Застосування похідних алкілфосфоліпідів зі зниженою цитотоксичністю

Реферат: Представлений винахід стосується застосування похідних алкілфосфоліпідів зі зниженою цитотоксичністю для виготовлення лікарських засобів, що є придатними для лікування або профілактики захворювань і/або патофізіологічних станів у ссавців, переважно людей, викликаних грибками, де застосування може бути як у вигляді самостійних лікарських засобів, так і в комбінації з іншими. UA 99434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки винаходу Даний винахід відноситься до нових похідних алкілфосфоліпідів зі зниженою цитотоксичністю, придатних для лікування різноманітних захворювань і/або патофізіологічних станів у ссавців, краще в людини, викликаних мікроорганізмами, зокрема, бактеріями, грибками, протозоа і/або вірусами. Такі похідні алкілфосфоліпідів можуть використовуватися як самостійні лікарські засоби або в процесі комбінаційної терапії, і можуть також проявляти антинеопластичні властивості. Рівень техніки Алкілфосфоліпіди (APL) являють собою клас речовин, про які вже кілька десятиліть відомо, що вони мають такі властивості і проявляють таку біологічну активність, що їх можна використовувати для лікування при різних медичних показаннях. Вичерпний огляд різноманітних ефектів і варіантів застосувань, наприклад, алкілфосфохолінів, наводиться в журналі Drugs of Today, том 34, Suppl. F, 1998. Додаткова інформація по алкілфосфоліпідам, їх різноманітним способам застосування і відповідним показанням (включаючи відповідні стандартні методи лікування) міститься в розглянутих нижче джерелах. У патенті EP 0 108 565 описані алкілфосфохоліни, про які стверджується, що вони мають антинеопластичні властивості. WO 87/03478 описує застосування алкілфосфоліпідів в якості протипухлинного лікарського засобу. У патенті US 5,219,866 розглядаються октадецил-[2-(Nметилпіперидино)-етил]-фосфати, корисні при лікуванні раків, а також процес їх приготування. У патентах US 6,172,050, US 6,479,472 і EP 0 579 939 описані специфічні похідні фосфоліпідів і способи їх використання у якості лікарських засобів, зокрема, при лікуванні пухлин. US 5,449,798 і US 5,958,906 відносяться до фосфоліпідних похідних, що містять більш важкі елементи п'ятої групи, про які відомо, що вони є антинеопластиками. Патент US 6,093,704 описує застосування антагоністів дофамінових рецепторів при паліативній терапії пухлин, що зменшує потенційні побічні ефекти алкілфосфохолінів, таких як мілтефозин. WO 2004/012744 відноситься до застосування алкілфосфохолінів разом із протипухлинними лікарськими засобами. Патент EP 0 108 565 описує алкілфосфохоліни, які, крім іншого, проявляють протигрибкові властивості. Lu зі співавторами розглядають застосування природного бісфосфохоліну ірбахоліну і його синтетичних аналогів у якості протигрибкових агентів (Lu Q et al., J. Nat. Prod. 1999, 62(6):824-828). Ganendren зі співавторами досліджували сполуки, структурно схожі на фосфоліпідні субстрати, і їх використання у якості інгібіторів фосфоліпаз з дріжджового патогену Cryptococcus neoformans (Ganendren R et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48(5):1561-1569). Koufaki M зі співавторами описують алкіл- і алкоксиетилфосфоліпіди і їх використання в якості антинеопластиків для лікування пухлин (Koufaki et al., J. Med. Chem. 1996, 39:2609-2614). Konstatinov зі співавторами вивчають апоптичні ефекти деяких алкілфосфоліпідів (Konstatinov et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1998, 41:210-216). Engel et al. обговорюють фармакологічну активність перифозину як протипухлинного лікарського засобу (Engel et al., Drugs of the Future 2000, 25(12): 1257-1260). WO 00/33917 містить опис агентів, що основуються на ліпосомах, які можуть містити мілтефозин або перифозин і можуть використовуватися для лікування пухлин. Патент EP 0 284 395 містить опис нових похідних гліцерину та антигіпертензивних агентів для зниження тиску крові. Andresen зі співавторами досліджували біологічну дію синтетизованих протиракових ліпідів ефірів, які специфічно вивільняються фосфоліпазою А2 у пухлинній тканині (Andresen TL et al., J. Med. Chem. 2005, 48:7305-7314). Протозойні захворювання залишаються загальносвітовою проблемою. Для більшості таких захворювань лікування відсутнє. Двома яскравими представниками захворювань цього класу є лейшманіоз і хвороба Шагаса. Лейшманіоз перебуває на третьому місці в списку ВОЗ хвороб, яким приділяється недостатня увага (список ранжовано за кількістю смертей у рік). Це захворювання викликає 60 000 смертей у рік, і тільки малярія й туберкульоз більш смертоносні. Передбачається, що по усьому світі в групі ризику перебувають 350 мільйонів чоловік, у цей час інфіковано 12 мільйонів чоловік. Це захворювання виявлено в 88 країнах нового і старого світу, причому найбільше інфікованих живе в Індії, Бангладеші, Бразилії та Судані. Щороку занедужує 1-1.5 мільйона чоловік. За даними ВОЗ і організації TDR (WHO/TDR), навантаження DALY становить 860 000 для чоловіків і 1 200 000 для жінок. Лейшманіоз викликається найпростішими сімейства Leishmania, що передаються піщаними блохами (Phlebotomus sp. і Lutzomyia sp.). Існує дві форми захворювання. Найнебезпечнішою з них є внутрішній або вісцеральний лейшманіоз, під час відсутності лікування він приводить до 1 UA 99434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 смерті через 6-12 місяців. Інша форма, так званий шкірний лейшманіоз, приводить до ушкоджень шкіри і під час відсутності лікування до утворення виразок. Якщо не спостерігається спонтанного видужання, то в результаті утворяться шрами на тілі та обличчі. Можливі ускладнення лейшманіозу, що не лікувався, включають вторинне інфікування виразок і розвиток шкірно-слизуватої форми, що може приводити до руйнування шкіри і слизових оболонок на обличчі. Вісцеральна форма спостерігається в країнах старого (види Leishmania: L. donovani, L. infantum) і нового (L. chagasi) світу. Вона зачіпає також і субіндійський континент (Індію, Бангладеш і Непал), частини Східної Африки (Судан і Ефіопію) і Південної Америки (Бразилію і Колумбію). У рік занедужує близько 500000 чоловік, спостерігається висока смертність. Перебіг вісцерального лейшманіозу супроводжується лихоманкою, втратою ваги, збільшенням розмірів селезінки і печінки. Якщо хворобу не лікувати, вона приводить до смерті. Шкірна форма захворювання широко поширена по усьому світу. У країнах старого світу основними патогенами є Leishmania major і Leishmania tropica. L. major присутній у сільськогосподарських регіонах, а L. tropica у промислових областях. Найбільше хвороба поширена в Афганістані, Пакистані і на всьому Середньому Сході, особливо, в Ірані, Іраку, Сирії та Саудівській Аравії. У цей час існує тенденція не лікувати таких пацієнтів, тому що шрами і хворобливі виразки не вважаються загрозливими для життя. Більш імовірно, однак, що така вичікувальна позиція обумовлена побічними ефектами від лікування. У новому світі складається більш загрозлива ситуація. У хворих шкірним лейшманіозом може розвиватися шкірно-слизова форма, що приводить до хворобливих і виродливих руйнувань окремих ділянок обличчя. Хвороба спостерігається по всій Середній і Південній Америці з фокальними точками у Венесуелі, Перу, Болівії та Гватемалі. Існуючі стандартні методи терапії проводять у госпіталях, і вони високо токсичні. Ризик збільшує СНІД та інші стани подавленого імунітету, такі як недостатнє харчування. Фактично, країни, у яких превалює вісцеральний лейшманіоз, характеризуються також значним поширенням СНІДу і недостатнім харчуванням населення. Можливості лікування в цей час обмежені. Уже 50 років стандартним засобом терапії лейшманіозу є препарати, що ТМ парентерально вводяться, на основі сурьми (стибоглюканат натрію, SSG, Пентостам і ТМ меглігумін стимоглюконат Глюкантайм ). Їх використання пов'язане з надзвичайно серйозними побічними ефектами, включаючи нудоту, блювоту, діарею і анорексію. У ході лікування необхідно стежити за вмістом креатину, а також відслідковувати ECG. Альтернативним способом лікування (другою лінією лікування) є амфотерицин Б. До цього препарату не виробляється резистентності, однак, до високої вартості госпіталізації необхідно додати також і ще більш високу вартість ліків. Побічні ефекти настільки ж серйозні, до перерахованих вище проблем додається викликана ліками лихоманка, тому його використання схвалено тільки для вісцерального лейшманіозу. Ще однією альтернативою, що дозволяє перебороти побічні ефекти, є ліпосомальний амфотерицин Б. Ліки паромоміцин у цей час проходить третю фазу клінічних випробувань; за даними звітів воно ефективно в 95 % випадків і, в цілому, добре переноситься. Всі методи лікування є парентеральними і вимагають тривалого періоду госпіталізації. У порівнянні з лейшманіозом, ситуація із хворобою Шагаса значно більш проблематична. Цю хворобу називають також американським трипаносомозом, і викликає її найпростіший паразит Trypanosoma cruzi. Хвороба ендемічна для 21 країни Південної і Латинської Америки. У цей час інфіковано 16-18 мільйонів чоловік, а 100 мільйонів перебуває в групі ризику. Хвороба переноситься кровосмокчущими комахами, зі шлунково-кишкового тракту яких паразити потрапляють у кров жертви. У людей хвороба починається з гострої фази, за якою слідує хронічна фаза, що триває все життя. У людей гостра фаза іноді характеризується лихоманкою, набряканням лімфовузлів, збільшенням печінки і селезінки, а такожмісцевими запальними процесами. У зв'язку з тим, що часто гостру фазу діагностують неправильно (або взагалі не діагностують), хвороба залишається невилікованою. Як наслідок, починається хронічна фаза хвороби Шагаса, при якій паразит проникає в серцевий м'яз, починаються сильні локальні запальні процеси і розвивається хронічне захворювання серця. Зазвичай, через це пацієнти незабаром помирають. [Загальна література по хворобі Шагаса: Guzman-Bracho C, Trends Parasitol. 2001, 17(8):372376; Roberts A et al., J. Am. Acad. Nurse Pract. 2001, 13(4):152-153; Tarleton RL et al., Parasitol. Today. 1999, 15(3):94-99; Anez N et al., Mem. Inst. Oswaldo Cruz 2004, Rio de Janeiro, 99(8): 781787; Second Report of the WHO Expert Committee, WHO technical report series 905, WHO 2002; 2 UA 99434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Behbehani K, Bull World Health Organ. 1998, 76 (Suppl. 2):64-67; Umezawa ES et al., Lancet. 2001, 357(9258)797-799]. На даний момент можливості лікування захворювання обмежені. Для лікування хвороби ТМ ТМ схвалено тільки два лікарські засоби: бензнідазол (Раданіл ) і ніфуртимокс (Лампіт ). Вони надзвичайно токсичні, і їх застосування обмежено тільки при гострій фазі захворювання. Докази ефективності хоча б одного з них при хронічній фазі дуже незначні. В наш час віддають перевагу бензнідазолу, його призначають у дозі 5-7 мг на кг ваги тіла протягом 60 днів. Побічні ефекти можуть бути дуже сильними, і про їх виникнення необхідно негайно сповіщати лікаря. Розповсюдженими побічними ефектами є конвульсії (судороги), втрата чутливості, біль, що коле, слабість рук і ніг, почервоніння шкіри, болі в черевній порожнині або в шлунку, діарея, блювота і нудота. Більш рідкісними побічними ефектами є лихоманка або озноб, поява червоних плям на шкірі, шкірна висипка, ангіна, незвичайні кровотечі або синці, сплутаність думок, запаморочення, головний біль, занепокоєння, тимчасова втрата пам'яті, проблеми зі сном, труднощі з концентрацією, незвичайна напруженість або слабість. Більш старий препарат ніфуртимокс використовується значно рідше, ніж бензидазол. Його необхідно призначати протягом 50 днів у дозі від 8 до 10 мг на кг ваги тіла. Відомі побічні ефекти включають болі у шлунку або в черевній порожнині, запаморочення, головний біль, втрату апетиту, нудоту, блювоту, втрату ваги, висипку на шкірі, лихоманку або ангіну, неповороткість або нестійкість, сплутаність думок, конвульсії (судороги), зниження сексуальних бажань і здатності їх здійснити, лихоманку, безпам'ятність, дратівливість, зміни настрою і ментальних можливостей, м'язову слабість, оніміння, втрату чутливості, біль, слабість рук і ніг, тремор, проблеми зі сном, неконтрольовані рухи зіниць уперед-назад і обертові рухи, незвичайне збудження, нервозність і занепокоєння. [Література по (стандартному) лікуванню хвороби Шагаса: Coura JR et al., Mem. Inst.Oswaldo. Cruz 2002, Rio de Janeiro, 97(1): 3-24; Docampo R, Curr. Pharm. Des.2001, 7(12):1157-1 164; Kayser O et al., Pharm. Unserer Zeit. 1999, 28(4): 177-185; Cerecetto H et al., Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2(11):1187-1213; Urbina JA, Curr. Opin. Infect. Dis. 2001, 14(6):733741; Paulino M et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2005, 5: 499-519; Campos RF et al., Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2005, 38(2):142-146; Garcia S et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49(4):1521-1528; Schenone H et al., Rev. Med. Chile 2003; 131:1089-1090; Marcondes MC et al., Microbes Infect. 2000, 2(4):347-352; Corrales M et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49(4): 1556-1560; Urbina JA et al., Int. J. Antimicrob. Agents 2003, 21 (1):39-48; Maya JD et al., Biochem. Pharmacol. 2003, 65(6):999-1006; Lockman JW et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12(8):945-959]. Відзначено використання алкілфосфоліпідів для лікування протозойних хвороб, особливо, лейшманіозу і хвороби Шагаса. Показано, що мілтефозин так само ефективний при лікуванні лейшманіозу, як і використовуваний у цей час амфотерицин Б. Він був зареєстрований у декількох країнах як перший пероральний лікарський засіб для лікування шкірної і вісцеральної форм лейшманіозу. Однак, як і раніше, існує потреба поліпшити схеми лікування і ефективність курсу терапії лейшманіозу. Існує зростаюча небезпека виникнення резистентності у зв'язку із тривалим метаболічним періодом напівжиття препарату і тривалим курсом терапії - 28 днів який може не повністю виконуватися пацієнтом. У передклінічних дослідженнях in vivo і in vitro показано, що алкілфосфоліпіди активні в гострій фазі при боротьбі з Trypanosoma cruzi. [Література по використанню APL для лікування лейшманіозу та хвороби Шагаса: Croft SL et al., MoI. Biochem. Parasitol. 2003, 126(2):165-172; Saraiva VB et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46(1 1):3472-3477; de Castro SL et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4:141-151; Berman J, Expert Opin. Pharmacother. 2005, 6(8):1381-1388; Bhattacharya SK et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 38(2):217-221; Jha TK et al., N. Engl. J. Med. 1999, 341 (24):1795-1800; Jacobs S, N. Engl. J. Med. 2002, 347(22):1737-1738; Sundar S et al., N. Engl. J. Med. 2002, 347(22):1739-1746; Sindermann H et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 39(10):1520-1523; Soto J et al., Clin. Infect. Dis. 2004, 38(9):1266-1272; Soto J et al., Clin. Infect. Dis. 2001, 33(7):E57-61; Sundar S et al., Pediatr. Infect. Dis. J. 2003, 22(5):434-438; Croft SL et al., J. Antimicrob. Chemother. 1996, 38(6):1041-1047; SantaRita RM et al., Acta Trop. 2000, 75(2):219-228; Sundar S et al., Lancet. 1998, 352 (9143): 1821-1823; Sundar S et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1999, 93(6):589-597; Sundar S et al., Clin. Infect. Dis. 2000, 31 (4):11 10-11 13; Lux H et al., MoI. Biochem. Parasitol. 2000, 11 1 (1):1-14; US 5,980,915, US 6,521,879, US 6,506,393; US 2003/0216355; US 2004/0242543; Verma NK et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48(8):3010-3015; Walochnik J et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46(3):695-701; Seifert K et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(1):73-79]. Про застосування комбінованої терапії при лікуванні протозойних хвороб, особливо, лейшманіозу і хвороби Шагаса, повідомлялося тільки зрідка. Gupta зі співавторами згадували про ефективність пікроліву разом з мілтефозином (Gupta S et al., Acta Trop. 2005, 94(1):41-47). 3 UA 99434 C2 5 10 15 20 25 30 35 Потенційна антипроліферативна синергія аналогів лізофосфоліпіду, а також кетоконазолу, проти Trypanosoma cruzi розглядається в роботах Santa-Rita і співавторів (Santa-Rita RM et al., J. Antimicrob. Chemother. 2005, 55(5):780-784). Механізм дії антипроліферативних аналогів лізофосфоліпідів проти Trypanosoma cruzi обговорюється в роботі Lira і співавторів, які постулували посилення активності in vitro інгібітору біосинтезу стеролу кетоконазолу (Lira R et al., J. Antimicrob. Chemother. 2001, 47(5):537-546). Araujo зі співавторами показали, що комбінація бензнідазолу і кетоконазолу підсилює ефективність хіміотерапії при лікуванні експериментальної хвороби Шагаса (Araujo MS et al., J. Antimicrob. Chemother. 2000, 45(6):819824). Автори Kanetani/Kanaya F зі співавторами описують синтез, фізико-хімічні та протимікробні властивості алкілфосфорилхолінів з довгим ланцюгом. Автори показують, що вивчені сполуки практично не демонструють протимікробних властивостей проти Escherichia coli і Staphylococcus aureus. Однак, дві таких сполуки показують протигрибковий ефект проти Aspergillus oryzae (Kanetani/Kanaya F et al., Nippon Kagaku Zasshi 1984, 9:1452-1458). Berger зі співавторами досліджували вплив дексадецилфосфохоліну на регресію пухлин і на інфіковані вірусом клітини (Berger MR et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119:541-548). Ng зі співавторами вивчили кореляцію протигрибкової активності з інгібуванням грибкової фосфоліпази при використанні серії біс-четвертинних амонійних солей (Ng et al., J. Med. Chem 2006, 49:811-816). Widmer зі співавторами досліджували фунгіцидальну активність дексадецилфосфохоліну на моделі криптококозу у мишей (Widmer F et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50(2):414-421). Однак, відомі в рівні техніки похідні фосфоліпідів і їх застосування характеризується властивими їм недоліками. Так, стандартне медикаментозне лікування (APL і інші препарати) бактеріальних, грибкових, протозойних і/або вірусних захворювань приводить до декількох побічних ефектів, таким як резистентність цільових мікроорганізмів, а також серйозні наслідки високої токсичності застосовуваних сполук і тривалого характеру лікування. Опис винаходу Задачею даного винаходу є одержання нових похідних алкілфосфоліпідів, які можуть застосовуватися для лікування захворювань або патофізіологічних станів у ссавців, викликаних мікроорганізмами, особливо, бактеріями, грибками, найпростішими і/або вірусами. Іншою метою винаходу є одержання нових похідних алкілфосфоліпідів, які проявляють анти-неопластичні властивості і можуть використовуватися для лікування пухлин у ссавців. Ще одною метою винаходу є розробка нових методів комбінованої терапії похідними алкілфосфоліпідів з відомими лікарськими засобами, що підходять для лікування захворювань або патофізіологічних станів у ссавців, викликаних мікроорганізмами, особливо, найпростішими. Задача даного винаходу була несподіваним чином досягнута, відповідно до одного свого аспекту, з одержанням похідних алкілфосфоліпідів, що відповідають загальній формулі (I): 40 45 50 55 де: W, X, Y незалежно вибрані із групи: атом кисню, атом сірки; R1 являє собою -[(CR3R4)m-Z]n-R5; R2 являє собою -(CR6R7)P-R8; R3 і R4 незалежно один від одного вибрані із групи: атом водню; заміщений або незаміщений C1-C12алкіл, заміщений або незаміщений (C1-C12алкіл)q-A-(C1-C18алкіл)r, -OH, заміщений або незаміщений -C(O)-(C8-C30алкіл), заміщений або незаміщений -OC(O)-(C8-C30алкіл), заміщений або незаміщений -NHCO-(C1-C12алкіл), заміщений або незаміщений - N(C1-C12алкіл)CO-(C1C12алкіл); або, можливо, R3 і R4 разом формують заміщену або незаміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну гетероциклічну систему, що містить 3, 4, 5, 6, 7 і 8 членів, щонайменше один із яких є гетероатомом, обраним із групи атом кисню, атом сірки; R5 незалежно вибраний із групи: заміщений або незаміщений C8-C30алкіл, заміщений або незаміщений -C(O)-(C8-C30алкіл), заміщена або незаміщена стероїдна група; 4 UA 99434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R6 і R7 незалежно один від одного вибрані із групи: атом водню, -OH, атом галогену, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, C1-C6алкіл, -CF3, -N3, -NH2, -NO2, -OCF3, -SH; або, необов'язково, R6 і R7 разом формують заміщену або незаміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну циклічну систему, що містить 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю; або, необов'язково, якщо р = 1, то -(CR6R7)р- також може являти собою заміщену або незаміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну циклічну систему, що містить 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю, що формується спільно групами R6 і R7; R8 вибраний із групи: -VR9R10R11; заміщений або незаміщений гетероцикл, де гетероцикл являє собою: (i) 5-, 6- або 7-членну насичену, частково ненасичену або ароматичну моноциклічну вуглецеву систему, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний із групи атом азоту, атом кисню, атом сірки, атом миш'яку, причому, щонайменше один гетероатом являє собою четвертинний атом азоту або четвертинний атом миш'яку; або (ii) 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членну насичену, частково ненасичену або ароматичну біциклічну вуглецеву систему, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний із групи атом азоту, атом кисню, атом сірки, атом миш'яку, причому, щонайменше, один гетероатом являє собою четвертинний атом азоту або четвертинний атом миш'яку; або (iii) група тропіну, де два або більше атоми гетероциклу можна додатково з'єднати через алкіленові містки, і де, якщо гетероцикл є заміщеним, то він заміщений, щонайменше, одним радикалом R12, які, у випадку двох або більше радикалів R12, незалежно один від одного ідентичні, частково ідентичні або різні. R9, R10, R11, R12 незалежно один від одного вибрані із групи: атом водню, заміщений або незаміщений C1-C18алкіл, заміщений або незаміщений C3-C8циклоалкіл, заміщений або незаміщений (C1-C12алкіл)s-B-(C1-C12алкіл)t-C-(C1-C12алкіл)u, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений алкокси, -OH, галоген, -F, -Cl, -Br, -I, =ПРО, -C(O)O-(C1-C12алкіл), -C(O)O-(C3-C8циклоалкіл), -C(O)O-арил, C(O)O-гетероарил, -C(O)O-гетероцикліл, -C(O)-(C1-C12алкіл), -C(O)-(C3-C8циклоалкіл), -C(O)арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероцикліл, і, можливо, два замісника R12 можуть спільно формувати заміщену або незаміщену насичену, частково ненасичену або ароматичну циклічну систему з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю; Z незалежно вибраний із групи, що включає атом кисню і атом сірки; V незалежно вибраний із групи, що включає атом азоту і атом миш'яку; A, B, C незалежно один від одного вибрані із групи: атом кисню; атом сірки; S(O 2); m незалежно являє собою 1, 2 або 3; n незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10, і краще, 0, 1, 2 або 3; p незалежно являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і краще 0, 1, 2 або 3; q, r, s, t, u незалежно один від одного відповідають 0 або 1; які можуть застосовуватися для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань і/або патофізіологічних станів у ссавців, викликаних мікроорганізмами. Якщо R1 відповідає -[(CR3R4)m-Z]n-R5 і n не менше 2, то для кожного залишку -[(CR3R4)m-Z] групи Z, R3 і R4 можуть бути ідентичні, частково ідентичні або різні, наприклад, -CH2-O-CHCH3S-CH2-O-. Відповідно до кращого аспекту, винахід відноситься до похідних алкілфосфоліпів, що відповідають наведеній вище формулі (I), де р = 0, R2 відповідає R8, R8 являє собою заміщений або незаміщений гетероцикл, які можуть застосовуватися для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань і/або патофізіологічних станів у ссавців, викликаних мікроорганізмами. Відповідно до іншого кращого аспекту, винахід відноситься до похідних алкілфосфоліпідів, що відповідають наведеній вище формулі (I), де р незалежно може бути 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і, краще, відповідає 2 або 3; R8 являє собою заміщений або незаміщений гетероцикл, які можуть застосовуватися для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань і/або патофізіологічних станів у ссавців, викликаних мікроорганізмами. 5 UA 99434 C2 5 10 15 20 25 Відповідно до ще одного кращого аспекту, винахід відноситься до похідних алкілфосфоліпідів, що відповідають наведеній вище формулі (I), де р незалежно може бути 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і, краще, відповідає 2 або 3; R8 являє собою -VR9R10R11, які можуть застосовуватися для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань і/або патофізіологічних станів у ссавців, викликаних мікроорганізмами. Відповідно до ще одного кращого аспекту, винахід відноситься до похідних алкілфосфоліпідів, що відповідають наведеній вище формулі (I), де R1 відповідає R5, n=0, які можуть застосовуватися для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань і/або патофізіологічних станів у ссавців, викликаних мікроорганізмами. Відповідно до ще одного кращого аспекту, винахід відноситься до похідних алкілфосфоліпідів, що відповідають наведеній вище формулі (I), де m може бути 2 або 3, n може бути 1 або 2, які можуть застосовуватися для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань і/або патофізіологічних станів у ссавців, викликаних мікроорганізмами. Відповідно до іншого аспекту, ціль винаходу була надзвичайно досягнута за допомогою нових похідних алкілфосфоліпідів, обраних з наступної групи: Сполука 1 Сполука 2 30 Сполука 3 35 Сполука 4 40 Сполука 5 45 6 UA 99434 C2 Сполука 6 5 Сполука 7 Сполука 8 10 Сполука 9 15 Сполука 10 20 Сполука 11 25 Сполука 12 Сполука 13 30 7 UA 99434 C2 Сполука 14 5 Сполука 15 Сполука 16 10 Сполука 17 15 Сполука 18 20 Сполука 20 25 Сполука 21 Сполука 22 30 Сполука 23 35 8 UA 99434 C2 Сполука 24 5 Сполука 25 Сполука 26 10 Сполука 27 15 Сполука 28 20 Сполука 29 25 Сполука 30 Сполука 31 30 9 UA 99434 C2 Сполука 32 5 Сполука 33 Сполука 34 10 Сполука 35 15 Сполука 36 20 Сполука 37 25 Сполука 38 Сполука 39 30 Сполука 40 35 10 UA 99434 C2 Сполука 41 5 Сполука 42 Сполука 43 10 Сполука 44 15 Сполука 45 20 Сполука 46 25 Сполука 47 Сполука 48 30 11 UA 99434 C2 Сполука 49 5 Сполука 50 Сполука 51 10 Сполука 52 15 Сполука 53 20 Сполука 54 25 Сполука 55 Сполука 56 30 Сполука 57 35 12 UA 99434 C2 Сполука 58 5 Сполука 59 Сполука 60 10 Сполука 61 15 Сполука 62 20 Сполука 63 25 Сполука 64 Сполука 65 30 Сполука 66 35 13 UA 99434 C2 Сполука 67 5 Сполука 68 Сполука 69 10 Сполука 70 15 Сполука 71 20 Сполука 72 25 Сполука 73 Сполука 74 30 Сполука 75 35 Сполука 76 14 UA 99434 C2 Сполука 77 5 Сполука 78 10 Сполука 79 Сполука 80 15 Сполука 81 20 Сполука 82 25 Сполука 83 30 Сполука 84 Сполука 85 35 15 UA 99434 C2 Сполука 86 5 Сполука 87 Сполука 88 10 Сполука 89 15 Сполука 90 20 Сполука 91 25 Сполука 92 Сполука 93 30 Сполука 94 35 Сполука 95 40 16 UA 99434 C2 Сполука 96 5 Сполука 97 Сполука 98 10 Сполука 99 15 Сполука 100 20 Сполука 101 25 Сполука 102 Сполука 103 30 Сполука 104 35 17 UA 99434 C2 Сполука 105 5 Сполука 106 Сполука 107 10 Сполука 108 15 Сполука 109 20 Сполука 110 25 Сполука 111 Сполука 112 30 Сполука 113 35 18 UA 99434 C2 Сполука 114 5 Сполука 115 Сполука 116 10 Сполука 117 15 Сполука 118 20 Сполука 119 25 Сполука 120 Сполука 121 30 Сполука 122 35 19 UA 99434 C2 Сполука 123 5 Сполука 124 Сполука 125 10 Сполука 126 15 Сполука 127 20 Сполука 128 25 Сполука 129 Сполука 130 30 Сполука 131 35 Сполука 132 20 UA 99434 C2 Сполука 133 5 Сполука 134 Сполука 135 10 Сполука 136 15 Сполука 137 20 Сполука 138 25 Сполука 139 Сполука 140 30 Сполука 141 35 Сполука 142 40 21 UA 99434 C2 Сполука 143 5 Сполука 144 Сполука 145 10 Сполука 146 15 Сполука 147 20 Сполука 148 25 Сполука 149 Сполука 150 30 Сполука 151 35 22 UA 99434 C2 Сполука 152 5 Сполука 153 Сполука 154 10 Сполука 155 15 Сполука 156 20 Сполука 157 25 Сполука 158 Сполука 159 30 Сполука 160 35 23 UA 99434 C2 Сполука 161 5 Сполука 162 Сполука 163 10 Сполука 164 15 Сполука 165 20 Сполука 166 25 Сполука 167 Сполука 168 30 Сполука 169 35 24 UA 99434 C2 Сполука 170 5 Сполука 171 Сполука 172 10 Сполука 173 15 Сполука 174 20 Сполука 175 25 Сполука 176 Сполука 177 30 Сполука 178 35 25 UA 99434 C2 Сполука 179 5 Сполука 180 Сполука 181 10 Сполука 182 15 Сполука 183 20 Сполука 184 25 Сполука 185 Сполука 186 30 26 UA 99434 C2 Сполука 187 5 Сполука 188 Сполука 189 10 Сполука 190 15 Сполука 191 20 Сполука 192 25 Сполука 193 Сполука 194 30 27 UA 99434 C2 Сполука 195 5 Сполука 196 10 Сполука 197 Сполука 198 15 Сполука 199 20 Сполука 200 25 Сполука 201 Сполука 202 30 Сполука 203 35 Сполука 204 40 28