Застосування похідних глюкозаміну як церебропротекторних засобів

Застосування похідних глюкозаміну як церебропротекторних засобів. UA (21) a201003364 (22) 23.03.2010 (24) 10.05.2011 (46) 10.05.2011, Бюл.№ 9, 2011 р. (72) ЗУПАНЕЦЬ ІГОР АЛЬБЕРТОВИЧ, ПОПОВ СЕРГІЙ БОРИСОВИЧ, ГРІНЦОВА ОЛЬГА ЄВГЕНІВНА, ГРІНЦОВ ЄВГЕН ФЕДОРОВИЧ (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) RU2133597 C1, 27.07.1999. EP1362096 B1, 19.08.2009. EP 1165097 B1, 02.05.2007. EP 1059304 B1, 26.04.2006. Shah I.M., Macrae M., Di Napoli M. Neuroinflammation and neuroprotective strategies in acute ischaemic stroke - from bench to bedside // Curr. Моl. Med. - 2009. - № 9. - P. 336-354. Lakhan S.E., Kirchgessner A., Hofer M. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: therapeutic approaches // J. Transl. Med. - 2009. - № 17. - P. 797. Vangsness C.T. Jr., Spiker W., Erickson J. A review of evidence-based medicine for glucosamine and chondroitin sulfate use in knee osteoarthritis // Arthroscopy. - 2009. - № 25 (1). - P. 86-94. Herrero-Beaumont G., Ivorra J.A., Del Carmen Trabado M. et al. Glucosamine sulfate in the C2 2 (19) 1 3 94528 них зрушень. Останнє може забезпечуватися застосуванням препаратів метаболічної дії [4, 5, 6]. Як метаболічні засоби широко застосовуються у сучасній клінічній практиці рибоксин (інозин), предуктал (триметазидин), мілдронат (триметилгідразинію пропіонат), АТФ-лонг. Дані препарати призначають у комплексній терапії ішемічної хвороби серця та головного мозку [7]. Проте зазначені засоби, як і більшість засобів синтетичного походження, мають негативну побічну дію. Так, рибоксин, як пуриновий нуклеозид, викликає підвищення вмісту сечової кислоти у крові. Прийом АТФ-лонг може супроводжуватися гіперкаліємією і гіпермагніємією. Предуктал іноді викликає диспепсичні явища (нудоту, блювоту). У деяких пацієнтів позначається індивідуальна непереносимість триметилгідразинію пропіонату (мілдронату), про що свідчать свербіж шкіри, диспепсія, тахікардія. Загальним недоліком усіх вище перерахованих засобів є односпрямованість їх дії, тоді як багатокомпонентність змін, що спостерігаються при ішемічних процесах, передбачає застосування політропних метаболічних засобів, які впливають одночасно на різні системи та органи [8, 9]. Таким чином, пошук метаболітотропних препаратів, що мають високу ефективність та добре переносяться, є одним із стратегічних напрямів сучасної фармакології [5]. Відомі похідні аміноцукру глюкозаміну - гідрохлорид та сульфат (2-дезокси-2-аміно-D(+)-глюкози гідрохлорид та сульфат), які належать до природних аміноцукрів, входять до складу полісахаридів, глюкозаміногліканів, глікопротеїнів, ліпополісахаридів, до структури біологічних мембран, міжклітинної речовини, матриксу суглобового хряща та інших елементів сполучнотканинного походження живих організмів, таким чином виконуючи пластичну функцію [10]. Вони є природними метаболітами людини, практично безпечними для організму, добре засвоюються, не викликаючи суттєвих побічних ефектів. За класифікацією К.К. Сидорова похідні глюкозаміну належать до групи практично нетоксичних речовин [11]. Вони проявляють протизапальну активність, а також мають виражену мембранопротекторну, антиоксидантну [12] та хондропротекторну [13] дію і можуть ефективно використовуватись як гастро- та гепатопротектори, кардіопротектори, нефропротектори [10]. 4 У сучасній клінічній практиці похідні глюкозаміну застосовуються як хондропротектори у лікуванні обмінно-дистрофічних захворювань суглобів [14, 15]. З джерел інформації невідома церебропротекторна дія похідних глюкозаміну. Задачею винаходу є виявлення нових засобів церебропротекторної дії, які мають широкий спектр фармакологічних активностей, є нетоксичними та не мають шкідливого побічного впливу на організм. Поставлена задача вирішується шляхом застосування похідних глюкозаміну як церебропротекторних засобів. Авторами вперше було досліджено невідому церебропротекторну дію похідних глюкозаміну. Дослідним шляхом було доведено церебропротекторну дію похідних глюкозаміну у її різних аспектах: наявність антиамнестичного ефекту, вплив на перебіг гострого порушення мозкового кровообігу, на показники вуглеводного обміну та стан антиоксидантної системи у тканинах мозку. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. Наявність церебропротекторної дії похідних глюкозаміну вивчали шляхом оцінки їх властивості виявляти антиамнестичну активність на моделі амнезії у дослідних щурів, викликаної введенням атропіну (40 мг/кг) [16]. Глюкозаміну гідрохлорид вводили у дозі 50 мг/кг, 100 мг/кг, 200 мг/кг. Глюкозаміну сульфат вводили у дозі 50 мг/кг. У всіх інтактних щурів до проведення експерименту розвивали умовний рефлекс пасивного уникнення (УРПУ) та реєстрували його відтворення через 24 години після навчання [16]. Визначали латентний період (ЛП) переходу тварин зі світлого відсіку камери у темний. Дослідження показали, що введення атропіну після навчання УРПУ викликає забування навички у контрольних тварин при відтворенні через 24 години після навчання. Було сформовано дослідні групи по 10 щурів у кожній: група інтактного контролю (без амнезії), група контрольної патології (тварини, що не отримували лікування), групи тварин, що одержували глюкозаміну гідрохлорид у дозах 50 мг/кг, 100 мг/кг, 200 мг/кг, та група, що отримувала глюкозаміну сульфат після відтворення модельної амнезії. Результати досліду наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Антиамнестична активність глюкозаміну гідрохлориду, відтворення через 24 години (n=60) Досліджувана група Інтактний контроль (без амнезії) Контрольна патологія Глюкозаміну гідрохлорид (50 мг/кг) Глюкозаміну гідрохлорид (100 мг/кг) Глюкозаміну гідрохлорид (200 мг/кг) Глюкозаміну сульфат (50 мг/кг) Латентний період рефлексу при відтворенні УРПУ, сек. 195,6±12,6 25,2±2,1** 86±3,3* 70,6±4,3* 64,1±3,2* 80±2,1*. Примітка: * - р