Застосування похідних арил- (або гетероарил-) азолілкарбінолів

Цей винахід має відношення до застосування похідних арил (або гетероарил) азолілкарбінолів загальної формули (І) та їхніх фізіологічно прийнятних солей у вигляді готови х лікарських форм у медицині та/або ветеринарії для лікування нетримання сечі. (I) Сечовипускання є функцією нижчого відділу сечових шляхів, яка визначається як виділення сечі через сечовипускальний канал. Сечовипускання вважається нормальним у дорослої людини, коли воно є довільним, постійним, повним, задовольняючим, безперервним, розподіленим за часом (із соціально прийнятними проміжками часу), без викликання тиску у очеревинній порожнині, без невідкладності і лише подеколи у нічний час. Нетримання сечі, розлад сечових шля хів, визначається як мимовільне виділення сечі, яке може демонструватись об'єктивно. Цей функціональний розлад сечового міхура є проблемою охорони здоров'я зростаючого соціального та гігієнічного значення для групи населення, яка страждає на нього. За нашими даними, нетримання сечі спостерігається у приблизно -1,5-5% чоловіків та 10-30% жінок у гр упі населення віком від 15 років до 64 років. Однак якщо взяти негоспіталізовану групу населення віком понад 60 років, рівень поширеності нетримання сечі у цій групі становить від 15% до 35%. З іншого боку, у разі обстеження госпіталізованих пацієнтів віком понад 60 років, поширеність цього розладу виявляється більшою. На нетримання сечі страждає приблизно 2 мільйони населення Іспанії. Нетримання сечі може розглядатись як симптом, об'єктивна ознака хвороби або патологічний стан. Далі наведена одна із можливих класифікацій цього функціонального розладу. Настійне сечовипускання або невідкладне нетримання, коли мимовільне виділення сечі супроводжується інтенсивним (невідкладним) бажанням здійснення сечовиділення. Його можна розподілити на рухове невідкладне нетримання та чутливе невідкладне нетримання. Рухове невідкладне нетримання пов'язується із підвищеною активністю детрузора (м'яз, що виштовхує сечу) та/або його зменшеною розтягуваністю. Підвищена активність характеризується мимовільними скороченнями детрузора на стадії наповнення, спонтанними або викликаними, які пацієнт не може приглушити повністю. Підвищена активність детрузора може відбуватись у разі непрохідності потоку сечі, що видаляється, запалення або станів, за яких сечовий міхур є подразненим, або вона може мати невідому етіологію (ідіопатична підвищена активність). Гідеррефлексія визначається як стан із неконтрольованими скороченнями детрузора, що пов'язується з неврологічними розладами, наприклад, розсіяним склерозом або атеросклерозом, наслідками пошкоджень кісткового мозку або хворобою Паркінсона. Нетримання сечі при напруженні унаслідок порушення механізму замикання сечовипускального каналу. Відбувається мимовільне випускання сечі за відсутності скорочень детрузора, що спостерігається у разі, коли внутрішньоміхуровий тиск перевищує тиск у сечовип ускальному каналі. Мимовільне випускання відбувається у разі здійснення якого-небудь фізичного напруження, наприклад, плигання, кашлю, спускання по сходах тощо. Додатковим фактором можуть бути структурні зміни сечовипускального каналу унаслідок зменшення виділення естрогену у клімактеричний період. Змішане нетримання: цей термін означає існування як невідкладного нетримання так і нетримання сечі при напруженні. Вибір методів лікування нетримання сечі залежить від типу нетримання. У разі невідкладного нетримання сечі, першим і найефективнішим варіантом терапевтичного підходу є фармакологічне лікування, що супроводжується рядом гігієнічних правил та навчанням пацієнта, у той час як другорядні варіанти підходу включають інші методи лікування, наприклад, максимальну електростимуляцію або хірургічне лікування. Консервативні заходи, наприклад, тренування діафрагми тазу та хірургічне лікування, як перший варіант підходу, резервуються для нетримання сечі при напруженні. Фармакологічне лікування невідкладного нетримання сечі та гіперрефлексії спрямовується на зменшення активності детрузора та збільшення ємності сечового міхура. У разі нетримання сечі при напруженні, лікування спрямовується на підвищення опірності до виділення сечі. Лікарські засоби, призначені для лікування нетримання сечі, включають цілий ряд засобів із різних фармакологічних гр уп із різними механізмами дії [Гатторі Т. (Hattori Т.), Drug treatment of urinary incontinence, Drugs of Today, 1998, 34 (2): 125-138], хоча у цьому питанні існує велика плутанина і клінічна ефективність цих лікарських засобів повністю показаною не була. У першій групі лікарських засобів, які мають антихолінергічну дію, пропантелін (propantheline) може розглядатись, як чисто антихолінергічний засіб. Існує також новий лікарський засіб, толтеродин (tolterodine), що має селективну антихолінергічну дію, однак не є селективним щодо різних підтипів мускаринових рецепторів, хоча він таки має селективність дії, яка зосереджується довкола сечового міхура (детр узор), слинних залоз та людського кишечнику. Один із лікарських засобів з антихолінергічною дією, оксибутин (oxybutin), є засобом змішаної дії, помірний антихолінергічний засіб та сильнодіючий безпосередній міорелаксант. Оксибутин зараз є найбільш придатним лікарським засобом для цього розладу, незважаючи на його профіль переносності з нетяжкими, але подразнюючими негативними ефектами, наприклад, ксеростомією, запором та сонливістю, що, у деяких випадках, може змусити пацієнта припинити лікування. Декілька трициклічних антидепресантів мають цілющі впливи на пацієнтів із підвищеною активністю детрузора. Було показано, що іміпрамін (imipramine), лікарський засіб, що застосовується у клінічній практиці, є ефективним засобом для лікування нічного нетримання сечі у дітей та підвищеної активності сечового міхура, наприклад, у людей похилого віку. Унаслідок різних негативних випадків, про які повідомлялось у разі застосування лікарських засобів цієї групи, які подеколи мали велику інтенсивність (наприклад, серцевосудинні напади), на певних групах населення, зокрема, на людях похилого віку, необхідно провести дослідження з визначенням відношення ризику-переваг цього методу лікування розладів сечовипускання. Адренергічні антагоністи, наприклад, празосин (prazosin), теразосин (terazosin) або доксазосин (doxazosin), можуть поліпшити стан із підвищеною активністю детрузора та симптоми, пов'язані з порушенням функціонування детрузора у пацієнтів із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, хоча свідчення на користь цього ефекту у разі підвищеної активності сечового міхура зараз обговорюються і немає даних на підтримку застосування згаданих антагоністів у разі невідкладного нетримання сечі. Іншою групою, цікавою з терапевтичної точки зору, є ®-адренергічні агоністи, хоча відносно їх ефективності все ще відчувається недостатність існуючої інформації. Відомо, що ®-адренергічна стимуляція може зменшувати напруженість людського сечового міхура за нормальних обставин. Детрузор, як за нормальних умов, так і у разі нестабільного функціонування сечового міхура, демонструє однаковий ступінь реагування, зменшення напруженості, на ®-агоністичний лікарський засіб. Було показано, що агоністи ®2адренергічних рецепторів, наприклад, тербуталін (terbutaline) або альбутерол (albuterol), є здатними до збільшення ємності сечового міхура. У протилежність до цього, ефективність цього лікарського засобу при лікуванні підвищеної активності детрузора була показана у дуже незначній кількості контрольованих клінічних випробувань і лише на невеликій кількості пацієнтів. У наших [патенті ЕР 289380 та заявці WO 99/52525] ми наводили опис похідних карбінолів з аналгезивною активністю, які мають загальну формулу (І) (I) де Ar являє собою заміщений або незаміщений бензольний або тіофеновий цикл, R.! являє собою атом водню або (С1-С4)-алкіл; R2 являє собою діалкіламіноалкіл або азагетероциклоалкіл і Het являє собою заміщений або незаміщений азол, та їхні х фізіологічно активних солей. У наших [заявках WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 та WO 99/52525] ми також наводили опис декількох способів одержання енантіомерно чистих сполук загальної формули (І). Зараз ми відкрили також, що сполуки загальної формули (І) та їхні фізіологічно прийнятні солі є особливо придатними для одержання лікарських засобів, придатних для застосування у медицині або ветеринарії для лікування або полегшення нетримання сечі. Цей винахід має відношення до застосування похідних арилазолілкарбінолів або гетероарилазолілкарбінолів загальної формули (І) де Ar являє собою феніл або тієніл, незаміщений або заміщений одним, двома або трьома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, до якої входять фтор, хлор, бром, метил, трифторметил та метоксигрупа; R1 являє собою атом водню або (С1-С4)-алкіл; R2 являє собою ді-(С1-С4)-алкіламіно-(С2-С3)-алкіл або азагетероцикліл-(С2-С3)-алкіл; та Het являє собою азол, тобто п'ятичленний азотвмісний ароматичний гетероцикл, що містить від одного до трьох атомів азоту, незаміщений або заміщений одним або двома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, в яку входять фтор, хлор, бром та метил; або однієї з їхніх фізіологічно прийнятних солей, для виготовлення лікарського засобу для лікування нетримання сечі у ссавців, у тому числі людини, особливо у пацієнтів з невідкладним або гіперрефлекторним нетриманням сечі. Термін "(С1-С4)-алкіл" означає радикал із нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, одержаний з насиченого вуглеводню з 1-4 атомами вуглецю, такого як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил та трет-бутил. Термін "ді-(С1-С4)-алкіламіно-(С2-С3)-алкіл або азагетероцикліл-(С2-С3)-алкіл" означає алкільний радикал із двома або трьома атомами вуглецю, сполучений з ді-(С1-С4)-алкіламіном або циклічним аміном, таким як диметиламіноетил, диметиламінопропіл, діетиламіноетил, піперидинілетил, морфолінілпропіл, піролідинілалкіл тощо. Ілюстративні приклади сполук, включених до цього винаходу: (±)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]бензил}-1-метил-1Н-піразол; (±)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]бензил}-1-метил-1Н-піразолуцитрат; (+)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]бензил}-1-метил-1Н-піразол; (-)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]бензил}-1-метил-1Н-піразол; (+)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]бензил}-1-метил-1Н-піразолуцитрат; (-)-5-{α-[2-(ддметиламін)етокси]бензил}-1-метил-1Н-піразолуцитрат; (±)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]-2-тієнілметил}-1-метил-1Н-піразол; (±)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]-2-тієнілметил}-1-метил-1Н-піразолуцитрат; (+)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]-2-тієнілметил}-1-метил-1Н-піразол; (-)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]-2-тієнілметил}-1-метил-1Н-піразол; (+)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]-2-тієнілметил}-1-метил-1Н-піразолуцитрат; (-)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]-2-тієнілметил}-1-метил-1Н-піразолуцитрат. Згадані сполуки загальної формули (І) можуть синтезуватись за способами, опис яких наведено [у патенті ЕР 289380 або заявці WO 99/52525]. Згадані сполуки загальної формули (І) мають стереогенний центр, і цей винахід має відношення як до застосування чистого енантіомеру, так і до застосування суміші енантіомерів. Згадані енантіомери можуть бути одержані за будь-яким із способів, опис яких наведено у наших [заявках WO 97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 або WO 99/52525]. За цим винаходом, активність сполук загальної формули (І) була продемонстрована у процесах підвищеної активності сечового міхура і вони є, таким чином, придатними для лікування нетримання сечі унаслідок гіперрефлекторної активності детрузора та невідкладного нетримання сечі. Далі наведено деякі властивості, які є об'єктом винаходу для (±)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]бензил}-1метил-1Н-піразолу цитрату (Приклад 1) формули Приклади у наступному розділі, які описують фармакологічні випробування, є виключно ілюстративними, і цей винахід не може жодним чином розглядатись як такий, що обмежується цими варіантами застосування. Активність сполуки Прикладу 1 досліджували проти запалення сечового міхура у пацюків, спричиненого циклофосфамідом. Циклофосфамід є ефективним лікувальним засобом для лікування декількох захворювань, у тому числі раку. Одним із можливих побічних ефектів цього продукту є гостре запалення сечового міхура. Його активність базується на перетворенні на активний метаболіт у печінці. Лікування циклофосфамідом може викликати декілька ускладнень побічних ефектів, у тому числі цистит сечового міхура, який обумовлюється, переважно, іншим метаболітом циклофосфаміду, акролеїном (acroleine). Відомо, що індукований циклофосфамідом цистит обумовлюється безпосереднім контактуванням акролеїну зі слизовою оболонкою сечовипускального каналу, хоча точний механізм цієї запальної реакції є майже невідомим. Одним із проявів запальної реакції є транссудація плазми до сечового міхура. З цієї причини досліджували активність сполуки Прикладу 1 проти циститу, індукованого циклофосфамідом у сечовому міхурі пацюків, і визначали її вплив на транссудацію білків плазми до сечового міхура. Інтенсивність транссудації білків плазми визначали за методом проникності із застосуванням барвника синього Еванса, опис якого було наведено [у роботі А.Сарья (A.Sana) та Дж.М.Ландберг (J.M.Lundberg) (J.Neurosci. Methods 8: 41-49, 1983]. Спочатку пацюкам вводили сполуку Прикладу 1 (80мг/кг, внутрішньоочеревинно) або носій. Через 5 хв їм вводили циклофосфамід (150мг/кг, внутрішньоочеревинно). Через три з половиною години пацюків анестезували уретаном (1,2г/кг, вн утрішньоочеревинно), яремну вену канюлювали, і розчинений у Н2О барвник синій Еванса (50мг/2,5мл) вводили у дозі 50мг/кг, внутрішньовенно. Через 15хв. після ін'єкції барвника пацюків знекровлювали шляхом проколювання серця і вливання 50мл. фізіологічного розчину (0,9%) при температурі 37°С. Після цього сечовий міхур видаляли, зважували, і спектрофотометричним шляхом (при 620мм) визначали вміст барвника синього Еванса після його екстрагування до відомого об'єму формаміду при температурі 60°С впродовж 24год. Транссудацію білка плазми виражали як вміст барвника синього Еванса у мікрограмах на грам тканини. Одержані результати показують, що сполука Прикладу 1 значно пригнічує, більше ніж на 75%, транссудацію білка плазми. Таким чином, захисний ефект сполуки Прикладу 1 при запальних станах сечового міхура є очевидним, приймаючи за приклад усі процеси, подібні до циститу, індукованого циклофосфамідом. Група Контрольна Циклофосфамід (150мг/кг, внутрішньоочеревинно) Циклофосфамід+сполука Прикладу 1 (150мг/кг+80мг/кг, внутрішньоочеревинно) Кількість пацюків 10 10 Транссудація білка плазми (мкг барвника синього Еванса/г тканини) 25 437 10 125 (Пригнічення=75,7%) Приймаючи до уваги їхні добрі фармакодинамічні властивості, похідні арил (або гетероарил) азолілкарбінолу, за цим винаходом, можуть задовільно застосовуватись у медицині та ветеринарії для лікування та полегшення нетримання сечі. При лікуванні людей, введена доза сполук за цим винаходом залежить від тяжкості інфекції, яка потребує лікування. Вона, як правило, становить від 50мг/добу до 400мг/добу. Згадані сполуки за цим винаходом вводять, наприклад, у формі капсул або таблеток. У наступному розділі, як приклад, наведено конкретні фармацевтичні прописи зі сполуками за цим винаходом. Приклад складу рідини для впорскувань (внутрішньом'язово/внутрішньовенно): (±)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]бензил}-1-метил-1Н-піразолу цитрат 0,1N розчин гідроксиду натрію Вода для впорскувань, достатня кількість Приклад складу таблетки 50мг Достатня кількість, рН6 1мл (±)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]бензил}-1-метил-1Н-піразолу цитрат Кроскармелоза натрію (Ac-Di-Sol) Колоїдний діоксид кремнію (Aerosyl 200) Стеарат магнію, книга рецептурних формул, що видається Американською фармацевтичною асоціацією Повідон K-30 Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH-102) Лактози моногідрат (Farmatose 200M) Разом 400мг 32мг 8мг 16мг 40мг 146мг 158мг 800мг Приклад складу капсули (+)-5-{α-[2-(диметиламін)етокси]бензил}-1-метил-1Н-піразолу цитрат Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Лактоза Разом 200,0мг 0,8мг 2,4мг 276,8мг 480мг