Азабіциклічні сполуки, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить

УКРАЇНА (19) UA (11) 84598 (13) C2 (51) МПК (2006) A61K 31/403 C07D 209/52 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) A61P 25/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) АЗАБІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ, СПОСІБ ЇХ ОД ЕРЖАННЯ І ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЯКА ЇХ МІСТИТЬ X 1 2 Y' 3 W 4 Y , (I) в якій: m і n, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою ціле число від 0 до 2 включно, з сумою двох цілих чисел від 2 до 3 включно; р і q, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою ціле число від 0 до 2 включно, Alк являє собою алкіленовий, алкеніленовий або алкініленовий ланцюг, Y і Y′, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою атом водню, атом галогену або алкільну, алкокси, алкілтіо, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, меркапто, гідрокси, пергалоалкільну, нітро, аміно (незаміщену або заміщену однією або двома алкільними групами), ацильну, амінокарбонільну (необов'язково заміщену на атомі азоту однією або двома алкільними групами), ациламіно (необов'язково заміщену на атомі азоту алкільною групою), алкоксикарбонільну, карбокси, сульфо або ціаногрупу, X являє собою атом кисню, атом сірки або -N(R)груп у, в якій R являє собою атом водню або алкільну груп у; (13) m Alk 84598 p n N (11) q W являє собою групу, яку вибирають з ціано (коли X являє собою атом кисню або NR групу), -N(R1)Z1-R2 і -Z2-NR1R2, де: - Z1 являє собою -С(О)-, -C(S)-, -C(NR 4)-, *C(О)N(R3)-, *-C(S)N(R 3)-, *-C(NR 4)-N(R3)-, *-C(О)-O-, *-C(S)-O- або -S(O)r-, в якому r =1 або 2, і * відповідає прикріпленню до N(R1), - Z2 являє собою -С(О)-, -C(S)-, -C(NR 4)-, -S(O)rабо зв'язок, - R1, R2, R3 і R4 , які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою атом водню, необов'язково заміщену алкільну групу, необов'язково заміщену алкенільну груп у, необов'язково заміщену алкінільну груп у, алкоксигрупу, необов'язково заміщену циклоалкільну групу, необов'язково заміщену гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену арильну групу або необов'язково заміщену гетероарильну гр упу; - або R1 і R2 або R2 і R 3, разом з атомом або атомами, які несуть їх, утворюють необов'язково заміщену гетероциклоалкільну або необов'язково заміщену гетероарильну гр упу, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою, де: - термін "алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю. - термін "алкеніл" означає лінійну або розгалужену груп у, яка містить від 3 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 подвійних зв'язків, - термін "алкініл" означає лінійну або розгалужену груп у, яка містить від 3 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 потрійних зв'язків, - термін "алкокси" означає алкілоксигрупу, в якій лінійний або розгалужений алкільний ланцюг містить від 1 до 6 атомів вуглецю; - вираз "необов'язково заміщений арилокси" означає груп у, арильна група якої є необов'язково заміщеною, - термін "ацил" означає RaC(O)-групу, в якій Ra являє собою атом водню або алкільну груп у; UA (21) a200610040 (22) 18.02.2005 (24) 10.11.2008 (86) PCT/FR2005/000382, 18.02.2005 (31) 0401690 (32) 20.02.2004 (33) FR (46) 10.11.2008, Бюл.№ 21, 2008 р. (72) КАСАРА П АТРІК, ШОЛЛЄ АН-МАРІ, ДЕНО АЛЕН, БЕРТ ЛІОНЕЛЬ, ЛЄСТАЖ ПЬЄР, ЛОКАР БРІАН (73) ЛЕ ЛАБОРАТУ АР СЕРВЬЄ (56) WO 02/06223 A US 5 703 091 A (57) 1. Сполуки формули (І): C2 2 (19) 1 3 84598 - термін "пергалоалкіл" означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить від 1 до 3 атомів вуглецю і від 1 до 7 атомів галогену, - термін "алкілен" означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, - термін "алкенілен" означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 подвійних зв'язків. - термін "алкінілен" означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 потрійних зв'язків, -термін "арил" означає фенільну, нафтильну, інданільну, інденільну, дигідронафтильну або тетрагідронафтильну груп у. - термін "гетероарил" означає моноциклічну або біциклічну груп у, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, групу, яка містить від 5 до 11 кільцевих членів і від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, - термін "циклоалкіл" означає вуглеводневий моноцикл або біцикл, який містить від 3 до 11 атомів вуглецю і необов'язково ненасичений 1 або 2 ненасиченими зв'язками, - термін "гетероциклоалкіл" означає моно- або біциклічну групу, насичену або ненасичену 1 або 2 ненасиченими зв'язками, яка містить від 4 до 11 кільцевих членів і має від 1 до 3 гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, - вираз "необов'язково заміщений", який застосовується до термінів циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл, означає і) що ці групи можуть бути заміщені від 1 до 3 однаковими або різними замісниками, які вибирають з алкілу, алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, галогену, гідрокси, меркапто, пергалоалкілу, нітро, аміно (незаміщеного або заміщеною однією або двома алкільними групами), ацилу, амінокарбонілу (необов'язково заміщеного на атомі азоту однією або двома алкільними групами), ациламіно (необов'язково заміщеного на атомі азоту алкільною групою), алкоксикарбонілу, карбокси, сульфо і ціано; або іі) що ці гр упи можуть бути заміщені арильною, гетероарильною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною або бензильною групою; повинно бути зрозумілим, що арильна або гетероарильна групи можуть, крім того, бути заміщені однією або двома оксогрупами на неароматичній частині групи, яка має як неароматичні, так і ароматичні частини і що циклоалкільна або гетероциклоалкільна групи можуть також бути заміщені однією або двома оксогрупами, - вираз "необов'язково заміщений", який застосовується до термінів алкіл, алкеніл або алкініл, означає, що ці гр упи можуть бути заміщені однією або двома однаковими або різними групами, які вибирають з алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкокси, галогену, гідрокси, меркапто, нітро, аміно, ацилу, амінокарбонілу, ациламіно, алкоксикарбонілу, карбокси, сульфо, ціано, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного арилокси. 4 2. Сполуки формули (І) за п. 1, в яких q являє собою 1, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 3. Сполуки формули (І) за п. 1 або 2, в яких n являє собою 1, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 4. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, в яких m являє собою 1, їх енантіомери, діастереоізомери. а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 5. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, в яких m являє собою 2, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 6. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, в яких р являє собою 1, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 7. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, в яких р являє собою 2, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 8. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, в яких X являє собою атом кисню або атом сірки, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 9. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, в яких X являє собою -N(R)-груп у, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 10. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-9, в яких Y і Y' являють собою атом водню, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 11. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-9, в яких Y являє собою атом водню і Y' являє собою атом галогену або алкільну, алкокси, алкілтіо, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, меркапто, гідрокси, пергалоалкільну, нітро, аміно (незаміщену або заміщену однією або двома алкільними групами), ацильну, амінокарбонільну (необов'язково заміщену на атомі азоту однією або двома алкільними групами), ациламіно (необов'язково заміщену на атомі азоту алкільною групою), алкоксикарбонільну, карбокси, сульфо або ціаногрупу, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 12. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-11, в яких Alk являє собою алкіленовий ланцюг, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 13. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-12, в яких W розміщено на фенільній групі у 4положенні, їх енантіомери, діастереоізомери, а 5 84598 також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 14. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, в яких W являє собою ціаногрупу, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 15. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, в яких W являє собою -N(R1)-Z1-R2-груп у, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 16. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, в яких W являє собою - Z2-NR1R2-гр уп у, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 17. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13 або 16, в яких Z2 являє собою групу, яку вибирають з -С(О)-, -C(S)-, -C(NR4)- і -S(O)r-, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 18. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13 або 16, в яких Z2 являє собою зв'язок, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 19. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13 або 15, в яких Z1 являє собою групу, яку вибирають з -С(О)-, -C(S)-, *-C(O)-N(R 3)-, *-C(S)-N(R 3)-, *C(O)-О- і -S(О)2-, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 20. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13 або 15-19, в яких R1 R2, R3 і R4 , які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою атом водню або групу, яку вибирають з циклоалкілу; алкокси; необов'язково заміщеного фенілу; нафтилу; гетероарильну груп у; і алкільну гр упу, яка необов'язково заміщена необов'язково заміщеною фенільною групою або циклоалкільною групою, або гетероциклоалкільною групою, або гетероарильною групою, або однією або двома алкоксигрупами, або фенілоксигрупою, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 21. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13 або 15-19, в яких W являє собою групу, яку вибирають з -N(R1)-С(О)-NR2R3; -N(R1)-C(S)-NR2R3; С(О)-NR1R2 і -C(S)-NR1R2; де R1 і R2 або R2 і R3, разом з атомом або атомами, які несуть їх, утворюють гетероциклоалкільну гр упу або піперидинопіперидильну груп у, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 22. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13 або 16-18, в яких W являє собою -Z2NR1R2-групу, в якій Z2 являє собою зв'язок; R1 і R2, разом з атомом азоту, який несе їх, утворюють гетероарильну груп у, або R1 являє собою атом водню або алкільну гр уп у і R2 являє собою арильну або гетероарильну групу, їх енантіомери, діастереоізомери, а 6 також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 23. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, 16, 17, 19, 20 або 21, в яких W являє собою -C(O)NR1R2-групу, в якій R1 і R2, незалежно, кожний являє собою алкільну групу або атом водню, або R1 і R2, разом з атомом азоту, який несе їх, утворюють груп у, яку вибирають з піперазинілу, необов'язково заміщеного алкільною або бензильною групою; піперидилу, необов'язково заміщеного алкільною або бензильною групою; морфолінілу; азепанілу; тіоморфолінілу; окстагідроциклопентапіролілу; дигідрохінолінілу і тетрагідрохінолінілу, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 24. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, 16, 17, 20 або 23, в яких W являє собою -C(O)NR1R2-групу, в якій R1 і R2, незалежно, кожний являє собою алкільну групу або атом водню, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 25. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, 15, 19 або 20, в яких W являє собою -N(R1)-C(O)R2-груп у, в якій R1 і R2, незалежно, кожний являє собою алкільну групу або атом водню, їх енантіомери, діастереоізомери, а також їх адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 26. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-14, яка являє собою 4-(3гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)ілпропокси)бензонітрил, її енантіомери, діастереоізомери, а також її адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 27. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, 16, 17, 20, 23 або 24, яка являє собою 4-(3гексагідроциклопента[с]-пірол-2(1H)ілпропокси)бензамід, її енантіомери, діастереоізомери, а також її адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 28. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, 16, 17, 20, 23 або 24, яка являє собою 4-[3(гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-метилбензамід, її енантіомери, діастереоізомери, а також її адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 29. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, 16, 17, 20, 23 або 24, яка являє собою 4-[3(гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N,N-диметилбензамід, її енантіомери, діастереоізомери, а також її адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 30. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, 15, 20 або 25, яка являє собою N-[4-(3гексагідроциклопента[c]пірол-2(1H)ілпропокси)феніл]ацетамід, її енантіомери, діастереоізомери, а також її адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 7 84598 31. Спосіб одержання сполук формули (І), вказаних в п. 1, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (II): Hal Alk X' Y' 2 1 3 W 4 Y , (II) в якій: Alk є таким же, як визначено для формули (І), Hal являє собою атом галогену, X' являє собою атом кисню, атом сірки або -N(p)-групу, в якій (р) являє собою атом водню, звичайну захисну груп у для атома азоту або алкільну групу, і W, Y і Y' є такими ж, як визначено для формули (І), сполуку формули (II), після необов'язкового зняття захисту, конденсують в основному середовищі з біциклом формули (III): q p n NH m , (III) в якій: n, m, р і q є такими ж, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (І), сполуку формули (І), коли W являє собою ціаногрупу, необов'язково піддають реакції з гідроксидом натрію або гідроксидом калію з одержанням сполуки формули (І/b): q p n N m Alk X 1 2 Y' 3 O 4 Y NH 2 , (I/b) конкретний випадок сполук формули (І), в якій Alk, n, m, p, q, X, Y і Y' є такими ж, як визначено для формули (І), повинно бути зрозумілим, що: в будь-який момент, який розглядається як відповідний протягом ходу способу, який описується вище, гр упа або групи карбонілу, тіокарбонілу, аміно, алкіламіно вихідного реагенту (II) можуть Даний винахід відноситься до нових азабіциклічних сполук, до способу їх одержання і до фармацевтичних композицій, які їх містять. Сполуки за даним винаходом є особливо цінними з фармакологічної точки зору через їх взаємодію з центральними гістаміновими системами in vi vo, і вони можуть бути використані у лікуванні нейропатологій, пов'язаних з церебральним старінням, розладами настрою, розладами поведінки під час прийому їжі і ритму con-неспання, а також синдрому гіперактивності дефіциту уваги. Старіння населення завдяки збільшеній очікуваній тривалості життя при народженні призвело разом до зростання частоти виникнення асоційованих з віком нейропатологій і особливо хвороби Альцгеймера. Основні клінічні прояви церебрального старіння і особливо асоційованих з віком ней 8 бути захи щені і потім, після конденсації, захист може бути знятий, як вимагається для синтезу. 32. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше один активний інгредієнт, вказаний в будь-якому з пп. 1-30, один або в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятним, інертним, нетоксичним ексципієнтом або носієм. 33. Фармацевтична композиція за п. 32, яка містить щонайменше один активний інгредієнт, вказаний в будь-якому з пп. 1-30, для застосування як ліків при лікуванні когнітивних розладів, асоційованих з церебральним старінням і з нейродегенеративними захворюваннями, а також при лікуванні розладів настрою, нападів судом, синдрому гіперактивності дефіциту уваги, ожиріння і болю. 34. Фармацевтична композиція за п. 32, яка містить щонайменше один активний інгредієнт, вказаний в будь-якому з пп. 1-30, для застосування як ліків при лікуванні когнітивних розладів, асоційованих з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, алкогольним паралічем і лобним або підкорковим недоумством судинного або іншого походження. 35. Застосування фармацевтичної композиції, вказаної у п. 32, яка містить щонайменше один активний інгредієнт, вказаний в будь-якому з пп. 1-30, для виробництва ліків для застосування при лікуванні когнітивних розладів, асоційованих з церебральним старінням і з нейродегенеративними захворюваннями, а також при лікуванні розладів настрою, нападів судом, синдрому гіперактивності дефіциту уваги, ожиріння і болю. 36. Застосування фармацевтичної композиції, вказаної у п. 32, яка містить щонайменше один активний інгредієнт, вказаний в будь-якому з пп. 1-30, для виробництва ліків для застосування при лікуванні когнітивних розладів, асоційованих з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, алкогольним паралічем і лобним або підкорковим недоумством судинного або іншого походження. ропатологій являють собою розлади у пам'яті та когнітивних функціях, що може призвести до недоумства. Що стосується центральної нервової системи, нещодавні нейрофармакологічні дослідження показали, що гістамін, через центральні гістамінергічні системи, відіграє роль нейротрансміттера або нейромодулятора у фізіологічних або фізіопатологічних ситуаціях [Pell and Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51]. Таким чином, було показано, що гістамін відіграє роль у різноманітних фізіологічних і поведінкових процесах, таких як терморегуляція, нейроендокринна регуляція, циркадний ритм, каталептичні стани, рухомість, агресивність, поведінка під час прийому їжі, функції навчання і запам'ятовування, а також синаптична пластич 9 84598 ність [Hass et al., histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp.196-208; Prog. Neurobiology, 2001, 63. 637-672]. Дослідження, проведені на тваринах, показали, що зростання в ендогенних екстрасинаптичних рівнях гістаміну робить можливим сприяти станам неспання, процесам навчання та запам'ятовування, регулювати приймання їжі і боротись з приступами судом. [Brown et al., Prog. Neurobiol, 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113]. В результаті, потенційні терапевтичні показання для сполук, здатних сприяти збільшенню обороту і вивільнення гістаміну центрально, являють собою лікування когнітивних розладів, асоційованих з церебральним старінням і з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Піка, алкогольний параліч і лобне або підкоркове недоумство судинного або іншого походження, а також лікування розладів настрою, приступів судом і синдрому гіперактивності дефіциту уваги. До того ж, дослідження показали, що ін'єкція гістаміну на рівні центральних гіпоталамічних ядер, залучених в регулювання відчуття насичення, зменшує годування у щурів. Крім того, гіпофункціонування гістаменергічної передачі було продемонстроване на генетично товстих щурах [Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180186]. В результаті, розлади поведінки під час прийому їжі і ожиріння є також потенційними терапевтичними показаннями для сполук за даним винаходом. Ряд документів розкриває сполуки, які містять октагідроциклопента-[b]пірольну або октагідроциклопента-[с]пірольну частину [US 2,962,496; J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1995. 10, 1009-1010; Tetrahedron, 1991, 47(28), 5161-5172; Tetrahedron Lett., 1988, 29 (28), 3481-3482; J. Med. Chem., 1973, 16(4), 394-397]. Деякі з цих сполук є відомими відносно їх використання у лікуванні серцевосудинних захворювань, особливо гіпертензії, або, як знеболювальні засоби місцевої дії, и інші були досліджені з точки зору механізму відносно хімічних реакцій типу каталізованої внутрішньомолекулярної циркуляції або циклоприєднання. З іншого боку, немає документа, який або розкриває, або пропонує для цих сполук in vivo активність як активаторів центральних гістамінергічних систем, нової властивості сполук, заявлених Заявником. Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (І): (I) в якій: - m і n, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являють собою ціле число від 0 до 2 включно, з сумою двох цілих чисел від 2 до 3 включно. - p i q, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являють собою ціле число від 0 до 2 включно, 10 - AIk являє собою алкіленовий, алкеніленовий або алкініленовий ланцюг, - Y і Y', які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являють собою атом водню, атом галогену або алкільну, алкокси. алкілтіо, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну, меркапто, гідрокси, пергалоалкільну, нітро, аміно (незаміщену або заміщену однією або двома алкільними групами), ацильну, амінокарбонільну (необов'язково заміщену на атомі азоту однією або двома алкільними групами), ациламіно (необов'язково заміщену на атомі азоту алкільною групою), алкоксикарбонільну, карбокси. сульфо або ціаногрупу, - X являє собою атом кисню, атом сірки або N(R)-групу, в якій R являє собою атом водню або алкільну гр упу, - W являє собою гр упу, яку вибирають з ціано (коли X являє собою атом кисню або NR групу), N(R1)-Z1-R2 і -Z 2-NR1R2, де: - Z1 являє собою -C(O)-, -C(S)-, -C(NR 4)-, *-C(O)N(R 3)-, *-C(S)N(R 3)-, *-C(NR 4)-N(R3)-. *-C(O)-O-, *-C(S)-O- або -S(O)r-, в якому r=1 або 2, і - * відповідає прикріпленню до N(R1), - Z2 являє собою -C(O)-, -C(S)-, -C(NR 4)-, S(O)r- або зв'язок, - R1, R2 , R3 і R4, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являють собою атом водню, необов'язково заміщену алкільну гр упу, необов'язково заміщену алкенільну групу, необов'язково заміщену алкінільну груп у, алкоксигрупу, необов'язково заміщену циклоалкільну гр упу, необов'язково заміщену гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену арильну груп у або необов'язково заміщену гстероарильну гр упу, - або R1 і R2 або R2 і R3, разом з атомом або атомами, які несуть їх. утворюють необов'язково заміщену гетероциклоалкільну або необов'язково заміщену гетероарильну гр упу, їх енантіомерів, діастереоізомерів, а також їх адитивних солей з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою, де: - термін "алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, - термін "алкеніл" означає лінійну або розгалужену групу, яка містить від 3 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 подвійних зв'язків, - термін "алкініл" означає лінійну або розгалужену груп у, яка містить від 3 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 потрійних зв'язків, - термін "алкокси" означає алкіл-оксигрупу, в якій лінійний або розгалужений алкільний ланцюг містить від 1 до 6 атомів вуглецю, - вираз "необов'язково заміщений арилокси" означає групу, арильна група якої є необов'язково заміщеною, - термін "ацил" означає RaC(O)- групу, в якій Ra являє собою атом водню або алкільну груп у, - термін "пергалоалкіл" означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить від 1 до 3 атомів вуглецю і від 1 до 7 атомів галогену, - термін "алкілен" означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, який містить від 1 11 84598 до 6 атомів вуглецю, - термін "алкенілен" означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 подвійних зв’язків. - термін "алкінілен" означає лінійний або розгалужений двовалентний радикал, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 потрійних зв'язків, - термін "арил" означає фенільну, нафтильну, інданільну, інденільну. дигідронафтильну або тетрагідронафтильну груп у, - термін "гетероарил" означає моноциклічну або біциклічну груп у, в якій щонайменше одне з кілець с ароматичним, групу, яка містить від 5 до 11 кільцевих членів і від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, - термін "циклоалкіл" означає вуглеводневий моноцикл або біцикл, який містить від 3 до 11 атомів вуглецю і необов'язково ненасичений 1 або 2 ненасиченими зв’язками, - термін "гетероциклоалкіл" означає моно- або біциклічну групу, насичену або ненасичену 1 або 2 ненасиченими зв'язками, яка містить від 4 до 11 кільцевих членів і має від 1 до 3 гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, - вираз "необов'язково заміщений", який застосовується до термінів циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл означає і) що ці групи можуть бути заміщені від 1 до 3 однаковими або різними замісниками, які вибирають з алкілу, алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, галогену, гідрокси, меркапто, пергалоалкілу, нітро, аміно (незаміщеного або заміщеного однією або двома алкільними групами), ацилу, амінокарбонілу (необов'язково заміщеного на атомі азоту однією або двома алкільними групами), ациламіно (необов'язково заміщеного на атомі азоту алкільною групою), алкоксикарбонілу, карбокси, сульфо і ціано; або іі, що ці групи можуть бути заміщені арильною, гетероарильною, циклоалкільною, гетероциклоалкільною або бензильною групою: повинно бути зрозумілим, що арильна або гетероарильна групи можуть, крім того, бути заміщені однією або двома оксогрупами на неароматичній частині групи, яка має як неароматичні, так і ароматичні частини і що циклоалкільна або гетероциклоалкільна групи можуть також бути заміщені однією або двома оксогрупами, - вираз "необов'язково заміщений", який застосовується до термінів алкіл, алкеніл або алкініл означає, що ці гр упи можуть бути заміщені однією або двома однаковими або різними групами, які вибирають з алкілтіо. алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкокси, галогену, гідрокси, меркапто, нітро, аміно, ацилу. амінокарбонілу, ациламіно, алкоксикарбонілу, карбокси, сульфо, ціано, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного арилокси. Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кис 12 лота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, оксалінова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д. Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін і т.д. Переважними арильними групами є фенільна група. Переважно, сполуки даного винаходу являють собою ті, в яких, у формулі (І), q являє собою 1. Переважне втілення винаходу відноситься до сполук, в яких n являє собою 1. Переважні сполуки даного винаходу являють собою ті, в яких m являє собою 1. Інші переважні сполуки даного винаходу являють собою ті, в яких m являє собою 2. Переважні сполуки даного винаходу являють собою ті, в яких р являє собою 1. Інші переважні сполуки даного винаходу являють собою ті, в яких р являє собою 2. Особливо переважне втілення винаходу відноситься до сполук формули (І), в якій X являє собою атом кисню або атом сірки (більш переважно атом кисню). Інше особливо переважне втілення винаходу відноситься до сполук формули (І), в якій X являє собою -N(R)- групу (більш переважно NH). Переважне втілення являє собою те, в якому групи Y i Y' y сполуках даного винаходу формули (І) кожна являють собою атом водню. Інше переважне втілення винаходу являє собою те, в якому, у сполуках даного винаходу формули (І), група Y являє собою атом водню і група Y' являє собою атом галогену або алкільну, алкокси, алкілтіо, алкілсульфінільну, алкілсульфонільну. меркапто, гідрокси, пергалоалкільну, нітро, аміно (незаміщену або заміщену однією або двома алкільними групами), ацильну, амінокарбонільну (необов'язково заміщену на атомі азоту однією або двома алкільними групами). ациламіно (необов'язково заміщену на атомі азоту алкільною групою), алкоксикарбонільну, формільну, карбокси, сульфо або ціаногрупу. Більш переважно, Y' являє собою атом галогену. Особливо переважні сполуки включають сполуки даного винаходу, в яких Alk являє собою алкіленовий ланцюг (більш особливо пропіленовий). Особливо переважне втілення винаходу відноситься до сполук формули (І), в якій W розміщено на фенільній групі у 4-положенні. Інше переважне втілення винаходу відноситься до сполук формули (І), в якій W являє собою ціаногрупу. Переважно, сполуки формули (І) являють собою ті, в яких W являє собою -N(R 1)-Z1-R2 груп у. Також переважно, сполуки формули (І) являють собою ті, які містять W, що являє собою -Z2NR1R2 груп у. Переважні групи Z2 вибирають з -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)- і -S(O)r-. Більш переважно, Z2 являє собою -C(O)-групу. 13 84598 Інші переважні сполуки даного винаходу являють собою ті, в яких Z2 являє собою зв'язок. Переважні Z, гр упи вибирають з -C(O)-, *-C(S)-, *-C(O)-N(R 3)-, *-C(S)-N(R 3)-, *-C(O)-O- і -S(O)2-, переважно -C(O)- і *-C(O)-N(R 3)- (більш переважно C(O)-). Особливо переважне втілення винаходу відноситься до сполук формули (І), в якій R1, R2, R3 і R4. які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являють собою: - атом водню; - алкоксигрупу; - циклоалкільну груп у (переважно циклопропільну, циклобутильну або циклогексильну); - фенільну групу, яка необов'язково заміщена (переважно одним або двома замісниками, які вибирають з нітро, галогену, тригалоалкілу, алкілу і алкокси); - нафтильну гр уп у; - гетероарильну груп у (яку переважно вибирають з тієнілу, фурилу. піридилу, бензофурилу і метилендіоксифенілу); - алкільну груп у; - або алкільну гр упу, заміщену: - фенільною групою, яка необов'язково заміщена (переважно одним або двома замісниками, які вибирають з галогену, тригалоалкілу, алкілу і алкокси), або циклоалкільною групою (переважно циклопропіл), або гетероциклоалкільною групою (переважно морфолінільною, піперазинільною, піперидинільною), або гетероарильною групою (переважно тієнільною, фурильною, піридильною, імідазолільною), - або однією або двома алкоксигрупами (переважно метокси), або фенілоксигрупою. Інше особливо переважне втілення винаходу відноситься до сполук формули (І), в якій W являє собою групу, яку вибирають з -N(R1)-C(O)-NR2R3; N(R1)-C(S)-NR2R3; -C(O)-NR1R2 і -C(S)-NR)R 2; де R1 і R2 або R2 і R3, разом з атомом або атомами, які несуть їх, утворюють гетероциклоалкільну групу або піперидинопіперидильну груп у. Переважні гетероциклоалкільні групи являють собою або насичені моноциклічні групи, які мають 6 або 7 кільцевих членів, які необов'язково містять, в доповнення до атома азоту, інший гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; або насичені біциклічні групи, як мають від 6 до 10 кільцевих членів, які необов'язково містять, в доповнення до атома азоту, інший гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. Інше особливо переважне втілення винаходу відноситься до сполук формули (І), в якій W являє собою -Z2-NR1R2 груп у, в якій Z2 являє собою зв'язок; R1 і R2, разом з атомом азоту, який несе їх, утворюють гетероарильну групу (переважно імідазолільну або триазолільну) або R1 являє собою атом водню або алкільну груп у і R2 являє собою арильну або гетероарильну груп у (переважно гетероарильну, більш переважно групу, яку вибирають з хіназолілу, ізохінолілу, хінолілу і пуринілу). Переважно, сполуки формули (І) являють со 14 бою ті, в яких W являє собою -C(O)-NR1R2 групу, в якій R1 і R2, незалежно, кожний являють собою алкільну гр упу або атом водню, або R1 і R2, разом з атомом азоту, який несе їх. утворюють групу, яку вибирають з піперазинілу, необов'язково заміщеного алкільною або бензильною групою; піперидилу, необов'язково заміщеного алкільною або бензильною групою; азепанілу; морфолінілу; тіоморфолінілу; окстагідроциклопентапіролілу; дигідрохінолінілу і тетрагідрохінолінілу. Особливо переважне втілення винаходу відноситься до сполук формули (І), в якій W являє собою -C(O)-NR1R2 групу, в якій R1 і R2, незалежно, кожний являють собою алкільну групу або атом водню. Інше особливо переважне втілення винаходу відноситься до спол>к формули (І), в якій W являє собою -N(R1)-C(O)-R2 груп у, в якій R1 і R2, незалежно, кожний являють собою алкільну груп у або атом водню. Серед переважних сполук винаходу можуть бути згадані, більш конкретно, 4-(3гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)ілпропокси)бензонітрил, 4-[(3-гексагідроциклопента[с]-пірол-2(1Н)ілпропокси)бензамід, 4-[3(гексагідроциклопента[с]-пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-метилбензамід, 4-[3(гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N,N-диметилбензамід і N-[4-(3гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)ілпропокси)феніл]ацетамід. Винахід відноситься також до способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (II): (II) в якій: AIk є таким же, як визначено для формули (І), HaI являє собою агом галогену, X' являє собою атом кисню, атом сірки або -N(p)- групу, в якій (р) являє собою атом водню, звичайну захисну гр упу для атома азоту, або алкільну груп у, і W. Y і Y' є такими ж, як визначено для формули (І), сполуку формули (II), після необов'язкового зняття захисту, конденсують в основному середовищі з біциклом формули (III): (III) в якій: n, m, р і q є такими ж, як визначено для формули (І), для того, щоб одержати сполуки формули (І) - сполуку формули (І), коли W являє собою ціаногрупу. необов'язково піддають реакції з гідроксидом натрію або гідроксидом калію для того, щоб одержати сполуку формули (І/b): 15 84598 (I/b) конкретний випадок сполук формули (І), в якій Alk, n, m, p, q, X, Y і Y' є такими ж, як визначено для формули (І), сполуки формули (І), - можуть бути, якщо бажано, очищеними відповідно до звичайної техніки очищення, - необов'язково розділені на стереоізомери відповідно до звичайної техніки розділення, - перетворені, якщо бажано, в адитивні солі з однією або більше фармацевтично прийнятною кислотою або основою, повинно бути зрозумілим, що: - в будь-який момент, який розглядається як відповідний протягом ходу способу, який описується вище, гр упа або групи карбонілу, тіокарбонілу, аміно, алкіламіно вихідного реагенту (II) можуть бути захи щені і потім, після конденсації, захист може бути знятий, як вимагається для синтезу, - реагенти (ll) і (III) одержують відповідно до відомих методик, які розкриті в літературі. Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І), одну або в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятним, інертним, нетоксичним ексципієнтом або носієм. Серед фармацевтичних композицій відповідно до винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які прийнятні для орального, парентерального, назального черезшкірного введення, таблетки або драже, під’язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі і т.д. Корисне дозування змінюється в залежності від віку і ваги пацієнта, природи і тяжкості захворювання, а також шляху введення, який може бути оральним, назальним, ректальним або парентеральним. Взагалі, одиничне дозування від 0.05 до 500мг для лікування від 1 до 3 введень за 24 години. Наступні Приклади ілюструють винахід і не обмежують його жодним чином. Структури описаних сполук були підтверджені звичайними спектроскопічною і спектрометричною методиками. Вихідні матеріали, які використовують, являють собою відомі продукти або продукти, одержані відповідно до відомих методик. Приготування 1: N-(4-Хлорбутил)-N-(4ціанофеніл)ацетамід 9г (54,1ммоль) N-(4-ціанофеніл)ацетаміду розчиняють в 100мл ТГФ. Суміш охолоджують до 0°C перед додаванням краплями 51мл 1,6N розчину в гексані nBuLi (1,5екв.). Розчин залишають на одну годину для того, щоб він повернувся до температури навколишнього середовища і потім його охолоджують до 0°C перед додаванням краплями 9,9мл 1-хлор-4-йодбутану (81ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 год. і потім гідролізують насиченим водним розчином хлориду амонію (100мл) і екстрагують етилацетатом. Органічні 16 фази об'єднують, висушують над сульфатом магнію і концентрують. Очищення хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний ефір/етилацетат: 1/1) дає жовту олію, яка містить очікуваний продукт. Приготування 2: N-(3-Хлорпропіл)-N-(4ціанофеніл)ацетамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Приготування 1, замінюючи 1-хлор-4йодбутан на 1-хлор-3-йодпропан. Приготування 3: N-(2-Хлоретил)-N-(4ціанофеніл)ацетамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Приготування 1, замінюючи 1-хлор-4йодбутан на 1-хлор-2-йодетан. Приклад 1: 4-(3-Гексагідроциклопента[с]пірол2(1Н)ілпропокси)-бензонітрил оксалат Стадія 1: 4-(3-Хлорпропокси)бензонітрил Суміш 0,47г (0,004моль) 4гідроксибензонітрилу, 0,63г (0,004моль) 1-бром-3хлорпропану і 1,95г (0,006моль) карбонату цезію в 10мл ацетонітрилу нагрівають зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Стадія 2: 4-(3-Гексагідроциклопента[с]пірол2(1Н)-ілпропокси)бензонітрил оксалат До реакційної суміші Стадії 1, при температурі навколишнього середовища, додають 0,44г (0,004моль) октагідроциклопента[с]піролу* і 0,30г (0,002моль) йодиду натрію і нагрівання зі зворотним холодильником продовжують протягом 16 годин. Осад відфільтровують і промивають ацетонітрилом. Фільтрат концентрують досуха. Залишок вміщують в дихлорметан. Одержаний розчин екстрагують розчином гідроксиду натрію, потім водою, висушують над сульфатом магнію і концентрують досуха. Залишок очищують методикою препаративної хроматографії на фазі Lichroprep RP-18. Вказаний у заголовку продукт перекристалізовують з етанолу у формі оксалату. *Октагідроциклопента[с]пірол був синтезований відповідно до методу Roussi і Zang [Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3481]. ESI+: [М+Н]+ 271,1810 (теоретично: 271,1810) Приклад 2: 4-(2-Гексагідроциклопента[с]пірол2(1Н)-ілетокси)бензонітрил оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 1-бром-3хлорпропан на Стадії 1 на 1-бром-2-хлоретан. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 62,42 62,09 Н% 6,40 6,38 N% 8,09 8,09 Приклад 3: 4-(4-Гексагідроциклопента[с]пірол2(1Н)-ілбутокси)-бензонітрил оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 1-бром-Зхлорпропан на Стадії 1 на 1-бром-4-хлорбутан. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 63,28 63,14 Н% 6,89 6,78 N% 7,31 6,91 17 84598 Приклад 4: N-[4-(3Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-ілпропокси)феніл]ацетамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(4гідроксифеніл)ацетамід. 1 H ЯМР (D MSO D6): δ (ррm): 1,40-1,80 (м, 6Н); 2,00 (с, 3H); 2,10 (кв., 2Н); 2,80 (м, 4Н); 3,25 (т, 2Н); 3,60 (м, 2Н); 4,00 (т, 2Н); 6,90 (д, 2Н); 7,50 (д, 2Н); 9.80 (с, 1H). Приклад 5: N-[3-(3Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-iлпропокси)феніл]ацетамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(3гідроксифеніл)ацетамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 61,21 61,06 Н% 7,19 7,28 N% 7,14 7,06 Приклад 6: N-Етил-4-(3гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-ілпропокси)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-етилом-4гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 71,12 72,52 Н% 8,92 9,10 N% 8,85 8,80 Приклад 7: N-Циклопентил-4-(3гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)ілпропокси)бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на Н-циклопентил4-гідроксибензамід. Приклад 8: N-Циклопентил-N-етил-4-(3гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)ілпропокси)бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-циклопентилN-етил-4-гідроксибензамід. Приклад 9: N,N-Діетил-4-(3гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)ілпропокси)бензамід оксалат Експериментальна методика с аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N,N-діетил-4гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: Приклад С% 63,57 63,37 10: Н% 7,89 7,93 N% 6,45 6,34 N,N-Дициклопропіл-4-(3 18 гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)ілпропокси)бензамід оксалат Експериментальна методика с аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N,Nдициклопропіл-4-гідроксибензамід. Приклад 11: 2-{3-[4-(1Азепанілкарбоніл)фенокси]пропіл}октагідроциклопента[с]пірол оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-(1азепанілкарбоніл)фенол. Приклад 12: 2-{3-[4(Тіоморфолінкарбоніл)фенокси]пропіл}октагідроциклопента[с]пірол оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4(тіоморфолінкарбоніл)фенол. Приклад 13: 2-{3-[4(Морфолінкарбоніл)фенокси]пропіл}октагідроцикло-пента[с]пірол оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4(морфолінкарбоніл)фенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 61,59 61,50 Н% 7,19 7,21 N% 6,25 6,30 Приклад 14: 2-{3-[4-(1Піперазинілкарбоніл)фенокси]пропіл}октагідроциклопента[с]пірол оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-(1піперазинілкарбоніл)фенол. Приклад 15: 2-[4-(3Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-ілпропокси)бензоїл]ізоіндолін оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-(1,3-дигідро2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол. Приклад 16: 5-Бром-2-[4-(3гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)ілпропокси)бензоїл]ізоіндолін оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-[(5-бром-1,3дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)карбоніл]фенол. Приклад 17: 2-{3-[4(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-ілкарбоніл)фенокси]пропіл}октагідроциклопента[с]пірол оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4(гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)ілкарбоніл)фенол. 19 84598 Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 62,65 63,14 Н% 7,21 7,30 N% 5,41 5,47 Приклад 18: 4-[(4Гексагідроциклопента[с]пірол-2(Н)-ілбутил)аміно]бензонітрил оксалат Стадія 1: N-(4-Ціанофеніл)-N-(4гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)ілбутил)ацетамід 2г (8ммоль) сполуки хлору, синтезованої у Приготуванні 1, розчиняють в 65мл етанолу з 1,5г октагідроциклопента[с]піролу (2екв.) і 12мг NaI (0,01екв.) Суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 18 годин перед випаровуванням досуха у вакуумі. Залишок вміщують в етилацетат і потім промивають розчином гідроксиду натрію N. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію, концентрують і очищують колонковою хроматографією на силікагелі (елюені: дихлорметан/етанол: 9/1) для того, щоб одержати 1,4 і очікуваного продукту. Стадія 2 4-[(4-Гексагідроциклопента[с]пірол2(1Н)-ілбутил)аміно]-бензонітрил оксалат 133мг (1,5екв.) етанолату натрію додають до розчину сполуки, одержаної на вищезазначеній Стадії, (423мг) в 2,6мл етанолу. С уміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 5 годин і потім концентрують у вакуумі. Залишок додають в дихлорметан, промивають водою і потім висушують над сульфатом магнію перед випаровуванням розчинника. Очищення колонковою хроматографією (елюент: дихлорметан/етанол/гідроксид амонію: 10/0,5/0,25) дозволяє одержати 330мг продукту. 260мг цієї сполуки розчиняють в етанолі і тоді додавання 2,5 еквівалентів щавлевої кислоти у розчині в етанолі призводить до осадження солі. ESI+: [М+Н]+ 284,2085 (теоретично. 284,2127) Приклад 19: 4-[(3Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)ілпропіл)аміно]-бензонітрил оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 18, замінюючи реагент Приготування 1 на реагент Приготування 2. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 63,49 63,22 Н% 7,01 7,04 N% 11,69 11,47 Приклад 20: 4-[(2Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-ілетил)аміно]бензонітрил оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 18, замінюючи реагент Приготування 1 на реагент Приготування 3. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: Приклад С% 60,81 60,60 Н% 6,49 6,00 21: N% 11,56 11,30 4-[(4 20 Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-ілбутил)аміно]бензамід оксалат 436мг сполуки Прикладу 18 розчиняють в 4мл етанолу. 86мг гідроксиду калію (1екв.) розчиняють в 1,5мл води перед додаванням до спиртового розчину. С уміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин і потім випаровують досуха. Залишок вміщують в дихлорметан. Одержаний розчин промивають водою, висушують над сульфатом магнію і потім концентрують у вакуумі. Продукт кристалізують у формі оксалату. ESI+: [М+Н]+ 302,2212 (теоретично: 302,2232) Приклад 22: 4-(3Гексагідроциклопеита[с]пірол-2(1Н)ілпропокси)бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 21, використовуючи сполуку Прикладу 1, як вихідний матеріал. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 60,30 60,21 Н% 6,93 6,65 N% 7,40 7,31 Приклад 23: 4-[(3Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)ілпропіл)аміно]-бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 21, використовуючи сполуку Прикладу 19, як вихідний матеріал. Приклад 24: 4-[(2Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-ілетил)аміно]бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 21, використовуючи сполуку Прикладу 20, як вихідний матеріал. Приклад 25: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-2-метилпропанамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 2-метилпропаноїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 61,20 61,32 Н% 7,66 7,47 N% 6,45 6,24 Приклад 26: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-2,2-диметилпропанамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 2,2-диметилпропаноїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 73,22 73,69 Н% 9,36 9,33 N% 8,13 8,20 Приклад 27: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-іл)пропокси]феніл} циклопропанкарбоксамід 21 84598 Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на циклопропанкарбоніл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 73,14 72,04 Н% 8,59 8,67 N% 8,53 8,31 Приклад 28: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}циклобутанкарбоксамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на циклобутанкарбоніл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 73,65 73,24 Н% 8,83 8,68 N% 8,18 8,12 Приклад 29: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}циклогексанкарбоксамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на циклогексанкарбоніл хлоридом. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 74,56 74,20 Н% 9,25 9,38 N% 7,56 7,40 Приклад 30: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-4-нітробензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 4-нітробензоїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 67,46 68,18 Н% 6,65 6,60 N% 10,26 10,31 Приклад 31: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-4-фторбензамід Стадія 1: 4-[3-(Гексагідроіциклопента[с]пірол2(1Н)-іл)пропокси]анілін Вказану у заголовку сполуку одержують кислотним гідролізом 1,5г сполуки Прикладу 4 за допомогою нагрівання її зі зворотним холодильником в 6N хлористоводневій кислоті. Суміш потім концентрують і підлуговують в 20мл води і 10мл IN розчину гідроксиду натрію і згодом екстрагують згодом дихлорметаном. Білу тверду речовину одержують шляхом концентрування органічної фази (1,08г). Стадія 2: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)іл)пропокси]феніл}-4-фторбензамід 22 0,24г (1мМ) сполуки, синтезованої на вищезазначеній Стадії, розчиняють в 2,5мл безводного тетрагідрофурану і потім охолоджують на льодяній бані. Додають краплями, підряд, 0,21мл (1,5мМ) триетиламіну і 0,26г (1мМ) 4-фторбензоїл хлориду. Суміш підтримують в льодяній бані, з перемішуванням, і потім залишають при температурі навколишнього середовища, з перемішуванням, протягом 16 год. Розчин розбавляють етилацетатом і екстрагують (6N) розчином гідроксиду натрію, промивають водою і потім висушують над сульфатом магнію і концентрують. Вказаний у заголовку продукт може бути одержаний у формі оксалату шляхом перекристалізації з етанолу (дивіться Стадію 2 Прикладу 18). Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 72,23 72,26 Н% 7,12 7,10 N% 7,32 7,34 Приклад 32: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл) -2-фторбензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 2-фторбензоїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 72,23 72,01 Н% 7,12 7,03 N% 7,32 7,28 Приклад 33: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-іл)пропокси]феніл}-2,4-дифторбензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 2,4-дифторбснзоїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 68,69 69,02 Н% 6,54 6,72 N% 7,00 6,99 Приклад 34: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-іл)пропокси]феніл}-4-трифторметилбензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 4-трифторметилбензоїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 66,65 66,64 Н% 6,29 6,39 N% 6,48 6,51 Приклад 35: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-іл)пропокси]феніл}-2-трифторметилбензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 2-трифторметилбензоїл 23 84598 24 хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 66,6566,36 Н% 6,29 6,34 N% 6,48 6,36 Приклад 36: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-4-метоксибензамід оксалат Експериментальна методика с аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид па Стадії 2 на 4-метоксибензоїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 64,45 64,57 Н% 6,66 6,65 N% 5,78 5,78 Приклад 37: N-(4-[3(Гексагідроциклопета[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл]-2-нафіамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фгорбензоїл хлорид на Стадії 2 на 2-нафтоїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 78,23 78,36 Н% 7,29 7,26 N% 6,76 6,81 Приклад 38: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-1-нафтамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 1-нафтоїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 69,03 68,57 Н% 6,39 6,33 N% 5,55 5,68 Приклад 39: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-2-фуранкарбоксамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 2-фуроїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 71,16 70,90 Н% 7,39 7,44 N% 7,90 7,87 Приклад 40: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-2-тіофенкарбоксамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 2-теноїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 68,08 68,21 Н% 7,07 7,09 N% 7,56 7,50 S% 8,65 8,52 Приклад 41: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}ізонікотинамід Експериментальна методика с аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на ізонікотиноїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 72,30 72,63 Н% 7,45 7,57 N% 11,50 11,44 Приклад 42: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл)-2-бензо[b]тіофен-3-карбоксамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на бензо[b]тіофен-3-карбоніл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 71,40 71,00 Н% 6,71 6,89 N% 6,66 6,57 S% 7,62 7,41 Приклад 43: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-2-фенілацетамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на фенілацетил хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 76,16 76,33 Н% 7,99 8,00 N% 7,40 7,26 Приклад 44: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-2-(3,4-диметоксифеніл)ацетамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на (3,4-диметоксифеніл)ацетил хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 63,62 63,32 Н% 6,86 6,72 N% 5,30 5,22 Приклад 45: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-2-(2-тієніл)ацетамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на (2-тієніл)ацетил хлорид. 25 84598 Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 68,72 68,57 Елементний мікроаналіз: Н% 7,34 7,45 N% 7,28 7,20 S% 8,34 8,92 Приклад 46: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[c]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-2,2-дифенілацетамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на дифенілацетил хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 70,57 70,15 Н% 6,66 6,72 N% 5,14 5,18 Приклад 47: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-3-фенілпропанамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 3-фенілпропаноїл хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 67,20 66,84 Н% % 7,10 7,14 N% 5,80 5,74 Приклад 48: N-(4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-2-метоксіацетамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на метоксіацетил хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 56,96 57,28 Н% 6,98 6,77 N% 6,09 6,05 Приклад 49: №-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-N,N-диметил сечовина Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фгорбензоїл хлорид на Стадії 2 на диметиламід хлорид. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 68,85 68,84 26 Н% 8,82 9,09 N% 12,68 12,29 Приклад 50: N-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]феніл}-4-морфолінкарбоксамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 31, замінюючи 4-фторбензоїл хлорид на Стадії 2 на 4-морфолінкарбоніл хлорид. Підраховано: Знайдено: С% 67,53 67,67 Н% 8,37 8,67 N% 11,25 11,41 Приклад 51: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-іл)пропокси]Н-фенілбензамід оксилат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-гідрокси-Nфенілбензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 75,79 75,46 Н% 7,74 7,82 N% 7,69 7,60 Приклад 52: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(4-фторфеніл)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(4фтор феніл)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 72,23 71,85 Н% 7,12 7,23 N% 7,32 7,31 Приклад 53: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(1,3-бензодіоксол-5-іл)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(1,3бензодіоксол-5-іл)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 70,57 70,46 Н% 6,91 7,06 N% 6,86 7,08 Приклад 54: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-циклогексилбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-циклогексил4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 74,56 74,11 Н% 9,25 9,30 N% 7,56 7,36 Приклад 55: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-метил-N-циклогексилбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4 27 84598 гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-метил-Nциклогексил-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 65,80 65,06 Н% 8,07 7,64 N% 5,90 6,07 Приклад 56: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N,N-дициклогексилбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N,Nдициклогексил-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 76,95 76,23 Н% 9,80 9,86 N% 6,19 6,11 Приклад 57: 2-{3-[4-(1Піперидилкарбоніл)фенокси]пропіл}октагідроциклопента[с]пірол оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4піперидинкарбонілфенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 61,09 61,05 Н% 7,18 7,33 N% 5,70 5,60 Приклад 58: 1-{4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]бензоїл}-1,2,3,4-тетрагідрохінолін діоксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-(3,4-дигідро1(2Н)-хінолілкарбоніл)фенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 63,33 63,47 Н% 6,40 6,61 N% 5,72 5,16 Приклад 59: 2-[3-(4[Піперидинопіперидинокарбонілфенокси)пропіл]октагідроциклопента[с]пірол діоксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4піперидинопіперидинокарбонілфенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 57,82 57,51 Н% 6,98 7,17 N% 6,32 6,27 Приклад 60: 2-(3-{4-[(4-Метил-1піперазиніл)карбоніл]фенокси}пропіл)октагідроциклопента[с]пірол діоксалат Експериментальна методика с аналогічною 28 методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на4-[(4-метил-1піперазиніл)карбоніл]фенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 54,45 54,82 Н% 6,26 6,51 N% 7,06 7,00 Приклад 61: 2-(3-{4-[(4-Бензил-1піперазиніл)карбоніл]фенокси}пропіл)октагідроциклопента[с]пірол оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-[(4-бензил-1піперазиніл)карбоніл]фенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 56,90 58,55 Н% 6,04 6,39 N% 5,85 6,43 Приклад 62: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(1-бензилпіперидино)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(1бензилпіперидино)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 75,45 75,36 Н% 8,52 8,52 N% 9,10 9,07 Приклад 63: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(циклопропілметил)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N(циклопропілметил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 73,65 72,99 Н% 8,83 8,92 N% 8,18 8,80 Приклад 64: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-бензилбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-бензил-4гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 76,16 76,20 Н% 7,99 8,06 N% 7,40 7,41 Приклад 65: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-бензил-N-метилбензамід 29 84598 Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-бензил-Nметил-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 67,20 66,85 Н% 7,10 7,17 N% 5,80 5,82 Приклад 66: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-іл)пропокси]N-бензил-N-(4-метоксифеніл)бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-бензил-N-(4метоксифеніл)-4-гідрокси-бензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 68,97 68,18 Н% 6,66 6,50 N% 4,87 4,86 Приклад 67: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(4-метилбензил)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(4метилбензил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 76,50 76,28 Н% 8,22 8,19 N% 7,14 7,06 Приклад 68: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-іл)пропокси]N-(3-метилбензил)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонігрил на Стадії 1 на N-(3метилбензил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 76,50 76,01 Н% 8,22 8,31 N% 7,14 6,96 Приклад 69: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(2-метилбензил)бензамід Експериментальна методика с аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(2метилбензил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 76,50 76,38 Н% 8,22 8,32 N% 7,14 7,05 Приклад 70: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси] 30 N-(4-трифторметилбензил)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(4трифторметилбензил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 67,25 67,24 Н% 6,55 6,47 N% 6,27 6,23 Приклад 71: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(3-трифторметилбензил)бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(3трифторметил бензил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 60,44 59,40 Н% 5,82 5,77 N% 5,22 5,07 Приклад 72: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(4-піридилметил)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(4піридилметил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 72,79 72,11 Н% 7,70 7,56 N% 11,07 10,81 Приклад 73: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-фурфурилбензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-фурфурил-4гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 71,71 70,68 Н% 7,66 7,77 N% 7,60 7,56 Приклад 74: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-[2-(2-тієніл)етил]бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-[2-(2тієнілметил)етил]-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 69,31 69,28 Н% 7,59 7,63 N% 7,03 6,89 S% 8,05 8,01 31 84598 Приклад 75: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(3,4-диметоксифенетил)бензамід Експериментальна методика с аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(3,4диметоксифенетил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 71,65 71,80 Н% 8,02 8,09 N% 6,19 6,16 Приклад 76: 4-[3(Гексагідроциклопенга[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-[2-(1-піперидил)етил]бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-[2-(1піперидил)етил]-4-гідроксибензамід. 1 H ЯМР (DMSO D6): δ (м.ч.): 1.20-1.75 (м, 12Н); 1,90 (кв., 2Н); 2,15 (м, 2Н); 2,30-2,50 (м, 8Н); 2,60 (м, 4Н); 3,55 (квар., 2Н); 4,05 (т, 2Н); 7,00 (д, 2Н); 7.80 (д. 2Н); 8,20 (т, 1H). Приклад 77: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-[2-(морфоліноетил)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Еірикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(2морфоліноегил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 68,80 68,62 Н% 8,79 8,84 N% 10,46 10,34 Приклад 78: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-[3-імідазол-1-іл)пропіл]бензамід діоксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-[3-(1Німідазол-1-іл)пропіл]-4-гідрокси-бензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 56,24 55,99 Н% 6,29 6,44 N% 9,72 9,60 Приклад 79: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(2-феноксіетил)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(2феноксіетил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: Приклад С% 73,50 72,76 Н% 7,89 7,82 80: N% 6,86 6,85 4-[3 32 (Гексагідроциклопенга[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(2-мегоксіетил)бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(2метоксіетил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 60,54 61,07 Н% 7,39 7,54 N% 6,42 6,49 Приклад 81: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-іл)пропокси]N-[2-метокси-1-(метоксиметил)етил]бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-[2-метокси-1(метоксиметил)етил]-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 59,99 59,54 Н% 7,55 7,44 N% 5,83 5,60 Приклад 82: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(трет-бутокси)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(третбутокси)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 69,97 70,05 Н% 8,95 9,00 N% 7,77 7,69 Приклад 83: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(2-етилбутил)бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(2етилбутил)-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 64,91 64,93 Н% 8,28 8,38 N% 6,06 6,00 Приклад 84: 4-[3-(Гексагідроциклопета[с]пірол2(1Н)-іл)пропокси]-N-ізопропілбензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-ізопропіл-4гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 72,69 73,10 Н% 9,15 9,36 N% 8,48 8,54 33 84598 Приклад 85: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(трет-бутил)бензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(трет-бутил)4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 63,57 63,82 Н% 7,89 8,12 N% 6,45 6,32 Приклад 86: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-пропілбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-пропіл-4гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 62,84 63,24 Н% 7,67 8,09 N% 6,66 6,58 Приклад 87: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-диметилбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N,N-диметил-4гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 58,53 58,51 Н% 6,92 6,99 N% 6,20 6,09 Приклад 88: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N,N-дипропілбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N,N-дипропіл-4гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 64,91 64,73 Н% 8,28 8,39 N% 6,06 5,94 Приклад 89: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-етил-N-метилбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-етил-Nметил-4-гідроксибензамiд. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 59,34 59,26 Н% 7,15 7,16 N% 6,02 5,91 34 Приклад 90: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-пропілi-N-метилбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-пропіл-Nметил-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 63,57 63,62 Н% 7,89 8,11 N% 6,45 6,38 Приклад 91: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)нропокси]N-ізопропіл-N-метилбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-метил-Nізопротл-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 63,57 63,95 Н% 7,89 8,30 N% 6,45 6,37 Приклад 92: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-(трет-бутил)-N-метилбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-(трет-бутил)N-метил-4-гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 64,26 63,81 Н% 8,09 8,10 N% 6,25 6,20 Приклад 93: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]N-метилбензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на N-метил-4гідроксибензамід. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 71,49 71,35 Н% 8,67 8,85 N% 9,26 9,18 Приклад 94: 4-[3(Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-іл)пропокси]3-бромбензамід оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-гідрокси-3бромбензамід. ESI+: [М+Н]+ 367,1031 (теоретично: 367,1021) Приклад 95: 2-{3-[4-(1Н-імдізаол-1іл)фенокси]пропіл}октагідроцикло-пента[с]пірол діоксалат 35 84598 Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-(1Н-імідазол1-іл)фенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 55,68 55,81 Н% 5,88 5,57 N% 8,40 8,51 Приклад 96: 2-{3-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)фенокси]пропіл}октагідро-циклопента[с]пірол оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-(1Н-1,2,4триазол-1-іл)фенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 59,69 58,83 Н% 6,51 6,39 N% 13,91 13,35 Приклад 97: N-[4-(3Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-ілпропокси)феніл]-N-(2-піримідиніл)амін оксалат Експериментальна методика с аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-(2-піримідиніл аміно)фенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 59,92 59,43 Н% 6,37 6,47 N% 12,42 11,67 Приклад 98: N-[4-(3Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-ілпропокси)феніл]-2-хіноліламін діоксалат Експериментальна методика с аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-(2хіноліламіно)фенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 61,37 61,49 Н% 5,86 6,02 N% 7,40 7,32 Приклад 99: N-[4-(3Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-ілпропокси)феніл]-1-ізохіноліламін Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-(1ізохіноліламіно)фенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 77,49 76,81 Н% 7,54 7,68 N% 10,84 10,68 Приклад 100: N-[4-(3Гексагідроциклопента[с]пірол-2(1Н)-ілпропокси) 36 феніл]-9Н-пурин-6-іламін Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на Стадії 1 на 4-(9Н-пурин-6іламіно)фенол. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 66,64 66,84 Н% 6,92 7,03 N% 22,20 21,81 Приклад 101: 4-(3-Октагідро-2(1Н)ізохінолілпропокси)бензонітрил Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи октагідроциклопента[с]пірол на Стадії 2 на декагідроізохінолін. Декагідро-ізохінолін синтезували відповідно до методу Wiktop. В [J. Am. Chem. Soc, 1948, 70, 2617]. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 64.93 63,93 Н% 7,27 7,03 N% 7,21 7,01 Приклад 102: 4-(3-Октагідро-2Н-ізоіндол-2ілпропокси)бензонітрил оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи октагідроциклопента[с]пірол на Стадії 2 на октагідроізоіндол. Октагідроізоіндол синтезували відповідно до методу Matsuki et al. [Chem. Pharm. Bull, 1994, 42(1), 9-18]. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 64,15 63,86 Н% 7,00 6,89 N% 7,48 7,55 Приклад 103: 4-(4-Октагідро-2(1Н)ізохінолілбутокси)бензонітрил оксалат Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 3, замінюючи окіагідроциклопента[с]пірол на Стадії 2 на декагідроізохінолін. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 68,98 64,54 Н% 7,29 7,25 N% 6,66 6,73 Приклад 104: 4-(3-Октагідро-2Н-ізоіндол-2ілпропокси)бензамід Стадія 1: 4-(3-Октагідро-2Н-ізоіндол-2ілпропокси)бензонітрил Експериментальна методика с аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи октагідроциклопента[с]пірол на Стадії 2 на октагідроізоіндол. Стадія 2: 4-(3-Октагідро-2Н-ізоіндол-2пропокси)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 21, замінюючи сполуку Прикладу 18 на сполуку вищезазначеної Стадії. ES+: [М+Н]+ 303,2072 (теоретично: 303,2073) Приклад 105: N-Метил-4-(3-октагідро-2Нізоіндол-2-пропокси)бензамід Експериментальна методика с аналогічною 37 84598 методиці Прикладу 1, замінюючи 4гідроксибензонітрил на N-метил-4гідроксибешамід на Стадії 1. і октагідроциклопента[с]пірол на октагідроізоіндол на Стадії 2. ESI+: [М+Н]+ 317,2240 (теоретично: 317,2229) Приклад 106: Н,N-Диметил-4(3-октагідро-2Нізоіндол-2-пропокси)бензамід Експериментальна методика є аналогічною методиці Прикладу 1, замінюючи 4-гідроксибензонітрил на ІчШ-диметил-4гідроксибензамід на Стадії 1, і октагідроциклопента[с]пірол на октагідроізоіндол на Стадії 2. Елементний мікроаналіз: Підраховано: Знайдено: С% 72,69 72,25 Н% 9,15 9,21 N% 8,48 8,37 Фармакологічне дослідження сполук за даним винаходом Приклад А: Церебральні рівні NtМетилгістаміну у миші N MRI Метою цього дослідження, яке було проведене відповідно до способу Taylor et al. [Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267], є оцінити ex vivo активність сполук за даним винаходом як антагоністів центральних гістамінових рецепторів типу Н3. Цю активність виявляють за допомогою вимірювання центральних рівнів NT-Метилгістаміну, що являє собою головний метаболіт гістаміну, після орального введення сполук, які досліджують. Зростання у церебральних концентраціях NtМетилгістаміну вказує на зростання в обороті гістаміну шляхом блокування центральних гістамінових рецепторів типу Н3. NMRI мишей (18-20г) обробляють оральним шляхом сполуками за даним винаходом або їх носієм (20мл/кг). Через дві години після фармакологічного лікування, тварин умертвляють, і їх моз Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 38 ки виділяють, заморожують у рідкому азоті, зважують і гомогенізують в 0,1N HClO4 при 4°С. Гомогенізовані продукти центрифугують (15000g, 17хв., 4°С). С упернатанти відновлюють і розділяють на аліквоти. Аліквоти заморожують у рідкому азоті і зберігають при -80°C до аналізу. Визначення церебральних рівнів NtМетилгістаміну проводять шляхом капілярного електрофорезу разом з визначенням за допомогою індукованої лазером флуоресценції [J. Chromatogr. A., 1996. 755, 99-115]. Тканинні рівні Nt-Метилгістаміну виражають в нг/г свіжого мозку. Порівняння церебральних рівнів Nt-Метилгістаміну між тваринами, обробленими носієм (контроль), і тваринами, обробленими сполуками за даним винаходом (n=5/група), проводять шляхом однофакторного дисперсійного аналізу з наступним, якщо необхідно, додатковим аналізом (тест Дунетта). Результати показують, що при дозах від 3 до 10мг/кг перорально сполуки за даним винаходом здатні до зростання ендогенних церебральних концентрацій Nt-Метилгістаміну більше, ніж на 5%. З метою прикладу, при дозах 3мг/кг, сполуки Прикладів 4, 22 і 93 збільшують ендогенні церебральні концентрації Nt-Метилгістаміну на 52%, 33% і 90%, відповідно, і при дозі 10мг-кг перорально, сполука Прикладу 22 збільшує ендогенні церебральні концентрації Nt-Метилгістаміну на 85%. Ці результати демонструють, що сполуки за даним винаходом є потужними активаторами центральних гістамінергічних систем і є активними через оральний шлях з тривалістю дії щонайменше декілька годин. Приклад В: Фармацевтичні композиції Формула приготування для 1000 таблеток, кожна з яких містить дозу 100мг: сполука Прикладу 22 100г гідроксипропілцелюлоза 20г полівінілпіролідон 20г пшеничний крохмаль 150г лактоза 900г стеарат магнію 30г. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601