Фармацевтична композиція, що містить капецитабін

1. Фармацевтична композиція з плівковим покриттям, що містить капецитабіна і щонайменше один розпушувач, де композиція розпадається у воді при 37 °С у пристрої для проведення тесту USP на здатність розпадатися лікарських форм менше ніж за 2 хв. і має твердість, що становить 8-13 одиниць бічної сили руйнування. 2. Композиція за п. 1, яка містить капецитабін в кількості від приблизно 10 до приблизно 50 % у перерахунку на загальну масу ядра композиції. 3. Композиція за п. 2, що містить від приблизно 50 до приблизно 1500 мг капецитабіну. 4. Композиція за п. 3, що містить від приблизно 100 до приблизно 750 мг капецитабіну. 5. Композиція за п. 3, що містить 125, 175, 250, 350 або 500 мг капецитабіну. 6. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій щонайменше один розпушувач вибраний з групи, що включає кросповідон, в якого 90 % часток мають розміри, що знаходяться в діапазоні від менше ніж 15 мкм до менше ніж 400 мкм, кроскармелозу натрію, натрійгліколят крохмалю, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, Pharmaburst C або будьяку комбінацію вказаних розпушувачів. 7. Композиція за п. 5, в якій частка розпушувача складає від приблизно 10 до приблизно 50 % стандартної лікарської форми. 2 (19) 1 3 22. Фармацевтична композиція, яка розпадається у воді при 37 °С у пристрої для проведення тесту USP на здатність розпадатися лікарських форм менше ніж за 1 хв., що містить капецитабін, щонайменше один розпушувач, зв'язуючу речовину, щонайменше один наповнювач, замаслювач, щонайменше одну підсолоджуючу речовину, і щонайменше один коригент. 23. Фармацевтична композиція за п. 22, яка відрізняється тим, що вона має плівкове покриття. 24. Фармацевтична композиція за п. 1 або 22, яка відрізняється тим, що вона не містить лактозу. 25. Фармацевтична композиція за п. 23, що містить 125 мг капецитабіну, 35,72 мг безводної лактози, 3,57 мг гіпромелози, 37,50 мг кросповідону, 89,30 мг Pharmaburst С, 23,21 мг маніту, 46,82 мг мікрокристалічної целюлози, 8,22 мг стеарату магнію, 15,54 мг аспартаму, 3,22 мг сахарину натрію, 7,86 мг ваніліну, 1,47 мг суміші для маскування гіркого смаку і 2,97 мг полуничного коригента. 26. Фармацевтична композиція за п. 23, що містить 150 мг капецитабіну, 42,90 мг безводної лактози, 4,28 мг гіпромелози, 45,00 мг кросповідону, 107,16 мг Pharmaburst С, 27,85 мг маніту, 56,18 мг мікрокристалічної целюлози, 9,86 мг стеарату магнію, 18,64 мг аспартаму, 3,86 мг сахарину натрію, 9,43 мг ваніліну, 1,76 мг суміші для маскування гіркого смаку і 3,56 мг полуничного коригента. 27. Фармацевтична композиція за п. 23, що містить 175 мг капецитабіну, 50,06 мг безводної лактози, 5,00 мг гіпромелози, 52,50 мг кросповідону, 125,00 мг Pharmaburst С, 32,50 мг маніту, 65,54 мг мікрокристалічної целюлози, 11,50мг стеарату магнію, 21,75 мг аспартаму, 4,50 мг сахарину натрію, 11,00 мг ваніліну, 2,06 мг суміші для маскування гіркого смаку і 4,15 мг полуничного коригента. 28. Фармацевтична композиція за п. 23, що містить 250 мг капецитабіну, 71,49 мг безводної лактози, 7,14 мг гіпромелози, 75,00 мг кросповідону, 178,60 мг Pharmaburst С, 46,43 мг маніту, 93,63 мг мікрокристалічної целюлози, 16,43 мг стеарату магнію, 31,07 мг аспартаму, 6,43 мг сахарину натрію, 15,71 мг ваніліну, 2,94 мг суміші для маскування гіркого смаку і 5,93 мг полуничного коригента. 29. Фармацевтична композиція за п. 23, що містить 350 мг капецитабіну, 100,12 мг безводної лактози, 10,00 мг гіпромелози, 105,00 мг кросповідону, 250,00 мг Pharmaburst С, 65,00 мг маніту, 131,08 мг мікрокристалічної целюлози, 23,00 мг стеарату магнію, 43,50 мг аспартаму, 9,00 мг сахарину натрію, 22,00 мг ваніліну, 4,12 мг суміші для маскування гіркого смаку і 8,30 мг полуничного коригента. 30. Фармацевтична композиція за п. 23, що містить 500 мг капецитабіну, 142,88 мг безводної лактози, 14,28 мг гіпромелози, 150,00 мг кросповідону, 357,20 мг Pharmaburst С, 92,84 мг маніту, 187,28 мг мікрокристалічної целюлози, 32,88 мг стеарату магнію, 62,16 мг аспартаму, 96460 4 12,88 мг сахарину натрію, 31,44 мг ваніліну, 5,88 мг суміші для маскування гіркого смаку і 11,88 мг полуничного коригента. 31. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 125,00 мг капецитабіну, 3,57 мг гіпромелози, 37,50 мг кросповідону, 89,30 мг Pharmaburst С, 58,93 мг маніту, 46.82 мг мікрокристалічної целюлози, 8,22 мг стеарату магнію, 15,54 мг аспартаму, 3,22 мг сахарину натрію, 7,86 мг ваніліну, 1,47 мг суміші для маскування гіркого смаку і 2,97 мг полуничного коригента. 32. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 150,00 мг капецитабіну, 4,28 мг гіпромелози, 45,00 мг кросповідону, 107,16 мг Pharmaburst С, 70,75 мг маніту, 56,18 мг мікрокристалічної целюлози, 9,86 мг стеарату магнію, 18,64 мг аспартаму, 3,86 мг сахарину натрію, 9,43 мг ваніліну, 1,76 мг суміші для маскування гіркого смаку і 3,56 мг полуничного коригента. 33. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 175,00 мг капецитабіну, 5,00 мг гіпромелози, 52,50 мгкросповідону, 125,00 мг Pharmaburst С, 82,56 мг маніту, 65,54 мг мікрокристалічної целюлози, 11,50 мг стеарату магнію, 21,75 мг аспартаму, 4,50 мг сахарину натрію, 11,00 мг ваніліну, 2,06 мг суміші для маскування гіркого смаку і 4,15 мг полуничного коригента. 34. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 250,00 мг капецитабіну, 7,14 мг гіпромелози, 75,00 мг кросповідону, 178,60 мг Pharmaburst С, 117,92 мг маніту, 93,63 мг мікрокристалічної целюлози, 16,43 мг стеарату магнію, 31,07 мг аспартаму, 6,43 мг сахарину натрію, 15,71 мг ваніліну, 2,94 мг суміші для маскування гіркого смаку і 5,93 мг полуничного коригента. 35. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 350,00 мг капецитабіну, 10,00 мг гіпромелози, 105,00 мг кросповідону, 250,00 мг Pharmaburst С, 165,12 мг маніту, 131,08 мг мікрокристалічної целюлози, 23,00 мг стеарату магнію, 43,50 мг аспартаму, 9,00 мг сахарину натрію, 22,00 мг ваніліну, 4,12 мг суміші для маскування гіркого смаку і 8,30 мг полуничного коригента. 36. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 500,00 мг капецитабіну, 14,28 мг гіпромелози, 150,00 мг кросповідону, 357,20 мг Pharmaburst С, 235,72 мг маніту, 187,28 мг мікрокристалічної целюлози, 32,88 мг стеарату магнію, 62,16 мг аспартаму, 12,88 мг сахарину натрію, 31,44 мг ваніліну, 5,88 мг суміші для маскування гіркого смаку і 11,88 мг полуничного коригента. 37. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 125,00 мг капецитабіну, 3,57 мг гіпромелози, 62,50 мг кросповідону, 58,93 мг маніту, 82,26 мг мікрокристалічної целюлози, 7,41 мг стеарату магнію, 15,54 мг аспартаму, 3,22 мг сахарину натрію, 7,86 мг ваніліну, 1,47 мг суміші для маскування гіркого смаку і 2,97 мг полуничного коригента. 38. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 150,00 мг капецитабіну, 4,28 мг гіпромелози, 75,01 мг кросповідону, 70,75 мг маніту, 98,71 мг мікрокристалічної целюлози, 8,90 мг стеарату магнію, 18,64 мг аспартаму, 3,86 мг сахарину натрію, 9,43 мг ваніліну, 1,76 мг суміші для маску 5 96460 6 вання гіркого смаку і 3,56 мг полуничного коригента. 39. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 175,00 мг капецитабіну, 5,00 мг гіпромелози, 87,50 мг кросповідону, 82,50 мг маніту, 115,16 мг мікрокристалічної целюлози, 10,37 мг стеарату магнію, 21,76 мг аспартаму, 4,50 мг сахарину натрію, 11,00 мг ваніліну, 2,06 мг суміші для маскування гіркого смаку і 4,15 мг полуничного коригента. 40. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 250,00 мг капецитабіну, 7,14 мг гіпромелози, 125,00 мг кросповідону, 117,86 мг маніту, 164,52 мг мікрокристалічної целюлози, 14,82 мг стеарату магнію, 31,08 мг аспартаму, 6,44 мг сахарину натрію, 15,72 мг ваніліну, 2,94 мг суміші для маскування гіркого смаку і 5,94 мг полуничного коригента. 41. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 350,00 мг капецитабіну, 10,00 мг гіпромелози, 175,00 мг кросповідону, 165,00 мг маніту, 230,32 мг мікрокристалічної целюлози, 20,74 мг стеарату магнію, 43,52 мг аспартаму, 9,00 мг сахарину натрію, 22,00 мг ваніліну, 4,12 мг суміші для маскування гіркого смаку і 8,30 мг полуничного коригента. 42. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить 500,00 мг капецитабіну, 14,28 мг гіпромелози, 250,00 мг кросповідону, 235,72 мг маніту, 329,04 мг мікрокристалічної целюлози, 29,64 мг стеарату магнію, 62,16 мг аспартаму, 12,88 мг сахарину натрію, 31,44 мг ваніліну, 5,88 мг суміші для маскування гіркого смаку і 11,88 мг полуничного коригента. Дійсний винахід відноситься до нової фармацевтичної лікарської форми, що швидко розпадається, яка містить як діючу речовину 5'-дезокси-5фторо-N-[(пентилокси)-карбоніл]-цитидин (капецитабін). Нова лікарська форма придатна для будь-якого пацієнта і, перш за все, для пацієнтів, яким важко проковтувати тверді оральні лікарські форми, включаючи пацієнтів, що відносяться до популяцій дітей і людей літнього і старечого віку. Капецитабін є фторопіримідинкарбаматом, що володіє протипухлинною активністю. Він є проліками системного протипухлинного лікарського засобу, 5'-дезокси-5-фтороуридину (5'DFUR), що вводиться оральним шляхом. Капецитабін надходить у продаж в Сполучених Штатах від фірми Roche Laboratories під торгівельною назвою Xeloda. Капецитабін має хімічну назву 5'-дезокси-5-фторо-N-[(пентилокси)-карботл]цитидин і наступну структурну формулу: Дозволена/рекомендована на даний час доза капецитабіну при таких показаннях складає 1250 2 мг/м і її вводять оральним шляхом двічі на день (що еквівалентно сумарній добовій дозі 2500 мг/м ) протягом 14 днів, після чого слідує 7-денний період відпочинку, повторюючи вказані 3-тижневі цикли стільки разів, скільки потрібно (див. затверджену листівку-вкладиш в упаковці). Як правило, середній курс лікування включає від 3 до 6 тритижневих циклів. Дозволені на даний час стандартні дози лікарського засобу є таблеткою з покриттям ясно-персикового кольору, що містить 150 мг капецитабіну, і таблетку з покриттям ясноперсикового кольору, що містить 500 мг капецитабіну. Як правило, для таблетки капецитабіну (Xeloda, фірма Roche), що надходить на даний час у продаж, потрібно приблизно 7-12 хв. для розпаду у воді (USP-тест на здатність розпадатися лікарських форм) залежно від розміру таблетки. Традиційні ексципієнти, використовувані на даний час у вказаних таблетках, такі як лактоза і кроскармелоза натрію, самі собою не дозволяють долати когезійну здатність капецитабіну в таблетці. Таблетка, що внаслідок цього надходить у продаж, повільно розпадається в результаті ерозії поверхні і тому є погано пристосованою для швидкого диспергування або розпаду у воді перед оральним введенням пацієнтам, яким важко ковтати. Таким чином, для пацієнтів, що відносяться до популяцій дітей і людей літнього і старечого віку, а також пацієнтів, для яких ковтання пов'язане з ризиком для життя і в яких є порушення ковтальної функції, може виявитися складно проковтувати таблетку капецитабіну, що надходить на даний час у продаж. Таким чином, існує потреба в таблетці, що швидко розпадається, такій як таблетка з матриксом, що швидко диспергує, і переважніше таблетка, що швидко розпадається, яка містить корригент, що дозволяє подолати вказану вище Капецитабін захищений патентами США, включаючи патенти США № 4966891 і 5472949 і заявку USSN 60/667509, зареєстровану 1 квітня 2005 р. Вдосконалені методи одержання капецитабіну описані в US № 5453497 і № 5476932 і заявці USSN 60/532266, зареєстрованій 22 грудня 2003 р. Кожен з вказаних вище патентів і заявок на патент і всі вони в цілому в необхідній мірі включені в дійсний опис як посилання. На даний час в Сполучених Штатах капецитабін дозволений для лікування раку ободової кишки і молочної залози. 7 проблему, обумовлену повільною ерозією таблетки у воді перед оральним введенням. У дійсному винаході запропонована фармацевтична лікарська форма, що швидко розпадається, для орального введення 5'-дезокси-5фторо-N-[(пентилокси)-карбоніл]-цитидину (капецитабіну), яка придатна для введення пацієнтам, що мають труднощі, пов'язані з проковтуванням твердих оральних лікарських форм. У дійсному винаході запропонована фармацевтична лікарська форма капецитабіну, що має плівкове покриття, що швидко розпадається, яка придатна для орального введення. Переважно таблетка розпадається у воді при 37°С (USP-тест на здатність розпадатися лікарських форм) протягом періоду часу, що становить менше приблизно 2 хв., переважніше менше приблизно 1 хв., і володіє твердістю, що становить приблизно 8-13 одиниць бічної сили руйнування (Strong CobbUnits (S.C.U.)). При перемішуванні вручну у воді при кімнатній температурі таблетка розпадається менше ніж або приблизно за 3 хв. У переважному варіанті здійснення винаходу композиція містить в перерахунку на загальну масу кінцевої стандартної дози лікарського засобу від приблизно 10 до приблизно 50%, переважніше від приблизно 25 до приблизно 35%, і найпереважніше 30% капецитабіну і від приблизно 10 до приблизно 50%, переважніше від приблизно 20 до приблизно 40%, і найпереважніше 30% щонайменше одного розпушувача на стандартну дозу лікарського засобу. Ще один переважний варіант здійснення дійсного винаходу відноситься до композиції таблетки, що не містить лактозу, призначеної для індивідуумів з непереносимістю лактози, в якій додатково лактоза замінена на маніт. Крім того, багатоатомний спирт, що піддається безпосередньому стискуванню, такий як маніт, і мікрокристалічна целюлоза є дуже важливими для підтримки міцності таблетки без погіршення розпадуваності таблетки. Композиція містить маніт в кількості від приблизно 2 до приблизно 25%, переважніше від приблизно 4 до приблизно 20% і найпереважніше від 6 до приблизно 16% і мікрокристалічну целюлозу в кількості від приблизно 4 до приблизно 30%, переважніше від приблизно 8 до приблизно 25% і найпереважніше від 12 до приблизно 22% в перерахунку на стандартну форму лікарського засобу. Переважно композиція містить від приблизно 50 до приблизно 1500 мг, переважно від 100 до приблизно 750 мг, і переважніше від приблизно 125 до приблизно 500 мг капецитабіну. Найпереважніше композиція містить 125, 150, 175, 250, 350 або 500 мг капецитабіну на стандартну лікарську форму. Придатними розпушувачами можуть виступати (але не обмежуючись лише ними) кросповідон, в якого 90% часток мають розміри, що знахо 96460 8 дяться в діапазоні від менше ніж 15 мкм до менше ніж 400 мкм, кроскармелоза натрію, натрійгліколят крохмалю, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза або будь-який розпушувач, що надходить у продаж, такий як Pharmaburst C, комбінація маніт/сорбіт, описана і заявлена в US № 7118765, який включений в дійсний опис як посилання (надходить у продаж від фірми SPI Pharma, Нью-Касл, шт. Делавер), або будь-яка їх комбінація. Фармацевтичні композиції, пропоновані у винаході, можуть включати додаткові терапевтично інертні неорганічні або органічні носії і ексципієнти. Наприклад, такі композиції можуть включати корригенти, такі як ванілін, що маскує гіркий смак суміші, полуничний корригент, або будь-який інший корригент або комбінацію корригентів, які, як правило, додають до фармацевтичних препаратів, покращуючи їх смак при оральному введенні. Композиції можуть включати також підсолоджуючі речовини, такі як сахарин натрію, аспартам, сукралоза, ацесулфам-K і сахароза. Композиції можуть включати також зв'язуючі речовини, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, повідон, попередньо жельований крохмаль або будь-який інший кукурудзяний крохмаль, що набрякає в холодній воді. Композиції можуть включати також наповнювачі, такі як безводна лактоза або мікрокристалічна целюлоза. Композиції можуть включати також барвники, агенти для нанесення покриття, антиоксиданти, стабілізатори, замаслювачі (наприклад, стеарат магнію), засоби, що сприяють грануляції, засоби для поліпшення текучості та інші аналогічні засоби і речовини, відомі фахівцям в області приготування фармацевтичних лікарських форм, призначених для орального введення людині. В одному з варіантів здійснення винаходу стандартна лікарська форма є таблеткою, переважно таблеткою з плівковим покриттям. Покриття може містити ексципієнти, такі як плівкоутворююча речовина (полімер), пластифікатор, замутнювач, пігменти, барвники тощо. Вибір таких матеріалів і застосовуваних кількостей знаходиться в компетенції фахівців в даній області. Композиція плівкового покриття може включати, наприклад, гіпромелозу, полівініловий спирт, діоксид титану, тальк, барвник, що є оксидом заліза, без пластифікатора або з пластифікатором, таким як поліетиленгліколь, полісорбат 80 або триацетин. У наведених нижче прикладах проілюстровані варіанти стандартних лікарських форм, пропонованих у дійсному винаході. В кожному випадку стандартна лікарська форма є таблеткою з плівковим покриттям. Приклади 1-6 9 96460 10 Склад лікарських форм Приклади Інгредієнти капецитабін лактоза безводна гіпромелоза кросповідон Pharmaburst C маніт мікрокристалічна целюлоза стеарат магнію аспартам сахарин натрію ванілін суміш для маскування гіркого смаку полуничний корригент №915.010 1 очищена вода маса ядра плівкове покриття Opadry pink очищена вода сумарна маса таблетки 1 №1 мг/табл. 125,00 35,72 3,57 37,50 89,30 23,21 46,82 8,22 15,54 3,22 7,86 1,47 2,97 q.s. 400,40 мг 8,00 44,53 408,40 мг №2 мг/табл. 150,00 42,90 4,28 45,00 107,16 27,85 56,18 9,86 18,64 3,86 9,43 1,76 3,56 q.s. 480,48 мг 9,61 53,44 490,09 мг №3 мг/табл. 175,00 50,06 5,00 52,50 125,00 32,50 65,54 11,50 21,75 4,50 11,00 2,06 4,15 q.s. 560,56 мг 11,00 62,34 571,56 мг №4 №5 №6 мг/табл. мг/табл. мг/табл. 250,00 350,00 500,00 71,49 100,12 142,88 7,14 10,00 14,28 75,00 105,00 150,00 178.60 250,00 357,20 46,43 65,00 92,84 93,63 131,08 187,28 16,43 23,00 32,88 31,07 43,50 62,16 6,43 9,00 12,88 15,71 22,00 31,44 2,94 4,12 5,88 5,93 8,30 11,88 q.s. q.s. q.s. 800,80мг 1121,12 мг 1601,60 мг 16,00 22,00 32,03 89,05 124,67 178,10 816,80 мг 1143,12мг 1633,63 мг видаляють в процесі приготування лікарської форми Процедура: 1. Змішують капецитабін з безводною лактозою і частиною кросповідону. 2. Розчиняють гіпромелозу в очищеній воді. 3. Гранулюють суміш, отриману на стадії 1, з розчином для грануляції, отриманим на стадії 2. 4. Піддають мокрому розмелюванню гранульований продукт, отриманий на стадії 3. 5. Сушать і розмелюють гранули, отримані на стадії 4. 6. Змішують гранули, отримані на стадії 5 з Pharmaburst C, частиною кросповідону, що залишилася, манітом, мікрокристалічною целюлозою, аспартамом, сахарином натрію, ваніліном, сумішшю для маскування гіркого смаку і полуничним корригентом. 7. Просіюють стеарат магнію, додають його до суміші, отриманої на стадії 6, і перемішують. 8. Пресують суміш для таблеток, отриману на стадії 7, з одержанням ядер. 9. Готують суспензію плівкового покриття шляхом диспергування суміші для плівкового покриття в очищеній воді. 10. Наносять плівкове покриття на ядра, отримані на стадії 8 з використанням суспензії плівкового покриття, отриманої на стадії 9. Приклади 7-12 Нижче представлені склади (мг/таблетку) переважних лікарських форм, в яких лактоза замінена на маніт. 11 96460 12 Склад лікарських форм Приклади Інгредієнти капецитабін маніт гіпромелоза кросповідон Pharmaburst C мікрокристалічна целюлоза стеарат магнію аспартам сахарин натрію ванілін суміш для маскування гіркого смаку полуничний корригент №915.010 1 очищена вода маса ядра плівкове покриття Opadry pink 1 очищена вода сумарна маса таблетки 1 №7 мг/табл. 125,00 58,93 3,57 37,50 89,30 46,82 8,22 15,54 3,22 7,86 1,47 2,97 q.s. 400,40 мг 8,00 44,53 408,40 мг №8 мг/табл. 150,00 70,75 4,28 45,00 107,16 56,18 9,86 18,64 3,86 9,43 1,76 3,56 q.s. 480,48 мг 9,61 53,44 490,09мг №9 мг/табл. 175,00 82,56 5,00 52,50 125,00 65,54 11,50 21,75 4,50 11,00 2,06 4,15 q.s. 560,56мг 11,00 62,34 571,56 мг №10 №11 №12 мг/табл. мг/табл. мг/табл. 250,00 350,00 500,00 117,92 165,12 235,72 7,14 10,00 14,28 75,00 105,00 15000 178,60 250,00 357,20 93,63 131,08 187,28 16,43 23,00 32,88 31,07 43.,50 62,16 6,43 9,00 12,88 15,71 22,00 31,44 2,94 4,12 5,88 5,93 8,30 11,88 q.s. q.s. q.s. 800,80мг 1121,12 мг 1601,60мг 16,00 22,00 32,03 89,05 124,67 178,10 816,80 мг 1143,12 мг 1633,63 мг видаляють в процесі приготування лікарської форми Процедура: Аналогічна процедурі, описаній для прикладів 1-6, за винятком того, що на стадії 1 безводну лактозу замінюють на маніт. Приклади 13-18 Нижче представлені склади (мг/таблетку) переважних лікарських форм, в яких відсутні Pharmaburst C і лактоза. Склад лікарських форм Приклади Інгредієнти капецитабін маніт гіпромелоза кросповідон мікрокристалічна целюлоза стеарат магнію аспартам сахарин натрію ванілін суміш для маскування гіркого смаку полуничний корригент №915.010 1 очищена вода маса ядра плівкове покриття Opadry pink 1 очищена вода сумарна маса таблетки 1 №13 мг/табл. 125,00 58,93 3,57 62,50 82,26 7,41 15,54 3,22 7,86 1,47 2,97 q.s. 370,73 мг 7,41 41,99 378,14мг №14 мг/табл. 150,00 70,75 4,28 75,01 98,71 8,90 18,64 3,86 9,43 1,76 3,56 q.s. 444,90 мг 8,90 50,43 453,80 мг № 15 мг/табл. 175,00 82,50 5,00 87,50 115,16 10,37 21,76 4,50 11,00 2,06 4,15 q.s. 519,00мг 10,38 58,82 529,38 мг №16 №17 №18 мг/табл. мг/табл. мг/табл. 250,00 350,00 500,00 117,86 165,00 235,72 7,14 10,00 14,28 125,00 175,00 250,00 164,52 230,32 329,04 14,82 20,74 29,64 31,08 43,52 62,16 6,44 9,00 12,88 15,72 22,00 31,44 2,94 4,12 5,88 5,94 8,30 11,88 q.s. q.s. q.s. 741,46 мг 1038,00мг 1482,92 мг 14,83 20,76 29,66 84,04 117,64 168,07 756,29 мг 1058,76мг 1512,58 мг видаляють в процесі приготування лікарської форми Процедура: Аналогічна процедурі, описаній для прикладів 1-6, за винятком того, що на стадії 1 безводну лактозу замінюють на маніт і на стадії 6 не застосовують Pharmaburst С. Характеристики розпаду лікарської форми Нижче приведено порівняння часів розпаду таблетки, що швидко розпадається, пропонованої в дійсному винаході, і таблетки, що надходить у продаж, з низьким і високим вмістом діючої речовини. Часи розпаду визначали з використанням бездискового пристрою для вивчення розпаду лікарських форм при температурі води 37°С, що задовольняє критеріям USP. Експериментальний метод тестування і оцінку отриманих часів розпаду здійснювали згідно USP-методу тестування на 13 96460 здатність розпадатися лікарських форм (USP 29, Розділи «Загальні описи», фізичні тести, ), який включений в дійсний опис як посилання. Для цілей даного тесту розпад не означає повне розчинення форми або навіть її компонента, що володіє активністю. Повний розпад визначають як стан, в якому будь-який залишок форми за винятком нерозчинного покриття або оболонки капсули, що залишився на ситі пристрою для тестування, є м'якою масою, в якій при промацуванні пальцями не відчувається наявність щільного ядра. Пристрій для оцінки розпаду лікарської форми згідно критеріям USP Пристрій включає ґратчасту корзину ємністю 1000 мл, низький хімічний стакан заввишки 138160 мм і внутрішнім діаметром 97-115 мм для рідини, в яку здійснюють занурення (рідина для занурення), термостатичний пристрій для нагрівання рідини до температури від 35 до 39°С і пристрій для підйому і опускання корзини в рідину для занурення з постійною частотою, що становить від 29 до 32 циклів в хвилину з амплітудою не менше 53 мм і не більше 57 мм. Об'єм рідини в ємності має бути таким, щоб у найвищій точці при ході вгору дротяна сітка залишалася щонайменше на 15 мм нижче за поверхню рідини і при ході вниз не доходила щонайменше на 25 мм до дна ємності. Ні в який момент часу верхня частина пристрою у вигляді ґратчастої корзини не повинна виявитися повністю зануреною. Час, необхідний для ходу вгору, має дорівнювати часу, необхідному для ходу вниз, і зміна напряму ходу повинна відбуватися гладко, а не у вигляді різкої зміни напряму руху на зворотній. Пристрій у вигляді ґратчастої корзини повинен рухатися вертикально уздовж своєї осі. Не повинен мати місця істотний горизонтальний рух або зсув осі від вертикалі. Пристрій у вигляді ґратчастої корзини: Пристрій у вигляді ґратчастої корзини складається з 14 шести прозорих трубок з відкритими кінцями, кожна завдовжки 77,5±2,5 мм, з внутрішнім діаметром 20,7-23 мм і товщиною стінки 1,0-2,8 мм; трубки утримуються у вертикальному положенні двома пластинами діаметром 88-92 мм і завтовшки 5-8,5 мм кожна, з шістьма отворами діаметром 22-26 мм кожне, розташованими на однаковій відстані від центру пластини і на рівній відстані один від одного. До нижньої поверхні нижньої пластини прикріплена сплетена дротяна сітка з неіржавіючої сталі, що має полотняне квадратне переплетення з апертурами 1,8-2,2 мм і діаметром дротини 0,57-0,66 мм. Частини пристрою зібрані і жорстко скріплені за допомогою трьох болтів, що проходять через дві пластини. Прилад забезпечений придатним пристосуванням для підвішування пристрою у вигляді ґратчастої корзини в певній точці на його осі на пристрої для підйому і опускання. Конструкція пристрою у вигляді ґратчастої корзини може варіюватися певною мірою за умови, що витримуються специфікація скляних трубок і розмір отворів сита. Диски: Диски не застосовували. Процедура Таблетки без покриття або таблетки з покриттям: Поміщають по 1 лікарській формі в кожну з шести трубок корзини. Включають пристрій, використовуючи як середовище для занурення воду або конкретне середовище, підтримуючи температуру на рівні 37±2°С. Після закінчення часу, вказаного в монографії, виймають корзину з рідини і обстежують таблетки стосовно їх повного розпаду. Якщо 1 або 2 таблетки не розпалися повністю, то повторюють тест з використанням 12 додаткових таблеток. Вважається, що вимога задовольняється, якщо розпалися не менше ніж 16 із загальної кількості 18 таблеток. Часи розпаду у воді при 37 °С (пристрій для здійснення тесту USP на здатність розпадатися лікарської форми) Стандартна лікарська форма Таблетки, що швидко розпадаються, що містять капецитабін 125 мг - приклад 1 500 мг - приклад 6 50 с (0,8 хв.) 55 с (0,9 хв.) 125 мг - приклад 7 500 мг - приклад 12 с (1,2 хв.) с (1,8 хв.) 125 мг - приклад 13 500 мг - приклад 18 Таблетки Xeloda, що надходять у продаж (надходять у продаж від фірми Roche Laboratories) 150 мг 500 мг 60 с (1 хв.) 75 с (1,3 хв.) Як продемонстровано в приведеній вище таблиці, таблетки капецитабіну, що швидко розпадаються, пропоновані у винаході, характеризуються часом розпаду у воді, який приблизно в 8-13 разів менше, ніж часи розпаду таблеток з Час 390 с (6,5 хв.) 695с (11,6хв.) низьким і високим вмістом діючої речовини відповідно, що надходять на даний час у продаж. Хоча винахід був проілюстрований з посиланням на конкретні і переважні варіанти здійснення винаходу, фахівцям в даній області має 15 бути очевидне, що можна здійснювати різні варіації і модифікації при проведенні стандартних експериментів і здійсненні винаходу на практиці. Таким чином, об'єм винаходу не обмежений Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 96460 16 представленим вище описом, але визначається формулою винаходу, що додається, і її еквівалентами. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601