Сполуки аналога камптотецину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить

УКРАЇНА (19) UA (11) 95253 (13) C2 (51) МПК (2011.01) C07D 471/14 (2006.01) A61P 35/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОЛУКИ АНАЛОГА КАМПТОТЕЦИНУ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ І ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЯКА ЇХ МІСТИТЬ N 3 R4 O N 4 5 R5 R91 10 11 9 6 Alk 8 7 G R90 R81 R80 , (I) в якій: Alk являє собою алкільну групу, R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з атома водню, атома галогену, алкільної групи, алкенільної групи, алкінільної групи, полігалоалкільної групи, необов'язково заміщеної циклоалкільної групи, необов'язково заміщеної циклоалкілалкільної групи, гідроксигрупи, гідроксіалкільної групи, алкоксигрупи, алкоксіалкільної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, ацилоксигрупи, -C(O)-R-групи і груп -(CH2)pNRaRb, -O-C(O)-N-RaRb і -Z-Ar, де: R являє собою алкільну групу, алкоксигрупу або аміногрупу (необов'язково заміщену на атомі азоту однією або двома алкільними групами), р являє собою ціле число від 0 до 6, Ra і Rb незалежно являють собою атом водню, алкільну групу, циклоалкільну групу, циклоалкілалкільну групу, ацильну групу, необов'язково заміщену арильну групу або необов'язково заміщену арилалкільну групу, або Ra і Rb утворюють разом з (13) 12 95253 13 1 2 (11) R3 атомом азоту, який їх несе, піролільну, піперидильну або піперазинільну групу, кожна з цих циклічних груп може бути необов'язково заміщена, Z являє собою зв'язок, атом кисню, атом сірки або групу, яку вибирають з -Z'-S(O)-, -S(O)r-Z'- і - Z'(CRcRd)q-Z"-, Аr являє собою необов'язково заміщену арильну або необов'язково заміщену гетероарильну групу, Z' і Z", які є однаковими або відрізняються, являють собою атом кисню, атом сірки, групу -NRe- або зв'язок, Rc, Rd і Re, які є однаковими або відрізняються, являють собою атом водню або алкільну групу, q являє собою ціле число від 1 до 6, і r являє собою ціле число 1 або 2, або дві сусідні групи з R2, R3, R4 і R5 утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, групу -T(CRgRh)t-T'-, де Т і Т', які є однаковими або відрізняються, являють собою атом кисню, атом сірки або групу N-Ri; Rg і Rh, які є однаковими або відрізняються, являють собою атом водню або атом галогену; t являє собою ціле число від 1 до 3 включно; і Ri являє собою атом водню, алкільну групу або бензильну групу, R80 і R90 незалежно являють собою атом водню, гідроксигрупу, алкільну групу або алкоксигрупу, R81 і R91 незалежно являють собою атом водню, алкільну групу, алкенільну групу або алкінільну групу, або, взяті в парах на сусідніх атомах вуглецю, разом утворюють зв'язок або епоксидну групу, або дві групи (R80 і R81) і/або (R90 і R91), приєднані до одного і того ж атома, разом утворюють оксогрупу або групу -O-(СН2)t1-O, t1 являє собою ціле число від 1 до 3 включно, G являє собою групу *-ХН або *-X-C(X')-Alk'-G', де: * являє собою точку прикріплення до С7 атома вуглецю, X і X', які є однаковими або відрізняються, являють собою атом кисню, атом сірки, аміногрупу або алкіламіногрупу, Alk' являє собою алкіленовий, алкеніленовий або алкініленовий ланцюг, G' являє собою атом водню або групу NR6R7, в якій: UA (21) a200802668 (22) 04.08.2006 (24) 25.07.2011 (86) PCT/FR2006/001901, 04.08.2006 (31) 0508364 (32) 05.08.2005 (33) FR (46) 25.07.2011, Бюл.№ 14, 2011 р. (72) ЛАВІЛЬ ЖИЛЬБЕР, FR, ОТФАЙЄ ПАТРІК, FR, ПЬЄР АЛЕН, FR, ІКМАН ДЖОН, FR, ЛЕОНС СТЕФАН, FR (73) ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЄ, FR (56) US 2003/105109 A1; 05.06.2003 EP 101765 A; 23.05.2001 (57) 1. Сполука формули (І): R2 R1 C2 2 (19) 1 3 95253 і) або R6 і R7 являють собою, кожний незалежно від іншого, атом водню, алкільну групу, циклоалкільну групу, необов'язково заміщену арильну групу, необов'язково заміщену арилалкільну групу, необов'язково заміщену циклоалкільну групу, необов'язково заміщену циклоалкілалкільну групу, необов'язково заміщену гетероарильну групу або необов'язково заміщену гетероарилалкільну групу, іі) або R6 і R7 утворюють разом з атомом азоту 5-8членну моно циклічну гетероциклоалкільну групу R8 N або 5-11-членну біциклічну гетероY R8 циклоалкільну групу N , в якій: Y Y являє собою атом азоту, атом кисню або СН2групу, і R8 являє собою атом водню, алкільну групу, необов'язково заміщену циклоалкільну групу, необов'язково заміщену циклоалкілалкільну групу, необов'язково заміщену арильну групу, необов'язково заміщену арилалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклоалкілалкільну групу, необов'язково заміщену гетероарильну групу або необов'язково заміщену гетероарилалкільну групу, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, зрозумілим є, що щонайменше один із замісників R1-R5 являє собою групу -Z-Ar, і зрозумілим є, що: термін алкіл означає лінійний або розгалужений ланцюг від 1 до 6 атомів вуглецю, термін алкеніл означає лінійний або розгалужений ланцюг від 2 до 6 атомів вуглецю, що містить від 1 до 3 подвійних зв'язків, термін алкініл означає лінійний або розгалужений ланцюг від 2 до 6 атомів вуглецю, що містить від 1 до 3 потрійних зв'язків, термін алкілен означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, термін алкенілен означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 подвійних зв'язків, термін алкінілен означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 потрійних зв'язків, термін ацил означає лінійний або розгалужений алкілкарбонільний радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, термін алкокси означає алкілоксирадикал, алкільна група якого є лінійною або розгалуженою і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, термін ацилокси означає ацилоксирадикал, ацильна група якого являє собою лінійний або розгалужений алкілкарбонільний радикал, термін арилоксіалкіл означає арилоксіалкільну групу, алкільна група якої є лінійною або розгалуженою і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, 4 терміни арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл і гетероциклоалкілалкіл означають арилалкільний, циклоалкілалкільний, гетероарилалкільний і гетероциклоалкілалкільний радикали, алкільні групи яких означають лінійний або розгалужений ланцюг від 1 до 6 атомів вуглецю, термін полігалоалкіл означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить від 1 до 3 атомів вуглецю і від 1 до 7 атомів галогену, термін галоген означає атоми фтору, хлору, брому або йоду, термін арил означає фенільну, нафтильну, інданільну, інденільну, дигідронафтильну або тетрагідронафтильну групу, термін циклоалкіл означає моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу, яка містить від 3 до 11 атомів вуглецю і необов'язково є ненасиченою 1 або 2 ненасиченими зв'язками, термін гетероарил означає моноциклічну або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, що містить від 5 до 11 кільцевих членів і містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, термін гетероциклоалкіл означає моно- або біциклічну групу, насичену або ненасичену 1 або 2 ненасиченими зв'язками, що містить від 4 до 11 кільцевих членів і містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, вираз "необов'язково заміщений", коли його використовують відносно арильної або арилалкільної, циклоалкільної або циклоалкілалкільної, гетероарильної або гетероарилалкільної і гетероциклоалкільної або гетероциклоалкілалкільної груп, означає, що відповідна арильна, циклоалкільна, гетероарильна і гетероциклоалкільна групи можуть бути заміщені за допомогою від 1 до 3 однаковими або різними замісниками, які вибирають з атома галогену і груп алкілу, алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, гідрокси, меркапто, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або двома алкільними групами), ацилу, формілу, амінокарбонілу (необов'язково заміщеного на атомі азоту однією або двома алкільними групами), ациламіно (необов'язково заміщеного на атомі азоту алкільною групою), алкоксикарбонілу, карбокси і сульфо, вираз "необов'язково заміщений", коли його використовують відносно груп піролілу, піперидилу або піперазинілу, означає, що групи, про які йде мова, можуть бути заміщені за допомогою від 1 до 3 однакових або різних груп, які вибирають з алкілу, алкокси, арилу, арилалкілу, арилокси і арилоксіалкілу. 2. Сполука формули (І) за п. 1, в якій Alk являє собою етильну групу, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 3. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R80 і R81 разом утворюють оксогрупу, або в якій R90 і R91 разом утворюють оксогрупу, або в якій R80 і R81, а також R90 і R91 утворюють дві оксогрупи, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 4. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R5 являє собою атом водню, її енантіомери і діастереоізомери 5 і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 5. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R3 і R4 разом утворюють метилендіокси або етилендіоксигрупу, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 6. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R2 являє собою атом водню, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 7. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R1 являє собою необов'язково заміщену арильну групу або необов'язково заміщену арилалкільну групу, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 8. Сполука формули (І) за п. 1, в якій G являє собою гідроксигрупу, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 9. Сполука формули (І) за п. 1, в якій G являє собою *- X-C(X')-Alk'-G', в якій G' являє собою атом водню, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 10. Сполука формули (І) за п. 1, в якій G являє собою групу *-Х-С(Х')-Alk'-NR6R7, в якій R6 і R7 утворюють разом з атомом азоту 5-8-членну моноциклічну гетероциклоалкільну групу R8 N , в якій Y являє собою атом азоту, Y атом кисню або групу СН2 і R8 являє собою атом водню або алкільну групу, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 11. Сполука формули (І) за п. 1, в якій Alk' являє собою алкіленову групу, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 12. Сполука формули (І) за п. 1, в якій X і X', які є однаковими або відрізняються, являють собою атом кисню або атом сірки, її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 13. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 7-етил-7-гідрокси-2,3-метилендіокси-13-(4метилфеніл)-9,12-дигідро-7Нциклопента[6,7]індолізино-[1,2-b]хінолін-8,10-діон, її енантіомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 14. Спосіб одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (II): 95253 6 R2 R1 R3 O N R91 N R4 R5 R90 Alk R81 7 R OH 80 , (II) в якій Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 і R91 є такими ж, як визначено для формули (І), в якій гідроксигрупу на С7 перетворюють у Х"Н, в якій X" являє собою SH, аміно або алкіламіногрупу, з одержанням сполуки формули (III) R2 R1 R3 O N N R4 R5 R91 R90 Alk R81 R80 X"H , (III) в якій Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 і R91 є такими ж, як визначено для формули (І), і X" є таким же, як визначено тут вище, сполуки формули (II) або (III) конденсують з реактивом (IV): gp Alk' G' X' , (IV) де G', Alk' і X' є такими ж, як визначено для формули (І), і gp являє собою відхідну групу, таку як Hal, OH, SH, NR'R" або OC(O)R', в якій R' і R" являють собою алкільні групи, з одержанням сполук формули (І), де сполуки формули (І) можуть бути очищені, якщо необхідно, відповідно до звичайної методики очищення, їх розділяють, де прийнятно, на їх стереоізомери відповідно до звичайної методики розділення, їх перетворюють, якщо бажано, на їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 15. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1-13, одну або в поєднанні з одним або більше інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними наповнювачами або носіями. 16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будь-яким з пп. 1-13, для застосування у виробництві лікарських засобів для використання у лікуванні захворювань на рак. 7 Даний винахід стосується нових аміноетерифікованих сполук аналогу камптотецину, які мають кетонне E кільце, способу їх приготування і фармацевтичних композицій, які їх містять. Камптотецин (СРТ), алкалоїд, виділений з Camptotheca accuminata, являє собою протираковий агент, який має широкий спектр активності. Його нерозчинна природа тривалий час спрямовувала дослідження в напрямку розчинних солей сполуки, які, як виявилось, є інертними і токсичними. Інша проблема походить від недостатньої стабільності E кільця. Фактично, у фізіологічному середовищі, функція лактону E кільця знаходиться в рівновазі з відкритою гідроксикислотною формою. Остання є інертною і здається володіє специфічною притаманною їй токсичністю [Cancer Research., 49, 1465 (1989); ibid, 49, 5077 (1989)]. Були проведені спроби удосконалити це кільце для того, щоб зробити його більш стабільним; зокрема, атом циклічного кисню було заміщено атомом азоту або сірки, але в кожному випадку була втрата фармакологічної активності, підтверджуючи таким чином важливість лактону [Journal of Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. Були згодом описані інші структурні удосконалення E кільця СРТ, зокрема в описі патенту EP 1 101 765. Ці більш нові сполуки характеризуються заміщенням лактону на циклічну кетонову функцію. Даний винахід стосується аналогів камптотецину, які. мають кетонову функцію на п'ятичленному E кільці і щонайменше одну ароматичну групу, зв'язану безпосередньо або опосередковано до щонайменше одного з вуглецевих атомів, які вибирають з С1, C2, C3,C4 і C13 хінолінової частини. Це удосконалення забезпечує сполуки винаходу покращеною фармакологічною активністю, особливо щодо їх цитотоксичності. Таким чином, стає можливим їх застосування у виробництві лікарських засобів для використання у лікування захворювань на рак. Винахід стосується сполук формули (І): в якій: • AIk являє собою алкільну групу, • R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають з атома водню, атома галогену, алкільної групи, 95253 8 алкенільної групи, алкінільної групи, полігалоалкільної групи, необов'язково заміщеної циклоалкільної групи, необов'язково заміщеної циклоалкілалкільної групи, гідроксигрупи, гідроксіалкільної групи, алкоксигрупи, алкоксіалкільної групи, нітрогрупи, ціаногрупи, ацилоксигрупи, -C(O)-R групи, і груп -(CH2)p-NRaRb, -О-C(O)-N-R3Rb і -Z-Ar, де: - R являє собою алкільну групу, алкоксигрупу або аміногрупу (необов'язково заміщену на атомі азоту однією або двома алкільними групами), - р являє собою ціле число від 0 до 6, - R3 і Rb незалежно являють собою атом водню, алкільну групу, циклоалкільну групу, циклоалкілалкільну групу, ацильну групу, необов'язково заміщену арильну групу, або необов'язково заміщену арилалкільну групу, або R3 і Rb утворюють разом з атомом азоту, який несе їх, піролільну, піперидильну або піперазинільну групу, кожна з цих циклічних груп може бути необов'язково заміщена, - Z являє собою зв'язок, атом кисню, атом сірки або групу, яку вибирають з -Z'-S(O)-, -S(O)rZ'- і Z'-(CRсRd)d-Z"-, - Ar являє собою необов'язково заміщену арильну або необов'язково заміщену гетероарильну групу, - Z' і Z", які є однаковими або відрізняються, являють собою атом кисню, атом сірки, групу -NReабо зв'язок, - Rс, Rd і Rе, які є однаковими або відрізняються, являють собою атом водню або алкільну групу, - q являє собою ціле число від 1 до 6, - і r являє собою ціле число 1 або 2, - або дві сусідні групи з R2, R3, R4 і R5 утворюють разом з атомами вуглецю, які несуть їх, групу T-(CRgRh)t-T'-, де T і T', які є однаковими або відрізняються, являють собою атом кисню, атом сірки або групу N-Rі; Rg і Rh, які є однаковими або відрізняються, являють собою атом водню або атом галогену; t являє собою ціле число від 1 до 3 включно; і Rі являє собою атом водню, алкільну групу або бензильну групу, • R80 і R90 незалежно являють собою атом водню, гідроксигрупу, алкільну групу або алкоксигрупу, • R8 1 і R9 1 незалежно являють собою атом водню, алкільну групу, алкенільну групу або алкінільну групу, або, взяті в парах на сусідніх атомах вуглецю, разом утворюють зв'язок або епоксидну групу, або дві групи, приєднані до одного і того ж атома, (R80 і R81) і/або (R90 і R91) разом утворюють оксогрупу або групу -О-(CH2)t1-O, t1 являє собою ціле число від 1 до 3 включно, • G являє собою групу *-ХН або *-X-C(X')-Alk'G', де: - * являє собою точку прикріплення до C7 атома вуглецю, - X і X', які є однаковими або відрізняються, являють собою атом кисню, атом сірки, аміногрупу або алкіламіногрупу, - AIk' являє собою алкіленовий, алкеніленовий або алкініленовий ланцюг, - G' являє собою атом водню або групу NR6R7, в якій: i) або R6 і R7 являють собою, кожний незалеж 9 95253 но від іншого, атом водню, алкільну групу, циклоалкільну групу, необов'язково заміщену арильну групу, необов'язково заміщену арилалкільну групу, необов'язково заміщену циклоалкільну групу, необов'язково заміщену циклоалкілалкільну групу, необов'язково заміщену гетероарильну групу, або необов'язково заміщену гетероарилалкільну групу, ii) або R6 і R7 утворюють разом з атомом азоту 5-8-членну моноциклічну гетероциклоалкільну групу або 5-11-членну біциклічну гете роциклоалкільну групу , в якій: • Y являє собою атом азоту, атом кисню або CH2 групу і • R8 являє собою атом водню, алкільну групу, необов'язково заміщену циклоалкільну групу, необов'язково заміщену циклоалкілалкільну групу, необов'язково заміщену арильну групу, необов'язково заміщену арилалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклоалкілалкільну групу, необов'язково заміщену гетероарильну групу, або необов'язково заміщену гетероарилалкільну групу, їх енантіомерів і діастереоізомерів, і їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, зрозумілим є, що щонайменше один із замісників R1-R5 являє собою групу -Z-Ar, і зрозумілим є, що: - термін алкіл означає лінійний або розгалужений ланцюг від 1 до 6 атомів вуглецю, - термін алкеніл означає лінійний або розгалужений ланцюг від 2 до 6 атомів вуглецю, що містить від 1 до 3 подвійних зв'язків, - термін алкініл означає лінійний або розгалужений ланцюг від 2 до 6 атомів вуглецю, що містить від 1 до 3 потрійних зв'язків, - термін алкілен означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, - термін алкенілен означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 подвійних зв'язків, - термін алкінілен означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 потрійних зв'язків, - термін ацил означає лінійний або розгалужений алкіл-карбонільний радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, - термін алкокси означає алкілокси радикал, алкільна група якого є лінійною або розгалуженою і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, - термін ацилокси означає ацилокси радикал, ацильна група якого являє собою лінійний або розгалужений алкілкарбонільний радикал, - термін арилоксіалкіл означає арилоксіалкільну групу, алкільна група якої є лінійною або розгалуженою і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, терміни арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл і гетероциклоалкілалкіл означають арилалкільний, циклоалкілалкільний, гетероарилалкільний і гетероциклоалкілалкільний радикали, 10 алкільні групи яких означають лінійний або розгалужений ланцюг від 1 до 6 атомів вуглецю, - термін полігалоалкіл означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить від 1 до 3 атомів вуглецю і від 1 до 7 атомів галогену, - термін галоген означає атоми фтору, хлору, брому або йоду, - термін арил означає фенільну, нафтильну, інданільну, інденільну, дигідронафтильну або тетрагідронафтильну групу, - термін циклоалкіл означає моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу, яка містить від 3 до 11 атомів вуглецю і необов'язково є ненасиченою 1 або 2 ненасиченими зв'язками, - термін гетероарил означає моноциклічну або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з цілець є ароматичним, що містить від 5 до 11 кільцевих членів і містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, - термін гетероциклоалкіл означає моно- або біциклічну групу, насичену або ненасичену 1 або 2 ненасиченими зв'язками, що містить від 4 до 11 кільцевих членів і містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, - вираз "необов'язково заміщений", коли його використовують відносно арильної або арилалкільної, циклоалкільної або циклоалкілалкільної, гетероарильної або гетероарилалкільної, і гетероциклоалкільної або гетероциклоалкілалкільної груп, означає, що відповідна арильна, циклоалкільна, гетероарильна і гетероциклоалкільна групи можуть бути заміщені за допомогою від 1 до 3 однаковими або різними замісниками, які вибирають з атома галогену і груп алкілу, алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, гідрокси, меркапто, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або двома алкільними групами), ацилу, формілу, амінокарбонілу (необов'язково заміщеного на атомі азоту однією або двома алкільними групами), ациламіно (необов'язково заміщеного на атомі азоту алкільною групою), алкоксикарбонілу, карбокси і сульфо, - вираз "необов'язково заміщений", коли його використовують відносно груп піролілу, піперидилу або піперазинілу означає, що групи, про які йде мова, можуть бути заміщені за допомогою від 1 до 3 однакових або різних груп, які вибирають з алкілу, алкокси, арилу, арилалкілу, арилокси і арилоксіалкілу. Переважний аспект даного винаходу стосується сполук формули (І), в якій AIk являє собою етильну групу. Інший переважний аспект даного винаходу стосується сполук формули (І), в якій R80 і R8 1 разом утворюють оксогрупу, або в якій R90 і R9 1 разом утворюють оксогрупу, або в якій R80 і R8 1 , а також R90 і R9 1 утворюють дві оксогрупи. Більш переважно, R80 і R8 1 разом утворюють оксогрупу і R90 і R9 1 кожний являє собою атом водню. Переважні сполуки формули (І) являють собою ті, в яких R5 являє собою атом водню. Інші переважні сполуки формули (І) являють собою ті, в яких R3 і R4 разом утворюють метилендіокси або етилендіоксигрупу (переважно метилендіокси). 11 Переважні сполуки формули (І) являють собою ті, в яких R2 являє собою атом водню. Особливо переважний аспект винаходу стосується сполук формули (І), в якій R1 являє собою необов'язково заміщену арильну або необов'язково заміщену арилалкільну групу (переважно необов'язково заміщену фенільну). Інший переважний аспект стосується сполук за даним винаходом, формули де G являє собою гідроксигрупу. Інший також переважний аспект стосується сполук даного винаходу, в яких G являє собою *-XC(X')-Alk'-G', де G' являє собою атом водню. Інший переважний аспект винаходу стосується сполук формули (І), в якій G являє собою групу *X-C(X)-AIk'-NR6R7, в якій R6 і R7 утворюють разом з атомом азоту 5-8-членну (більш переважно 6членну), моноциклічну (переважно насичену) гетероциклоалкільну групу: де Y являє собою атом азоту, атом кисню або CH2 групу (більш переважно CH2) і R8 являє собою атом водню або алкільну групу (більш переважно водень). Інші переважні сполуки являють собою ті, які належать до загальної формули (І), в якій AIk' являє собою алкіленову групу (більш переважноСН2-СН2-). Інші переважні сполуки винаходу являють собою ті, в яких X і X', які є однаковими або відрізняються, являють собою атом кисню або атом сірки (більш переважно кисень). Особливо цікава сполука винаходу являє собою 7-етил-7-гідрокси-2,3-метилендіокси-13-(4метилфеніл)-9,12-дигідро-7Нциклопента[6,7]індолізино[1,2-b]хінолін-8,10-діон. Даний винахід стосується також способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (II), синтезовану як описано в EP 1 101 765: в якій Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 і R91 є такими ж, як визначено для формули (І), в якій гідроксигрупу на C7 перетворюють у Х"Н, в якій X" являє собою SH, аміно або алкіламіногрупу, для одержання сполуки формули (III) 95253 12 в якій Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R80, R81, R90 і R91 є такими ж, як визначено для формули (І) і X" є таким же, як визначено тут вище, сполуки формули (II) або (III) конденсують з реактивом (IV): де G', AIk' і X' є такими ж, як визначено для формули (І), і gp являє собою відхідну групу, таку як Hal, ОН, SH, NR'R" або OC(O)R', в якій R' і R" являють собою алкільні групи, для одержання сполуки формули (І), зрозумілим є (з метою спрощення вищезазначеного способу), що реагуючі групи, присутні у R80, R81, R90 і R91 можуть бути захищені звичайними захисними групами і захист може бути знятий у відповідній момент часу, що гідроксигрупи, присутні у тих же самих положеннях, можуть бути окислені до оксогруп звичайними хімічними методами, і, навпаки, оксогрупи, присутні у тих же самих положеннях, можуть бути відновлені звичайними відновлювальними агентами у будь-який відповідний момент часу протягом синтезу, і, що, коли дві з цих груп разом утворюють зв'язок, остання може бути введена у будь-який момент часу, якщо вважається корисною кваліфікованим в даній галузі фахівцем для того, щоб полегшити синтез, сполуки формули (І): - можуть бути очищені, якщо необхідно, відповідно до звичайної методики очищення, - їх розділяють, де прийнятно, на їх стереоізомери відповідно до звичайної методики розділення, - їх перетворюють, якщо бажано, на їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які прийнятні для орального, парентерального або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, капсули, коржики, суцозиторії, креми, мазі, шкірні гелі і т.д. Корисне дозування змінюється відповідно до віку і ваги пацієнта, природи і тяжкості захворювання і шляху введення, який може бути оральним, назальним, ректальним або парентеральним (особливо внутрішньовенним). Одиниця дозування взагалі знаходиться в діапазоні від 0,1 до 500 мг за 24 години для лікування за 1-3 введення. Наступні Приклади ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. 13 Структури сполук, які описують у Прикладах і Приготуваннях, були визначені відповідно до звичайних спектрофотометричних методик (інфрачервоний, ЯМР, мас-спектрометрія і т.д.). Вихідні сполуки формул (II) і (ІІІ'), де X являє собою атом кисню, були синтезовані в умовах, які описують в описі патенту EP 1 101 765, і пристосовані до сполук винаходу, використовуючи документи попереднього рівня техніки, відомі кваліфікованому в даній галузі фахівцю. ПРИКЛАД 1 7-Етил-7-гідрокси-2,3-метилендіокси-13-(4метилфеніл)-9,12-дигідро-7Нциклопента[6,7]індолізино[1,2-b]хінолін-8,10-діон Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до способу, розкритого у Прикладі 11 - опису патенту EP 1 101 765, замінюючи 2-бром-3бромметил-6,7-метилен-діоксихінолін на 2-бром-3бромметил-4-(4-метилфеніл)-6,7-метилендіокси-10 хінолін. Елементний мікроаналіз: С% Н% N% Підраховано: 72,09 4,75 6,01 Знайдено: 71,33 4,34 6,04 ПРИКЛАД 2 7-Етил-7-гідрокси-2,3-метилендіокси-13-(4метоксифеніл)-9,12-дигідро-7Нциклопента[6,7]індолізино[1,2-b]хінолін-8,10-діон Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до способу, розкритого у Прикладі 1, замінюючи 2-бром-3-бромметил-4-(4-метилфеніл)-6,7метилендіоксихінолін 2-бром-3-бромметил-4-(4метоксифеніл)-6,7-метилендіоксихінолін. ПРИКЛАД 3 7-Етил-2,3-метилендіокси-13-(4-метилфеніл8,10-діоксо-8,9,10,12-тетрагідро-7Нциклопента[6,7]індолізино[1,2-b]хінолін-7-іл 3піперидинопропаноат До суспензії 2 ммоль сполуки Прикладу 1 в 150 мл дихлорметану додають, підряд, 1,13 г (7,2 ммоль) 3-піперидинопропанової кислоти, 2,28 г (12,7 ммоль) 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід гідрохлориду і 0,34 г (2,78 ммоль) 4-диметиламінопіридину. Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища і потім фільтрують. Фільтрат промивають розчином бікарбонату натрію і потім водою і висушують над сульфатом магнію. Після концентрування розчинника у вакуумі, залишок розчиняють у розчині дихлорметану, який містить 30% етанол. Додають 0,57 мл 1N хлористоводневої кислоти і утворений осад відфільтровують і перекристалізовують з ацетонітрилу, для одержання очікуваної сполуки. ПРИКЛАД 4 7-Етил-2,3-метилендіокси-13-(4метоксифеніл)-8,10-діоксо-8,9,10,12-тетрагідро7Н-циклопента[6,7]індолізино[1,2-b]хінолін-7-іл 3гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-ілпропаноат Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до способу, розкритого у Прикладі 3, починаючи зі сполуки Прикладу 2 і замінюючи 3піперидинопропанову кислоту на 3гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-ілпропанову кислоту. 95253 14 ПРИКЛАД 5 7-Етил-2,3-дифторметилендіокси-7-гідрокси13-(4-метилфеніл)-9,12-дигідро-7Нциклопента[6,7]індолізино[1,2-b]хінолін-8,10-діон Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до способу, розкритого у Прикладі 11 опису патенту EP 1 101 765, замінюючи 2-бром-3бромметил-6,7-метилендіоксихінолін на 2-бром-3бромметил-4-(4-метилфеніл)-6,7дифторметилендіоксихінолін. ПРИКЛАД 6 7-Етил-2,3-метилендіокси-7-гідрокси-13-[4(диметиламіно)-феніл]-9,12-дигідро-7Нциклопента[6,7]індолізино[1,2-b]хінолін-8,10-діон Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до способу, розкритого у Прикладі 11- опису патенту EP 1 101 765, замінюючи 2-бром-3бромметил-6,7-метилен-діоксихінолін на 2-бром-3бромметил-4-[4-(диметиламіно)феніл]-6,7метилендіоксихінолін. ПРИКЛАД 7 7-Етил-7-гідрокси-2,3-метилендіокси-13-феніл9,12-дигідро-7Н-циклопента[6,7]індолізино[1,2b]хінолін-8,10-діон Вказану у заголовку сполуку одержують відповідно до способу, розкритого у Прикладі 11 опису патенту EP 1 101 765, замінюючи 2-бром-3бромметил-6,7-метилендіоксихінолін на 2-бром-3бромметил-4-феніл-6,7-метилендіоксихінолін. ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРИКЛАД А: In vitro активність Мишачу лейкемію L1210 і людські карциноми ободової кишки HCT116 і НТ29 використовують in vitro. Клітини культурують в RPMI 1640 повному культуральному середовищі, яке містить 10% фетальну бичачу сироватку, 2 мМ глутамін, 50 одиниць/мл пеніциліну, 50 мкг/мл стрептоміцину і 10 мМ Hepes, рН=7,4. Клітини розподіляють на мікропланшети і піддають дії цитотоксичних сполук протягом 4 повторів, тобто 48 годин (L 1210) або 96 годин (HCT116 і НТ29). Кількість життєздатних клітин потім визначають шляхом колориметричного аналізу, Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Результати виражають в одиницях IC50 (концентрація цитотоксичного агента, який інгібує проліферацію оброблених клітин на 50%). Виявляється, що сполуки за даним винаходом являють собою потужні цитотоксичні, значення IC50 є суттєво нижче ІмкМ. З метою прикладу, сполука Прикладу 1 має значення IC50 3,2 нМ (НТ29) і сполука Прикладу 6 має значення IC50 4,7 нМ (НТ29) і 10,4 нМ (L1210). ПРИКЛАД В: Фармацевтична композиція Формула приготування для 1000 таблеток, кожна з яких містить 10 мг активного інгредієнта: Сполука Прикладу 1 10 г Гідроксипропілцелюлоза 2г Пшеничний крохмаль 10 г Лактоза 100 г Стеарат магнію 3г Тальк 3 г. 15 Комп’ютерна верстка А. Рябко 95253 Підписне 16 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601