Застосування похідних 1-арил-5-метил-1,2,3-триазол(1н)-4-карбонових кислот як засобів ноотропної дії

Застосування похідних 1,2,3-триазол(1Н)-4карбонових кислот загальної формули: R3 Винахід відноситься до фармації і медицини, а саме до засобів синтетичного походження з ноотропною дією. Профілактика та лікування порушень вищих психічних функцій, у тому числі пам'яті, є однією з найбільш актуальних та пріоритетних медичних проблем. Вони зустрічаються при чисельних захворюваннях, зокрема при інсультах, нейротравмах, токсичних ураженнях головного мозку, хворобі Альцгеймера та ін. [1, 2]. А отже існує потреба в лікарських препаратах ноотропної дії, які здатні покращувати пам'ять, а також підвищувати резистентність організму до агресивних впливів. Тому створення нових препаратів з подібною фармакологічною активністю є актуальним завданням. Найчастіше при порушенні пам'яті застосовують ноотропні препарати. Одним з найбільш вживаних засобів даної групи є пірацетам. Пірацетам позитивно впливає на метаболічні процеси та кровообіг головного мозку. [3] Проте цей препарат може викликати несприятливе збудження центральної нервової системи: підвищену дратівливість, неспокій, порушення сну, диспетичні явища; він здатний також ініціювати алергічні реакції, загострювати перебіг коронарної недостатності. [4] Відомі похідні 1-арил-5-метил-1,2,3триазол(1Н)-4-карбонових кислот, що характеризуються протисудомною дією. [5] Завданням винаходу є розширення арсеналу ноотропних засобів за рахунок застосування похідних 1-арил-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4карбонових кислот за новим призначенням, а саме в якості ноотропних засобів для покращення якості лікування порушень пам'яті. Поставлене завдання вирішується шляхом застосування похідних 1-арил-5-метил-1,2,3триазол(1Н)-4-карбонових кислот загальної формули: N N N H N R2 H3C R O R1 , де R - 4-СН3, R - 2-СН3 або Н; R - 4-F або 3-СН3, або 4-СН3; R3 - Н або 4-СН3, як засобів ноотропної дії. 2 (19) UA (11) 94283 (13) C2 1 3 94283 де R - 4-СН3, R1 - 2-СН3 або Η; R2 - 4-F або 3СН3 або 4-СН3; R3 - Η або 4-СН3 в якості засобів ноотропної дії. Ноотропні властивості похідних 1-арил-5метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти не відомі з джерел літератури. Авторами вперше було виявлено ноотропну дію похідних 1-арил-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4карбонових кислот на моделі порушення пам'яті у і піддослідних тварин. Винахід ілюструється наступним прикладом. Приклад 1 Вивчення ноотропної дії похідних 1-арил-5метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот проводили у співставленні з препаратом порівняння пірацетамом за загальновживаним тестом умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ) на білих мишах самцях масою 20 г на моделі порушення пам'яті, що викликана внутрішньочеревним введенням скополаміну в дозі 1,5 мг/кг. [6] Для визначення ноотропної активності використано режим профілактичного введення похідних 1-арил-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот. Було досліджено ряд сполук, що відповідають R - 4-СН3, R1 - 2-СН3 або Н; R2 - 4-F або 3СН3 або 4-СН3; R3 - Η або 4-СН3. Сполука І 2,4-диметиланілід 1-(4'фторфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4карбонової кислоти, де R - 4-СН3, R1 - 2-СН3, R2 4-F; Сполука II - 2,4-диметиланілід 1-(3',4'диметилфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4карбонової кислоти, де R - 4-CH3, R1 - 2-СН3, R2 3-CH3, R3 - 4-СН3; Сполука III - 4-метиланілід 1-(4'-метилфеніл)5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, де R - 4-CH3, R1 - Н, R2 - 4-СН3. Їх вводили внутрішньошлунково протягом 3 діб у вигляді тонко дисперсної водної суспензії, солюбілізованої Твіном-80, у дозі 100 мг/кг. Препарат порівняння пірацетам вводили внутрішньошлунко 4 во у дозі 200 мг/кг протягом 3 діб. Контрольні миші отримували відповідну кількість Твину-80. Лабораторних тварин розподілили на 6 груп відповідно до препарату, що вони одержували: 1. Контрольна патологія - скополамін, 1,5 мг/кг внутрішньоочеревинно, n=7. 2. Інтактний контроль, n=7. 3. Сполука І + скополамін, n=6. 4. Сполука II + скополамін, n=6. 5. Сполука III + скополамін, n=6. 6. Пірацетам (200 мг/кг внутрішньошлунково) + скополамін, n=6. Мишей групи інтактного контролю навчали УРПУ без амнезуючого впливу скополаміну. Порушення пам'яті моделювали за допомогою скополаміну через 30 хвилин після останнього введення досліджуваних субстанцій або пірацетаму. Далі тварин розміщували на освітленій платформі приладу для вивчення УРПУ та реєстрували латентний період безумовного рефлексу - входу до темної камери, де у мишей викликали УРПУ шляхом впливу електричного струму 0,5-0,6 мА через електродну підлогу. Через 24 години вдруге визначали латентний період входу тварин до небезпечної темної камери. Мишей, які не відвідували її протягом 3 хвилин, вважали такими, що досягли критерію навченості, приймаючи латентний період за 180 сек. В якості показників ноотропної дії обрано збільшення латентного періоду входу до темної камери та кількість мишей, що досягли критерію навченості через 24 години після амнезуючого впливу скополаміну. У разі обліку результатів у вигляді середня ± стандартна помилка статистичну достовірність між групових відмінностей розраховували за критерієм t Ст'юдента, внутрішньогрупових - за парним критерієм Вілкоксона; у разі реєстрації результатів в альтернативній формі - за кутовим перетворенням Фішера. Результати дослідження наведені у табл.1. Таблиця 1 Вивчення ноотропної дії досліджуваних сполук № п/п 1 2 3 4 5 6 Варіанти досліду Скополамін 1,5 мг/кг (контроль), n=7 Інтактний контроль, n=7 Пірацетам, n=6 Сполука І + скополамін, n=6 Сполука II + скополамін, n=6 Сполука III + скополамін, n=6 Латентний період входу до темної камери, секунди вихідний через 24 год Кількість тварин, що досягли критерію навченості абсолютна % 7,9±2,7 7,5±0,7 0 0 16,8±5,4 15,9±5,7 25±3,8 27,3±2,9 18,2±5,4 154±18,2* 91,0±28,0* 142,7±12,5* 124,3±19,4* 79,3±17,8* 6 2 4 4 3 85,7 16,7 66,67 66,67 50 Примітка. Достовірні відмінності вихідного стану та через 24 години після проведення тесту УРПУ: * - р