут-2-еніл; 3-метилбут-1еніл; гекс-1-еніл; гекс-2-еніл; гекс-3-еніл; гекс-4-еніл; гекс-5-еніл; 2,3-диметил-бут-3-еніл; 2,3диметил-бут-2-еніл; 2-метиліден-3-метилбутил; 2,3-диметил-бут-1-еніл; гекса-1,3-діеніл; гекса1,4-діеніл; пента-1,4-діеніл; пента-1,3-діеніл; бута-1,3-діеніл; 2,3-диметилбута-1,3-діен і т.п. Такий, що має лінійний ланцюг (нерозгалужений) або розгалужений алкініл: етиніл; проп-1иніл; проп-2-иніл; бут-1-иніл; бут-2-иніл; бут-3-иніл; 1-метилпроп-2-иніл і т.п. Терміни пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і т.п., якщо не зазначене інше визначення, означають насичені вуглеводневі групи, які містять відповідну кількість атомів вуглецю, включаючи всі ізомерні форми. Терміни пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл і т.п., якщо не зазначене інше визначення, означають ненасичені вуглеводневі групи, які містять відповідну кількість атомів вуглецю і подвійний зв'язок, включаючи всі ізомерні форми, тобто (Z)/(E)ізомери, якщо це можливо. Терміни бутадіеніл, пентадіеніл, гексадіеніл, гептадіеніл, октадіеніл, нонадіеніл, декадіеніл і т.п., якщо не зазначене інше визначення, означають ненасичені вуглеводневі групи, які містять відповідну кількість атомів вуглецю і два подвійних зв'язки, включаючи всі ізомерні форми, тобто (Z)/(E)-ізомери, якщо це можливо. Терміни пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нониніл, дециніл і т.п., якщо не зазначене інше визначення, означають ненасичені вуглеводневі групи, які містять відповідну кількість атомів вуглецю і потрійний зв'язок, включаючи всі ізомерні форми. Термін гетероалкіл означає групи, утворені з алкілу, визначеного вище у даному винаході у самому широкому значенні, шляхом заміщення у вуглеводневих ланцюгах однієї або більшої кількості груп –CH3 незалежно один від одного групами –OH, –SH або –NH2, однієї або більшої кількості груп –CH2– незалежно один від одного групами –O–, –S– або –NH–, однієї або більшої кількості груп H C 55 групою 8 UA 107920 C2 N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 , однієї або більшої кількості груп =CH– групою =N–, однієї або більшої кількості груп =CH2 групою =NH або однієї або більшої кількості груп ≡CH групою ≡N, причому в одному гетероалкілі можуть міститися не більше 3 гетероатомів, між двома атомами кисню і між двома атомами сірки, або між атомом кисню і атомом сірки повинен знаходитися щонайменше один атом вуглецю і група в цілому повинна бути хімічно стабільною. Безпосереднім результатом непрямого визначення/утворення похідного алкілу є те, що гетероалкіл утворений із підгруп насичених вуглеводневих ланцюгів, які містять гетероатом (гетероатоми), аналогічним чином - гетероалкеніл і гетероалкініл, і їх можна додатково розділити на такі, що містять лінійний ланцюг (нерозгалужені) і розгалужені. Якщо гетероалкіл є заміщеним, то у кожному випадку він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами кисню, сірки, азоту і/або атомами вуглецю незалежно один від одного. Сам гетероалкіл, як замісник, може бути приєднаний до молекули через атом вуглецю і через гетероатом. Типові приклади приведені нижче: диметиламінометил; диметиламіноетил (1диметиламіноетил; 2-диметиламіноетил); диметиламінопропіл (1-диметиламінопропіл, 2диметиламінопропіл,3-диметиламінопропіл); діетиламінометил; діетиламіноетил (1діетиламіноетил, 2-діетиламіноетил); діетиламінопропіл (1-діетиламінопропіл, 2діетиламінопропіл, 3-діетиламінопропіл); діізопропіламіноетил (1-діізопропіламіноетил, 2діізопропіламіноетил); біс-2-метоксіетиламіногрупа; [2(диметиламіноетил)-етиламіно]-метил; 3[2-(диметиламіноетил)-етиламіно]-пропіл; гідроксиметил; 2-гідроксіетил; 3-гідроксипропіл; метоксигрупа; етоксигрупа; пропоксигрупа; метоксиметил; 2-метоксіетил і т.п. Галоген означає атоми фтору, хлору, брому і/або йоду. Галогеналкіл утворений з алкілу, визначеного вище в даному винаході в самому широкому значенні, шляхом заміщення у вуглеводневих ланцюгах одної або більшої кількості атомів водню незалежно один від одного атомами галогенів, які можуть бути однаковими або різними. Безпосереднім результатом непрямого визначення/утворення похідного алкілу є те, що галогеналкіл утворений із підгруп насичених вуглеводневих ланцюгів, аналогічним чином галогеналкеніл і галогеналкініл, і їх можна додатково розділити на такі, що містять лінійний ланцюг (нерозгалужені) і розгалужені. Якщо галогеналкіл є заміщеним, то у кожному випадку він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню, атомами вуглецю незалежно один від одного. Типові приклади включають –CF3; –CHF2; –CH2F; –CF2CF3; –CHFCF3; CH2CF3; –CF2CH3; – CHFCH3; –CF2CF2CF3; –CF2CH2CH3; –CF=CF2; –CCl=CH2; CBr=CH2; –CI=CH2; –C≡C–CF3;– CHFCH2CH3; і –CHFCH2CF3. Циклоалкіл утворений із підгруп моноциклічних вуглеводневих кілець, біциклічних вуглеводневих кілець і спіроциклічних кілець, причому кожну підгрупу можна додатково розділити на насичені і ненасичені (циклоалкеніл). Термін ненасичена означає, що у кільцевій системі, що розглядається, міститься щонайменше один подвійний зв'язок, але не утворюється ароматична система. У біциклічних вуглеводневих системах два кільця зв'язані так, що для них щонайменше два атома вуглецю є спільними. У спіроциклічних кільцях один атом вуглецю (спіро-атом) є загальним для двох кілець. Якщо циклоалкіл є заміщеним, то у кожному випадку він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю незалежно один від одного. Сам циклоалкіл, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким підходящим положенням кільцевої системи. Нижче приведені типові приклади окремих підгруп. Моноциклічні насичені вуглеводневі кільця: циклопропіл; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклогептил і т.п. Моноциклічні ненасичені вуглеводневі кільця: циклопроп-1-еніл; циклопроп-2-еніл; циклобут1-еніл; циклобут-2-еніл; циклопент-1-еніл; циклопент-2-еніл; циклопент-3-еніл; циклогекс-1-еніл; циклогекс-2-еніл; циклогекс-3-еніл; циклогепт-1-еніл; циклогепт-2-еніл; циклогепт-3-еніл; циклогепт-4-еніл; циклобута-1,3-діеніл; циклопента-1,4-діеніл; циклопента-1,3-діеніл; циклопента-2,4-діеніл; циклогекса-1,3-діеніл; циклогекса-1,5-діеніл; циклогекса-2,4-діеніл; циклогекса-1,4-діеніл; циклогекса-2,5-діеніл і т.п. Насичені і ненасичені біциклічні вуглеводневі кільця: біцикло[2.2.0]гексил; біцикло[3.2.0]гептил; біцикло[3.2.1]октил; біцикло[2.2.2]октил; біцикло[4.3.0]ноніл (октагідроінденіл); біцикло[4.4.0]децил (декагідронафталін); біцикло[2.2.1]гептил (норборніл); (біцикло[2.2.1]гепта-2,5-діеніл (норборна-2,5-діеніл); біцикло[2.2.1]гепт-2-еніл (норборненіл); біцикло[4.1.0]гептил (норкараніл); біцикло-[3.1.1]гептил (пінаніл) і т.п. 9 UA 107920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Насичені і ненасичені спіровуглеводневі кільця: спіро[2.5]октил, спіро[3.3]гептил, спіро[4.5]дец-2-ен і т.п. Циклоалкілалкіл означає комбінацію алкільної і циклоалкільної груп, визначених вище в даному винаході в кожному випадку в самому широкому значенні. Алкільна група, як замісник, безпосередньо пов'язана з молекулою і, в свою чергу, заміщена циклоалкільною групою. Зв'язок алкілу і циклоалкілу в обох групах може бути здійснена за допомогою будь-яких підходящих атомів вуглецю. Відповідні підгрупи алкілу і циклоалкілу також входять у комбінацію цих двох груп. Арил означає моно-, бі- або трициклічні вуглецеві кільця, які містять щонайменше одне ароматичне кільце. Якщо арил є заміщеним, то у кожному випадку він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю незалежно один від одного. Сам арил, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким підходящим положенням кільцевої системи. Типові приклади включають феніл, нафтил, інданіл (2,3-дигідроінденіл), 1,2,3,4тетрагідронафтил і флуореніл. Карбобіциклічні кільцеві системи включають, наприклад, інданіл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил і 6,7,8,9-тетрагідробензоциклогептил. Арилалкіл означає комбінацію алкільної і арильної груп, визначених вище в даному винаході, в кожному випадку у самому широкому значенні. Алкільна група, як замісник, безпосередньо пов'язана з молекулою і, в свою чергу, заміщена арильною групою. Зв'язок алкілу і арилу в обох групах може бути здійснений за допомогою будь-яких підходящих атомів вуглецю. Відповідні підгрупи алкілу і арилу також входять до комбінації цих двох груп. Типові приклади включають бензил; 1-фенілетил; 2-фенілетил; фенілвініл; фенілаліл і т.п. Гетероарил означає моноциклічні ароматичні кільця або поліциклічні кільця, які містять щонайменше одне ароматичне кільце, яке, на відміну від відповідного арилу або циклоалкілу, замість одного або більшої кількості атомів вуглецю містить один або більше однакових або різних гетероатомів, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає азот, сірку і кисень, причому отримана група повинна бути хімічно стабільною. Якщо гетероарил є заміщеним, то у кожному випадку він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю і/або азоту незалежно один від одного. Сам гетероарил, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким підходящим положенням кільцевої системи, за атомами і вуглецю, і азоту. Типові приклади приведені нижче. Моноциклічні гетероарили: фурил; тіеніл; піроліл; оксазоліл; тіазоліл; ізоксазоліл; ізотіазоліл; піразоліл; імідазоліл; тріазоліл; тетразоліл; оксадіазоліл; тіадіазоліл; піридил; піримідил; піридазиніл; піразиніл; тріазиніл; піридил-N-оксид; піроліл-N-оксид; піримідиніл-N-оксид; піридазиніл-N-оксид; піразиніл-N-оксид; імідазоліл-Nоксид; ізоксазоліл-N-оксид; оксазоліл-N-оксид; тіазоліл-N-оксид; оксадіазоліл-N-оксид; тіадіазоліл-N-оксид; триазоліл-N-оксид; тетразоліл-N-оксид і т.п. Поліциклічні гетероарили: індоліл; ізоіндоліл; бензофурил; бензотіеніл; бензоксазоліл; бензотіазоліл; бензизоксазоліл; бензизотіазоліл; бензимідазоліл; індазоліл; ізохінолініл; хінолініл; хіноксалініл; цінолініл; фталазініл; хіназолініл; бензотріазиніл; індолізиніл; оксазолопіридил; імідазопіридил; нафтиридиніл; індолініл; ізохроманіл; хроманіл; тетрагідроізохінолініл; ізоіндолініл; ізобензотетрагідрофурил; ізобензотетрагідротіеніл; ізобензотіеніл; бензоксазоліл; піридопіридил; бензотетрагідрофурил; бензотетрагідротіеніл; пуриніл; бензодіоксоліл; феноксазиніл; фенотіазиніл; птеридиніл; бензотіазоліл; імідазопіридил; імідазотіазоліл; дигідробензизоксазиніл; бензизоксазиніл; бензоксазиніл; дигідробензизотіазиніл; бензопіраніл; бензотіопіраніл; кумариніл; ізокумариніл; хромоніл; хроманоніл; тетрагідрохінолініл; дигідрохінолініл; дигідрохіноліноніл; дигідроізохіноліноніл; дигідрокумариніл; дигідроізокумариніл; ізоіндоліноніл; бензодіоксаніл; бензоксазоліноніл; хінолініл-N-оксид; індоліл-N-оксид; індолініл-N-оксид; ізохіноліл-N-оксид; хіназолініл-N-оксид; хіноксалініл-N-оксид; фталазиніл-N-оксид; індолізиніл-N-оксид; індазоліл-N-оксид; бензотіазоліл-N-оксид; бензимідазоліл-N-оксид; бензотіопіраніл-S-оксид і бензотіопіраніл-S, Sдіоксид і т.п. Гетеробіциклічними кільцеві системи включають, наприклад дигідробензофурил, дигідроізобензофурил, дигідроіндоліл, дигідроізоіндоліл, дигідробензотіофеніл, дигідроізобензотіофеніл, дигідроіндазоіл, 1,2-бензизоксазоліл, 1H-1,2-бензизоксазоліл, 1,2бензтіазоліл, 2,3-тетрагідро-1H-ізохінолініл, 3,4-тетрагідро-2H-ізохінолініл, тетрагідрохінолініл, хроманіл, ізохроманіл, ізохроменіл, тіохроманіл, тіохроменіл, дигідро-2H-фталазиніл, тетрагідроцинолініл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідробензодіазепініл і тетрагідробензоксазепініл. 10 UA 107920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Гетероарилалкіл означає комбінацію алкільної і гетероарильної груп, визначених вище в даному винаході в кожному випадку в самому широкому значенні. Алкільна група, як замісник, безпосередньо пов'язана з молекулою і, в свою чергу, заміщена гетероарильною групою. Зв'язок алкілу і гетероарилу в обох групах може бути здійснений через алкіл за допомогою будь-яких атомів вуглецю, підходящих для цієї мети, і через гетероарил за допомогою будь-яких атомів вуглецю або азоту, підходящих для цієї мети. Відповідні підгрупи алкілу і гетероарилу також входять у комбінацію цих двох груп. Термін гетероциклоалкіл означає групи, утворені із циклоалкілу, визначеного вище в даному винаході, якщо у вуглеводневих кільцях одна або більше груп –CH2– незалежно один від одного замінені групами –O–, –S– або –NH– або одна або більше груп =CH– замінені групою =N–, причому всього може міститися не більше 5 гетероатомів, і між двома атомами кисню і між двома атомами сірки, або між атомом кисню і атомом сірки повинен знаходитися щонайменше один атом вуглецю і група в цілому повинна бути хімічно стабільною. Гетероатоми можуть одночасно знаходитися в усіх можливих станах окислення (сірка  сульфоксид –SO–, сульфон –SO2–; азот  N-оксид). Безпосереднім результатом непрямого визначення/утворення циклоалкілу є те, що гетероциклоалкіл утворений із підгруп моноциклічних гетероатомних кілець, біциклічних гетероатомних кілець і спірогетероциклічних кілець, причому кожну підгрупу можна додатково розділити на насичені і ненасичені (гетероциклоалкеніл). Термін ненасичена означає, що у кільцевій системі, яка розглядається, міститься щонайменше один подвійний зв'язок, але не утворюється ароматична система. В біциклічних гетероатомних кільцях два кільця пов'язані так, що для них щонайменше два атома вуглецю є спільними. У спірогетероциклічних кільцях один атом вуглецю (спіро-атом) є спільним для двох кілець. Якщо гетероциклоалкіл є заміщеним, то у кожному випадку він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю і/або азоту незалежно один від одного. Сам гетероциклоалкіл, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким підходящим положенням кільцевої системи. Типові приклади окремих підгруп приведені нижче. Моноциклічні гетероатомні кільця (насичені і ненасичені): тетрагідрофурил; піролідиніл; піролініл; імідазолідиніл; тіазолідиніл; імідазолініл; піразолідиніл; піразолініл; піперидиніл; піперазиніл; оксираніл; азирідиніл; азетидиніл; 1,4-діоксаніл; азепаніл; діазепаніл; морфолініл; тіоморфолініл; гомоморфолініл; гомопіперидиніл; гомопіперазиніл; гомотіоморфолініл; тіоморфолініл-S-оксид; тіоморфолініл-S, S-діоксид; 1,3-діоксоланіл; тетрагідропіраніл; тетрагідротіопіраніл; [1,4]-оксазепаніл; тетрагідротіеніл; гомотиоморфолініл-S, S-діоксид; оксазолідиноніл; дигідропіразоліл; дигідропіроліл; дигідропіразиніл; дигідропіридил; дигідропіримідиніл; дигідрофурил; дигідропіраніл; тетрагідротіеніл-S-оксид; тетрагідротіеніл-S, S-діоксид; гомотіоморфолініл-Sоксид; 2,3-дигідроазет; 2H-піроліл; 4H-піраніл; 1,4-дигідропіридиніл і т.п. Біциклічні гетероатомні кільця (насичені і ненасичені): 8-азабіцикло[3.2.1]октил; 8азабіцикло[5.1.0]октил; 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептил; 8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]октил; 3,8діазабіцикло[3.2.1]октил; 2,5-діазабіцикло-[2.2.1]гептил; 1-азабіцикло[2.2.2]октил; 3,8діазабицикло[3.2.1]октил; 3,9-діазабіцикло[4.2.1]ноніл; 2,6-діазабіцикло[3.2.2]ноніл; гексагідрофуро[3,2-b]фурил; і т.п. Спірогетероатомні кільця (насичені і ненасичені): 1,4-діоксаспіро[4.5]децил; 1-окса-3,8діазаспіро[4.5]децил; і 2,6-діазаспіро[3.3]гептил; 2,7-діазаспіро[4.4]ноніл; 2,6діазаспіро[3.4]октил; 3,9-діазаспіро[5.5]ундецил; 2,8-діазаспіро[4.5]децил і т.п. Гетероциклоалкілалкіл означає комбінацію алкільної і гетероциклоалкільної груп, визначених вище в даному винаході в кожному випадку у самому широкому значенні. Алкільна група, як замісник, безпосередньо пов'язана з молекулою і, в свою чергу, заміщена гетероциклоалкільною групою. Зв'язок алкілу і гетероциклоалкілу може бути здійснений через алкіл за допомогою будь-яких атомів вуглецю, підходящих для цієї мети, і через гетероциклоалкіл за допомогою будь-яких атомів вуглецю або азоту, підходящих для цієї мети. Відповідні підгрупи алкілу і гетероциклоалкілу також входять в комбінацію цих двох груп. Термін "підходящий замісник" означає замісник, який, з однієї сторони, є підходящим за своєю валентністю і, з іншої сторони, приводить до системи, яка є хімічно стабільною. "Проліки" означає активну речовину у формі попередника його метаболіту. Можна проводити відмінність між частково багатокомпонентними системами носій-проліки і системами, які піддаються біологічному перетворенню. Останні містять активну речовину у формі, для якої необхідна хімічна зміна або біологічний метаболізм. Фахівець в даній галузі техніки повинен бути знайомий із системами проліків цього типу (Sloan, Kenneth B.; Wasdo, Scott C. The role of prodrugs in penetration enhancement. Percutaneous Penetration Enhancers (2nd Edition) (2006), 5164; Lloyd, Andrew W. Prodrugs. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and 11 UA 107920 C2 5 10 15 20 25 Action (4th Edition) (2006), 211-232; Neervannan, Seshadri. Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization: salt selection and prodrug design approaches. American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108.110-113). Підходящі проліки містять, наприклад, сполуку загальних формул, яка за допомогою містка, що ферментативно розщеплюється (наприклад, карбаматної, фосфатної, N-глікозидної або дисульфідної групи) пов'язана з речовиною, поліпшуючою розчинність (наприклад, тетраетиленгліколем, сахаридом, амінокислотами). Системи носій-проліки містять саму активну сполуку, пов'язану з маскуючою групою, яку можна відщепити за допомогою найпростішого можливого регульованого механізму. Завданням маскуючих груп, запропонованих в даному винаході, у сполуках, запропонованих в даному винаході, є нейтралізація заряду для поліпшення проникнення у клітину. Якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, використовуються з маскуючою групою, вони можуть додатково впливати на інші фармакологічні параметри, такі як, наприклад, пероральна біологічна доступність, розподіл у тканині, фармакокінетика і стабільність по відношенню до неспецифічних фосфатаз. Затримане вивільнення активної речовини також може включати ефект пролонгованого вивільнення. Крім того, може відбуватися модифікований метаболізм, що приводить до більшої ефективності активної речовини або погодженої специфічності. У випадку композиції проліків маскуюча група або місток, який пов'язує маскуючу групу з активною речовиною, вибирають так, щоб проліки були достатньо гідрофільними для розчинення у сироватці крові, мали достатню хімічну і ферментативну стабільність, щоб взаємодіяти з активним центром, а також достатньо гідрофобними, щоб вони підходили для контрольованого дифузією переносу через мембрану. Крім того, вони повинні забезпечувати хімічно або ферментативно індуковане вивільнення активної речовини за розумний період часу і допоміжні компоненти, які вивільняються, обов'язково повинні бути нетоксичними. Однак у обсязі даного винаходу, сполуку без маски або містка і з маскою можна розглядати в якості проліків, які перш за все, повинні бути утворені у клітині із перорально введеної сполуки за допомогою ферментативних і біохімічних процесів. Список абревіатур Ac ацетил Bn бензил Boc трет-бутоксикарбоніл Bu бутил cHex циклогексан ТСХ тонкошарова хроматографія ДХМ дихлорметан ДЕА діетиламін ДІПЕА N-етил-N, N-діізопропіламін (основа Х'юніга) ДМФ N, N-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид ІЕР Іонизація електророзпиленням Et етил EtOH етанол г години HATU O-(7-азабензотріазол-1-іл)-N, N,N',N'- тетраметилуронійтетрафторфосфат ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія i ізо ІЧ інфрачервона спектроскопія РХ рідинна хроматографія Me метил MeOH метанол хв хвилина (хвилини) РХСТ рідинна хроматографія середнього тиску МС мас-спектрометрія NMP N-метилпіролідон НФ нормальна фаза Pd2dba3 трис(дибензиліденацетон)дипалладій(0) Ph феніл Pr пропіл Py піридин рац рацемічний Rf (Rf) коефіцієнт утримання 12 UA 107920 C2 ОФ КТ TBTU трет ТФК ТГФ tRet. УФ X-Phos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 обернена фаза температура навколишнього середовища O-(бензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат третинний трифтороцтова кислота тетрагідрофуран час утримання (ВЕРХ) ультрафіолетове випромінювання 2-дициклогексилфосфіно-2',4',6'-тріізопропіл-1,1'-біфеніл Особливості і переваги даного винаходу будуть зрозумілі з приведених нижче докладно описаних прикладів, які ілюструють основні положення даного винаходу у якості прикладів, не обмежуючи обсяг даного винаходу: Одержання сполук, запропонованих у даному винаході Загальні положення Якщо не зазначено інше, то всі реакції проводять в наявній у продажу апаратуру за методиками, які зазвичай використовуються у хімічних лабораторіях. Вихідні речовини, чутливі до впливу повітря і/або вологи, зберігають у атмосфері захисного газу і відповідні реакції і операції з їх використанням проводять у атмосфері захисного газу (азоту або аргону). Реакції за допомогою мікрохвильового випромінювання проводять у ініціаторі/реакторі, що виробляється фірмою Biotage, або у реакторі Explorer, що виробляється фірмою CEM, в герметизованих посудинах (об'ємом, бажано таким, що дорівнює 2, 5 або 20 мл), бажано при перемішуванні. Хроматографія Для препаративної хроматографії середнього тиску (РХСТ, нормальна фаза) використовують силікагель, що виробляється фірмою Millipore (назва: Granula Silica Si-60A 3570 мкм) або C-18 °F-силікагель (ОФ фаза), що виробляється фірмою Macherey Nagel (назва: Polygoprep 100-50 C18). Тонкошарову хроматографію проводять із використанням готових скляних пластин із силікагелем 60 ТШХ (з флуоресцентним індикатором F-254), що виробляється фірмою Merck. Препаративну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) проводять із використанням колонок, які виробляються фірмами Waters (назви: XTerra Prep. MS C18, 5 мкм, 30100 мм або XTerra Prep. MS C18, 5 мкм, 50100 мм OBD, або Symmetrie C18, 5 мкм, 19100 мм, або Sunfire C18 OBD, 19100 мм, 5 мкм, або Sunfire Prep C 10 мкм OBD 50150 мм, або X-Bridge Prep C18 5 мкм OBD 1950 мм), Agilent (назва: Zorbax SB-C8 5 мкм PrepHT 21,250 мм) і Phenomenex (назви: Gemini C18 5 мкм AXIA 21,250 мм або Gemini C18 10 мкм 50150 мм), аналітичну ВЕРХ (спостереження за протіканням реакції) проводять із використанням колонок, які виробляються фірмами Agilent (назви: Zorbax SB-C8, 5 мкм, 21,250 мм або Zorbax SB-C8 3,5 мкм, 2,150 мм) і Phenomenex (назва: Gemini C18 3 мкм, 230 мм). ВЕРХ-мас-спектроскопія/УФ-спектрометрія + Часи утримання у МС-ІЕР для характеризації сполук, приведених у прикладах, визначають за допомогою приладу ВЕРХ-МС (апарат для високоефективної рідинної хроматографії з детектором за масою), що виробляється фірмою Agilent. Час утримання сполук, які елююються при піку інжектування tRet. = 0,00. Методика A: Колонка: Waters, Xterra MS C18, 2,5 мкм, 2,130 мм, Part.No. 186000592 Елюент: A: H2O з 0,1 % HCOOH; B: ацетонітрил (чистота для ВЕРХ) Детектування: МС: в режимі позитивних або негативних іонів Діапазон мас: 120 – 900 m/z Фрагментація: 120 Посилення EMV: 1; граничне значення: 150; розмір кроку: 0,25; УФ: 254 нм; смуга пропущення: 1 Інжектування: інжектований об'єм 5 мкл Розподіл: швидкість потоку 1,10 мл/хв Температура колонки: 40 °C Градієнтний режим: 0,00 хв: 5 % розчинника B 0,00 – 2,50 хв: 5 %  95 % розчинника B 2,50 – 2,80 хв: 95 % розчинника B 2,81 – 3,10 хв: 95 %  5 % розчинника B 13 UA 107920 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Методика B: Колонка: Waters, Xterra MS C18, 2,5 мкм, 2,150 мм, Part.No. 186000594 Елюент: A: H2O з 0,1 % HCOOH; B: ацетонітрил з 0,1 % HCOOH Детектування: МС: в режимі позитивних або негативних іонів Діапазон мас: 100 – 1200 m/z Фрагментація: 70 Посилення EMV: граничне значення: 1 мілі-ат. од.; розмір кроку: 2 нм; УФ: 254 нм, а також 230 нм Інжектування: зазвичай 1 мкл Швидкість потоку: 0,6 мл/хв Температура колонки: 35 °C Градієнтний режим: 0,00 хв: 5 % розчинника B 0,00 – 2,50 хв: 5 %  95 % розчинника B 2,50 – 4,00 хв: 95 % розчинника B 4,00 – 4,50 хв: 95 %  5 % розчинника B 4,50 – 6,00 хв: 95 % розчинника A Методика C: Колонка: Waters, X-Bridge C18, 3,5 мкм, 2,150 мм, Елюент: A: H2O з 10 мM NH3; B: ацетонітрил з 10 нM NH3 Детектування: МС: в режимі позитивних або негативних іонів Діапазон мас: 100 – 800 m/z Фрагментація: 70 Посилення EMV: граничне значення: 1 мілі-ат. од.; розмір кроку: 2 нм; УФ: 220-320 нм Інжектування: зазвичай 1 мкл Швидкість потоку: 0,8 мл/хв Температура колонки: 25 °C Градієнтний режим: 0,00 хв: 2 % розчинника B 0,00 – 4,00 хв: 2 %  98 % розчинника B 4,00 – 6,00 хв: 98 % розчинника B Методика D: Колонка: Waters, X-Bridge C18, 3,5 мкм, 2,150 мм, Елюент: A: H2O з 0,1 % HCOOH; B: ацетонітрил з 0,1 % HCOOH Детектування: МС: в режимі позитивних або негативних іонів Діапазон мас: 100 – 800 m/z Фрагментація: 70 Посилення EMV: граничне значення: 1 мілі-ат. од.; розмір кроку: 2 нм; УФ: 220-320 нм Інжектування: зазвичай 1 мкл Швидкість потоку: 0,8 мл/хв Температура колонки: 35 °C Градієнтний режим: 0,00 хв: 2 % розчинника B 0,00 – 4,00 хв: 2 %  98 % розчинника B 4,00 – 6,00 хв: 98 % розчинника B Методика E: Колонка: Phenomenex Gemini C18, 3,0 мкм, 2,050 мм, Елюент: A: H2O з 10 мM NH3; B: ацетонітрил з 10 нM NH3 Детектування: МС: в режимі позитивних або негативних іонів Діапазон мас: 100 – 800 m/z Фрагментація: 70 Посилення EMV: граничне значення: 1 мілі-ат. од.; розмір кроку: 2 нм; УФ: 220-320 нм Інжектування: зазвичай 1 мкл Швидкість потоку: 1,0 мл/хв Температура колонки: 35 °C Градієнтний режим: 0,00 хв: 2 % розчинника B 0,00 – 3,50 хв: 2 %  98 % розчинника B 3,50 – 6,00 хв: 98 % розчинника B Методика F: Колонка: Phenomenex Gemini C18, 3,0 мкм, 2,050 мм, Елюент: A: H2O з 0,1 % HCOOH; B: ацетонітрил з 0,1 % HCOOH Детектування: МС: в режимі позитивних або негативних іонів Діапазон мас: 100 – 800 m/z 14 UA 107920 C2 5 10 15 Фрагментація: 70 Посилення EMV: граничне значення: 1 мілі-ат. од.; розмір кроку: 2 нм; УФ: 220-320 нм Інжектування: зазвичай 1 мкл Швидкість потоку: 1,0 мл/хв Температура колонки: 35 °C Градієнтний режим: 0,00 хв: 2 % розчинника B 0,00 – 3,50 хв: 2 %  98 % розчинника B 3,50 – 6,00 хв: 95 % розчинника B Сполуки, запропоновані в даному винаході, отримують за описаними нижче методиками синтезу, в яких замісники у загальних формулах мають значення, зазначені вище в даному винаході. Ці методики призначені для ілюстрації даного винаходу без його обмеження своїм вмістом або обмеження обсягу заявлених сполук, сполуками, приведеними у цих прикладах. У випадках, коли одержання вихідних сполук не описано, вони наявні у продажу або їх можна отримати аналогічно відомим сполукам або за методиками, описаними в даному винаході. Сполуки, описані у літературі, отримують за опублікованими методиками синтезу. Схема реакцій A O Cl N N X X + A-1 20 25 30 35 40 45 50 3 R 3 R H2 N B B 2 R Cl O O 3 R N 2 R N + X A B 1 R N 2 R N HN Cl A 1 R (1) A-2 Шукані сполуки типу (1) отримують з 2,4-дихлорпіримідинів A-1 за допомогою 2 нуклеофільного ароматичного заміщення хлору у положенні 4 піримідину на фенол OR , 2 2 і туофенол SR або за допомогою сполучення металобензилгалогенідів HalMetR з наступною заміною другого хлору на амін ANH2. Альтернативно, у 2,4-дихлорпіримідинів A-1 можливо провести заміщення в положенні 2 піримідину на аміни A-NH2 і наступне заміщення хлору в 2 2 положенні 4 піримідину на фенол OR , тіофенол SR або за допомогою сполучення 2 металобензилгалогенідів HalMetR . В якості альтернативи звичайному нуклеофільному заміщенню можливе проведення каталізованої перехідним металом реакції A-NH2 із 1 2 відповідним 2-хлорпіримідином A-2. Будь-яка група R і R є підходящою для одержання шуканих сполук. Нуклеофільне ароматичне заміщення A-1, A-2 і A-3 проводять за методиками, відомими з літератури (наприклад: WO2008/040951), в звичайних розчинниках, таких як, наприклад, ТГФ, ДХМ, NMP, ДМСО, толуол або ДМФ, з використанням основи, такої як, наприклад, ДІПЕА, піридин, LiOH, Cs2CO3 або KOtBu, кислоти, такої як, наприклад, HCl або кислота Л'юіса, така як, 2 2 наприклад, ZnCl2. Використовувані спирти OR , сульфіди SR , металоорганічні сполуки 2 і HalMetR аміни ANH2 наявні у продажу або їх синтезують за методиками, відомими з літератури. У 2-аміно-4-оксопіримідинів, 2-аміно-4-тіопіримідинів або 2-аміно-4-карбапіримідинів типу (1), які можна отримати безпосередньо за цими методиками, потім можна модифікувати 1 2 групи R і R на підходящій стадії за методикою, відомою з літератури, або за методикою, аналогічною описаній у літературі, і отримати додаткові похідні типу (1). Таким чином, 1 2 наприклад, групи R і R безпосередньо доступних 2-аміно-4-оксопіримідинів, 2-аміно-4тіопіримідинів або 2-аміно-4-карбапіримідинів типу (1), що складаються з карбонової кислоти, сульфонової кислоти, галоген- або амінозаміщеного арилу або гетероарилу, можна модифікувати за реакціями заміщення (за самим гетероарилу), алкілування, ацилування, амінування або приєднання. Вихідні речовини У випадках, коли одержання вихідних речовин не описане, вони наявні у продажу, відомі з літератури або їх може легко отримати фахівець у даній галузі техніки за загальними методиками, наприклад 4-аміно-2-хлор-5-метоксибензойна кислота, 4-аміно-2-фтор-5метоксибензойна кислота, (WO2008/040951), 4-(4-хлор-5-трифторметилпіримідин-2іламіно)бензойна кислота (WO 2007003596), 4-(4-хлор-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-3метоксибензойна кислота, 4-(4-хлор-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-2-хлор-5метоксибензойна кислота, 4-(4-хлор-5-трифторметилпіримідин-2-іламіно)-2-фтор-5 15 UA 107920 C2 5 метоксибензойна кислота (за методикою, аналогічною описаній у WO 2007003596), 7-аміно-2метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он (WO2005/016894), трет-бутил-4-бензиламіно-3-фторпіперидин-1карбоксилат, (J. Med. Chem. (1999), 42(12), 2087-2104), 8-аміно-2-метил-3,4-дигідроізохінолін-1он (WO2005/016894), бензил-(3S, 4S)-4-трет-бутоксикарбоніламіно-3-гідроксипіперидин-1карбоксилат і бензил-(3R, 4R)-4-трет-бутоксикарбоніламіно-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (WO2004/058144). 7-Гідрокси-2-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он N O N O NaNO2 O N H2SO4 10 15 20 7-Аміно-2-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он (5 г) суспендують у суміші льоду (12,6 г) і концентрованій H2SO4 (8,62 г). По краплям додають водний розчин нітриту натрію (2,5 М, 16 мл) так, щоб температура не піднімалася вище 0 °C, і розчин перемішують при цій же температурі протягом 15 хв. Потім додають H2O (60 мл) і розчин нагрівають при 80 °C протягом 30 хв. Для обробки його об'єднують з 10 % розчином NaCl (100 мл) і двічі екстрагують за допомогою 100 мл CH2Cl2. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Кінцеву очистку проводять за допомогою препаративної ВЕРХ. (R)-7-Гідрокси-2,3-диметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і (S)-7-гідрокси-2,3-диметил-2,3дигідроізоіндол-1-он a) 2-Метил-3-метилен-7-нітро-2,3-дигідроізоіндол-1-он NO2 O NO2 O O O 25 30 35 MeNH2 N MeOH Етил-2-ацетил-6-нітробензоат (11,12 г) суспендують в суміші MeOH (70 мл) і MgSO 4. По краплям додають метиламін (2 М розчин в ТГФ, 28,13 мл) і розчин перемішують при цій же температурі протягом 15 хв. Потім його повторно нагрівають при 70 °C протягом 18 г. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок переносять в дихлорметан (100 мл), промивають розчином хлориду натрію (10 %) сушать над сульфатом магнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Для очистки залишок перекристалізовують із толуолу (250 мл). b) 7-Аміно-2,3-диметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 2-Метил-3-метилен-7-нітро-2,3-дигідроізоіндол-1-он (13,96 г) суспендують в ТГФ і змішують з доданим на кінчику шпателя Pd/C (5 %) і гідрують у атмосфері H2 (тиск: 3 бар). Для обробки каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. c) 7-Гідрокси-2,3-диметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он N O N O NaNO2 H2SO4 O N 40 45 7-Аміно-2,3-диметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он (11,45 г) суспендують у суміші льоду (27 г) і концентрованій H2SO4 (9,70 мл) і охолоджують до -10 °C. По краплям додають водний розчин нітриту натрію (2,5 М, 31,18 мл) так, щоб температура не піднімалася вище 0 °C, і розчин перемішують при цій же температурі протягом 15 хв. Потім додають H 2O (135 мл) і розчин нагрівають при 80 °C протягом 15 хв. Для обробки його об'єднують з 10 % розчином NaCl (100 мл) і двічі екстрагують за допомогою 100 мл CH 2Cl2. Органічну фазу екстрагують розчином 16 UA 107920 C2 5 NaOH (0,2 М) і потім водну фазу підкисляють (водний розчин концентрованої HCl) і повторно екстрагують за допомогою CH2Cl2. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. d) (R)-7-Гідрокси-2,3-диметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і (S)-7-гідрокси-2,3-диметил-2,3дигідроізоіндол-1-он O O O + N N 10 O O O N Ці два енантіомери розділяють за допомогою хроматографії рацемату на хірально модифікованій колонці (CHIRALCEL® OD-I, н-гептан/CH2Cl2 50/50). 7-Гідрокси-2,3,3-триметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он a) 2-(3-Метоксифеніл)-2-метилпропіонітрил O O N N 15 20 NaH (14,13 г, 60 %) суспендують в ТГФ (400 мл) і охолоджують до 0 °C. (3Метоксифеніл)ацетонітрил (20 г) розчиняють в ТГФ (20 мл) і по краплям додають до суміші. Через 30 хв при цій же температурі додають метилйодид (19,46 мл) в ТГФ (20 мл). Через 16 г при 0 °C реакційну суміш об'єднують з H2O і 3 рази екстрагують за допомогою CH2Cl2. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок використовують на наступній стадії реакції без будь-якої додаткової очистки. b) 2-(3-Метоксифеніл)-2-метилпропіонова кислота O O KOH O N O 25 30 2-(3-Метоксифеніл)-2-метилпропіонітрил (28,55 г, 80 %) розчиняють у етиленгліколі, об'єднують з KOH (14,48 г) і нагрівають при 150 °C. Через 18 г реакційну суміш переносять у водний розчин NaCl (10 %) і 3 рази екстрагують за допомогою CH2Cl2 і EtOAc. Потім водну фазу підкисляють за допомогою HCl (1 М водний розчин) і екстрагують за допомогою EtOAc. Отриману органічну фазу ще 3 рази екстрагують за допомогою HCl (1 М водний розчин), сушать над сульфатом магнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок використовують на наступній стадії реакції без будь-якої додаткової очистки. c) 1-(1-Ізоціанато-1-метилетил)-3-метоксибензол 35 O O Ph2PON3 O O 40 O C N 2-(3-Метоксифеніл)-2-метилпропіонову кислоту (24,40 г) розчиняють у толуолі (120 мл) і охолоджують до 0 °C. Додають триетиламін (16,61 мл) і дифенілфосфорилазид (24,37 г). Через 0,5 г суміш нагрівають при 110 °C. Через 3 г реакційну суміш розбавляють за допомогою EtOAc, охолоджують до 0 °C, екстрагують розчином NaHCO3 і розчином NaCl (H2O, 10 %), сушать над сульфатом магнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок використовують на наступній стадії реакції без будь-якої додаткової очистки. d) 7-Метокси-3,3-диметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і 7-метокси-3,3-диметил-2,3 17 UA 107920 C2 дигідроізоіндол-1-он O O 5 10 O C N O N FeCl3 + O O N FeCl3 (40,00 г) суспендують в дихлоретані (10 мл) і охолоджують до 0 °C. По краплям додають 1-(1-ізоціанато-1-метилетил)-3-метоксибензол (21,40 г, розчинений у 10 мл дихлоретану). Через 1,5 г додають H2O і суміш перемішують протягом 15 хв. Після додавання CH2Cl2 водну фазу відокремлюють і відкидають. Органічну фазу екстрагують водним розчином винної кислоти, сушать над сульфатом магнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Два регіоізомери розділяють з використанням колонки із силікагелем (cHex/EtOAc від 20:80 до 0:100). e) 7-Метокси-2,3,3-триметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он O O O O N N MeI 15 7-Метокси-3,3-диметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он (3,16 г) розчиняють у ТГФ (50 мл) і порціями додають NaH (7,88 г). Через 5 хв додають метилйодид (7,18 мл). Через 18 г при 0 °C реакційну суміш об'єднують із сумішшю H2O/AcCN, а також з Isolute, і очищають за допомогою ОФ ВЕРХ. f) 7-Гідрокси-2,3,3-триметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 20 O O N 25 30 O O BBr3 N 7-Метокси-2,3,3-триметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он (0,18 г) розчиняють у CH2Cl2 (4,5 мл) і охолоджують до -78 °C. Після додавання BBr3 (1 М розчин CH2Cl2, 2,92 мл) реакційної суміші протягом 3 г дають нагрітися до -10 °C. Для обробки її розбавляють за допомогою CH 2Cl2 і екстрагують розчином NaCl (H2O, 10 %). Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок використовують на наступній стадії реакції без будь-якої додаткової очистки. (3R, 4R)-3-Метокси-1-метилпіперидин-4-іламін a) Бензил-(3R, 4R)-4-трет-бутоксикарбоніламіно-3-метоксипіперидин-1-карбоксилат O N O O N O O O MeI N O N O O 18 O UA 107920 C2 5 Бензил-(3S, 4S)-4-трет-бутоксикарбоніламіно-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (5,00 г) розчиняють у ТГФ (6 мл) і об'єднують з 30 мл розведеного удвічі концентрованого водного розчину NaOH, бензилтриетилхлоридом амонію і диметилсульфатом (2,26 мл). Через 22 г додають H2O (200 мл) і суміш екстрагують за допомогою EtOAc (150 мл). Органічну фазу сушать над сульфатоммагнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Очистку проводять з використанням колонки із силікагелем (cHex/EtOAc 65/35). b) трет-Бутил-((3R, 4R)-3-метоксипіперидин-4-ил)карбамат O N O O N O O O Pd/H2 N O N O 10 15 Бензил-(3R, 4R)-4-трет-бутоксикарбоніламіно-3-метоксипіперидин-1-карбоксилат (2,88 г) розчиняють у етанолі і об'єднують з доданим на кінчику шпателя Pd/C і гідрують у атмосфері H2 (тиск: 4 бар). Через 18 г каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок використовують на наступній стадії реакції без будь-якої додаткової очистки. c) трет-Бутил-((3R, 4R)-3-метокси-1-метилпіперидин-4-ил)карбамат O N O O N O O O CHO N 20 25 N трет-Бутил-((3R, 4R)-3-метоксипіперидин-4-ил)карбамат (2,88 г) розчиняють у формальдегіді (1,79 мл, 37 % розчин в H2O) і оцтовій кислоті (100 мкл) в ДМФ. Потім додають Na(OAc) 3BH (12,59 г). Через 20 г реакційну суміш об'єднують з водним розчином NaHCO 3 (насичений за допомогою NaCl) і 5 разів екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднану органічну фазу сушать над сульфатом магнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок використовують на наступній стадії реакції без будь-якої додаткової очистки. d) (3R, 4R)-3-Метокси-1-метилпіперидин-4-иламін O N O N O O HCl N 30 N трет-Бутил-((3R, 4R)-3-метокси-1-метилпіперидин-4-ил)карбамат (3,01 г) об'єднують з HCl (4 М розчин в діоксані, 25 мл). Через 1 г із реакційної суміші розчинник видаляють у вакуумі і її використовують на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки. 19 UA 107920 C2 трет-Бутил-(3R, 4S)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат N N F F H2 N O 5 10 N O O O трет-Бутил-(3R, 4S)-4-бензиламіно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (2,13 г) суспендують в ТГФ і змішують з доданим на кінчику шпателя Pd(OH)2 і гідрують у атмосфері H2 (тиск: 7 бар). Для обробки каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі і залишок використовують на наступній стадії без будь-якої додаткової очистки. Приклад 1: Бензил-2-хлор-4-[5-хлор-4-(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-4ілокси)піримідин-2-іламіно]-5-метоксибензоат a) 7-(2,5-Дихлорпіримідин-4-ілокси)-2-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он Cl N Cl 15 20 O Cl N O + O N O N Cl N Cl Cs2CO3, CH2Cl2 N 2,4,5-Трихлорпіримідин (0,20 г) і 7-гідрокси-2-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он розчиняють у ДХМ (10 мл), охолоджують до 0 °C і об'єднують з карбонатом цезію (0,75 г). Охолоджувальну баню видаляють і суміш перемішують протягом 16 г. Для обробки суміш об'єднують з 10 % розчином NaCl (100 мл) і тричі екстрагують за допомогою 75 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, осушувач відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. b) Бензил-2-хлор-4-[5-хлор-4-(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-4-ілокси)піримідин-2іламіно]-5-метоксибензоат N Cl N O O Pd2dba3, XPhos O + N Cl O Cl N N Cl N N O O O CsCO3 N Cl O O O (1) 25 30 35 7-(2,5-Дихлорпіримідин-4-ілокси)-2-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он (0,10 г), бензил-4-аміно-2хлор-5-метоксибензоат (0,28 г), Pd2dba3 (18 мг), X-Phos (37 мг) і Cs2CO3 поміщають у посудину для мікрохвильової печі і посудину продувають аргоном. Потім додають толуол (1 мл) і NMP (50 мкл), посудину повторно продувають аргоном і суміш перемішують у мікрохвильовій печі при 150 °C протягом 5 хв. Для обробки суміш розбавляють за допомогою АЦН (ацетонітрил) (20 мл) і об'єднують з Isolute (Separtis GmbH). Розчинник видаляють у вакуумі і потім залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ. (IC50=53 нМ) Приклад 2: 2-Хлор-4-[5-хлор-4-(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-4-ілокси)піримідин-2іламіно]-5-метокси-N-(1-метилпіперидин-4-ил)бензамід a) 2-Хлор-4-[5-хлор-4-(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1H-ізоиідол-4-ілокси)піримідин-2-іламіно]5-метоксибензойна кислота 20 UA 107920 C2 5 Бензил-2-хлор-4-[5-хлор-4-(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-4-ілокси)піримідин-2іламіно]-5-метоксибензоат (75 мг) розчиняють у ТГФ (150 мл), додають Pd(OH) 2 (0,01 г) і суміш перемішують у атмосфері H2 протягом 2 г. Для обробки суміш розбавляють за допомогою АЦН (20 мл) і додають Isolute. Каталізатор відфільтровують із розчину і розчинник видаляють у вакуумі. b) 2-Хлор-4-[5-хлор-4-(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-4-ілокси)піримідин-2-іламіно]5-метокси-N-(1-метилпіперидин-4-ил)бензамід 10 15 2-Хлор-4-[5-хлор-4-(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-4-ілокси)піримідин-2-іламіно]-5метоксибензойна кислота (65 мг), TBTU (60 мг) і ДІПЕА (0,1 мл) суспендують у ДМФ (0,50 мл) і перемішують протягом 5 хв. Додають 1-метилпіперидин-4-амін (18 мг) і реакційну суміш перемішують протягом ще 20 хв. Без проведення обробки реакційну суміш очищають за допомогою ВЕРХ. (IC50=1 нМ). Приведені нижче сполуки 3-215 синтезують аналогічним способом, з використанням у якості едуктів відповідних 2-хлорпіримідинів: 20 Таблиця 1 Приклади 3-215 № Структура tRet (ВЕРХ) [хв] МС (M+H) 3 1,90 21 558 + PTK2 IC50 [нM] 3 UA 107920 C2 Таблиця 1 Приклади 3-215 № Структура tRet (ВЕРХ) [хв]МС (M+H) + PTK2 IC50 [нM] 4 1,96 576 4 5 1,94 574 2 6 1,94 574 3 7 1,97 574 5 8 1,96 574 3 22 UA 107920 C2 Таблиця 1 Приклади 3-215 № Структура tRet (ВЕРХ) [хв] МС (M+H) + PTK2 IC50 [нM] 9 2,03 592 4 10 2,03 592 5 11 2,04 592 7 12 2,04 592 9 13 2,12 604 10 23 UA 107920 C2 Таблиця 1 Приклади 3-215 № Структура tRet (ВЕРХ) [хв] МС (M+H) + PTK2 IC50 [нM] 14 2,20 622 16 15 1,99 590 3 16 2,08 576 4 17 2,02 576 5 18 2,04 604 5 24 UA 107920 C2 Таблиця 1 Приклади 3-215 № Структура tRet (ВЕРХ) [хв] МС (M+H) + PTK2 IC50 [нM] 19 2,07 590 6 20 2,05 590 15 21 1,79 556 2 22 2,02 626 5 25 UA 107920 C2 Таблиця 1 Приклади 3-215 № Структура tRet (ВЕРХ) [хв] МС (M+H) + PTK2 IC50 [нM] 23 2,19 515 10 24 1,96 543 7 25 2,04 574 4 26 1,90 555 5 27 1,75 459 9 26 UA 107920 C2 Таблиця 1 Приклади 3-215 № Структура tRet (ВЕРХ) [хв] МС (M+H) + PTK2 IC50 [нM] 28 1,73 441 11 29 2,00 483 12 30 1,88 617 3 31 1,85 545 3 27 UA 107920 C2 Таблиця 1 Приклади 3-215 № Структура tRet (ВЕРХ) [хв] МС (M+H) + PTK2 IC50 [нM] 32 1,67 443 4 33 1,63 461 10 34 1,96 617 2 35 1,95 617 2 36 2,02 635 4 28