Інгібітори реплікації вірусу імунодефіциту людини

Реферат: У заявці описані сполуки формули (І) R3 R4 c R6 COOH a R7 X b R2 , (I) їх похідні, які містять мітку, яка піддається виявленню, їх композиції і їх застосування для боротьби з інфікуванням людей вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). У заявці також описані нові інгібітори реплікації ВІЛ, фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, і застосування цих сполук для боротьби з інфікуванням ВІЛ. UA 100005 C2 (12) UA 100005 C2 UA 100005 C2 5 10 15 Галузь техніки, якої стосується винахід Даний винахід стосується сполук, композицій та способів боротьби з інфікуванням вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Зокрема, даний винахід стосується нових інгібіторів реплікації ВІЛ, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, та способів застосування цих сполук для боротьби з інфікуванням ВІЛ. Рівень техніки Синдром набутого імунодефіциту (СНІД) викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), зокрема, штамом ВІЛ-1. Більшість із затверджених до застосування сучасних засобів боротьби з інфікуванням ВІЛ впливають на ферменти вірусну ревертазу та протеазу, а один додатковий затверджений до застосування лікарський засіб впливає на gp41, пригнічуючи проникнення вірусів. Утрудненням є резистентність ВІЛ щодо наявних лікарських засобів, які належать до групи ферментів ревертаз і протеаз. Тому важливо виявити та використовувати нові протиретровірусні сполуки. У заявці на патент Японії 03-227923 описані кумарини, які мають анти-ВІЛ активність. Сполука формули: CH3 CH3 OH Cl O O N H 20 25 описана як синтетичний проміжний продукт синтезу пірано[2,3-b]хінолінових алкалоїдів у публікації M. Sekar and K.J. Rajendra Prasad (1998) J. Nat. Prod. 61: 294-296. Стислий виклад суті винаходу Даний винахід стосується нової групи сполук, які мають інгібуючу активність відносно реплікації ВІЛ. Крім того, типові сполуки, пропоновані в даному винаході, мають активність, як інгібітори, у дослідженні реплікації ВІЛ, проведеному з використанням клітин. Для спеціаліста в даній галузі техніки інші об'єкти даного винаходу зрозумілі з наведеного нижче опису та прикладів. Одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули (I): 3 4 R R c 6 R COOH a 7 R 30 35 40 45 X b 2 R (I) у якій зв'язок a є подвійним зв'язком і зв'язок b є одинарним зв'язком або зв'язок a є одинарним зв'язком і зв'язок b є подвійним зв'язком; 1 X означає O або NR , якщо зв'язок a є одинарним зв'язком; або X означає N, якщо зв'язок a є подвійним зв'язком; 1 R означає H, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-, арил-(C1C6)алкіл- або Het-(C1-C6)алкіл-; де кожний із фрагментів (C1-C6)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-, арил-(C1-C6)алкіл- і Het-(C1-C6)алкіл- необов'язково містить як замісники -OH, -O(C1-C6)алкіл, -SH, -S(C1-C6)алкіл, NH2, -NH(C1-C6)алкіл або -N((C1-C6)алкіл)2; 2 R означає H, (C1-C6)алкіл або -O(C1-C6)алкіл, якщо зв'язок b є одинарним зв'язком; 2 або R означає O, якщо зв'язок b є подвійним зв'язком; 3 R означає (C1-C6)алкіл, (C1-C6)галогеналкіл, (C2-C6)алкеніл, (C2-C6)алкініл, (C331 C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-, арил-(C1-C6)алкіл-, Het-(C1-C6)алкіл- або -Y-R , і зв'язок c є одинарним зв'язком; або 3 R означає (C1-C6)алкіліден і зв'язок c є подвійним зв'язком; 1 UA 100005 C2 31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де Y означає O або S і R означає (C1-C6)алкіл, (C1-C6)галогеналкіл, (C2-C6)алкеніл, (C2C6)алкініл, (C3-C7)циклоалкіл, арил, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-, арил-(C1-C6)алкіл- або Het(C1-C6)алкіл-; де кожний із фрагментів (C1-C6)алкіліден, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)галогеналкіл, (C2-C6)алкеніл, 31 (C2-C6)алкініл, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-, арил-(C1-C6)алкіл-, Het-(C1-C6)алкіл- і -Y-R необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає (C1-C6)алкіл, галоген, ціаногрупу, оксогрупу та -O(C1-C6)алкіл; 4 R означає арил або Het, де кожний із фрагментів арил і Het необов'язково містить від 1 до 5 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (C1-C6)алкіл, (C2C6)алкеніл, (C1-C6)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл, -OH, -O(C1-C6)алкіл, -SH, -S(C1-C6)алкіл, NH2, -NH(C1-C6)алкіл і -N((C1-C6)алкіл)2; де (C1-C6)алкіл необов'язково містить як замісники гідроксигрупу, ціаногрупу або оксогрупу; 6 7 R і R всі незалежно вибрані із групи, яка включає H, галоген, (C 1-C6)алкіл і (C1C6)галогеналкіл; за умови, що, якщо зв'язок a є одинарним зв'язком і зв'язок b є подвійним зв'язком; і 1 1 2 X означає NR ; R означає H; і R означає O; і 4 6 7 R означає незаміщений феніл; R означає Cl; R означає H; і зв'язок c є подвійним зв'язком; то 3 R не означає =CH-CH(CH3)2; і де Het означає 4- – 7-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає O, N і S, або 7- – 14-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетерополіцикл, який містить, якщо це можливо, від 1 до 5 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає O, N і S; або їх сіль або складний ефір. Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, як лікарський засіб. Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру; і один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв. В одному варіанті здійснення цього об'єкта фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, додатково включає принаймні один інший противірусний засіб. Даний винахід також стосується застосування фармацевтичної композиції, описаної вище в даному винаході, для боротьби з інфікуванням ВІЛ у ссавця, який інфікований або піддається небезпеці такого інфікування. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб боротьби з інфікуванням ВІЛ у ссавця, який інфікований або піддається небезпеці такого інфікування, спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I), її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або композиції, описаної вище в даному винаході. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб боротьби з інфікуванням ВІЛ у ссавця, який інфікований або піддається небезпеці такого інфікування, спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості комбінації сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру та принаймні одного іншого противірусного засобу; або їх композиції. В обсяг даного винаходу також входить застосування сполуки формули (I), описаної в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, для боротьби з інфікуванням ВІЛ у ссавця, який інфікований або піддається небезпеці такого інфікування. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (I), описаної в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру для приготування лікарського засобу, призначеного для боротьби з інфікуванням ВІЛ у ссавця, який інфікований або піддається небезпеці такого інфікування. Додатковим об'єктом даного винаходу є виріб, який включає композицію, ефективну для боротьби з інфікуванням ВІЛ; і пакувальний матеріал, який містить етикетку, яка вказує, що композицію можна застосовувати для боротьби з інфікуванням ВІЛ; у якому композиція включає сполуку формули (I), пропоновану в даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб пригнічення реплікації ВІЛ, який включає вплив на вірус ефективної кількості сполуки формули (I) або її солі або складного ефіру при умовах, при яких пригнічується реплікація ВІЛ. 2 UA 100005 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В обсяг даного винаходу також входить застосування сполуки формули (I) або її солі або складного ефіру для пригнічення реплікації ВІЛ. Ще одним об'єктом даного винаходу є похідна сполуки формули (I), похідна включає мітку, яка піддається виявленню. Докладний опис винаходу Визначення При використанні в даному винаході застосовуються наведені нижче визначення, якщо не зазначено інше: Термін "замісник" при використанні в даному винаході і якщо не зазначено інше, означає атом, радикал або групу, яка може бути зв'язана з атомом вуглецю, гетероатомом або будьяким іншим атомом, який може бути частиною молекули або її фрагмента і який у противному випадку може бути зв'язаний принаймні з одним атомом водню. Замісники, які знаходяться у конкретній молекулі або її фрагменті, є такими, які приводять до хімічно стабільних сполук, як це розуміють спеціалісти в даній галузі техніки. Термін "(C1-Cn)алкіл" при використанні в даному винаході, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає ациклічні, які мають лінійний або розгалужений ланцюг алкільні радикали, які містять від 1 до n атомів вуглецю. "(C 1-C6)Алкіл" включає, але не обмежується тільки ними, метил, етил, пропіл (н-пропіл), бутил(н-бутил), 1-метилетил (ізопропіл), 1-метилпропіл (втор-бутил), 2-метилпропіл (ізобутил), 1,1-диметилетил (трет-бутил), пентил і гексил. Абревіатура Me означає метильну групу; Et означає етильну групу, Pr означає пропільну групу, iPr означає 1-метилетильну групу, Bu означає бутильну групу та tBu означає 1,1-диметилетильну групу. Термін "(C1-Cn)алкіліден" при використанні в даному винаході, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає ациклічні, які мають лінійний або розгалужений ланцюг алкільні радикали, які містять від 1 до n атомів вуглецю, які, як замісники, зв'язані з молекулою або її фрагментом подвійним зв'язком. "(C1-C6)Алкіліден" включає, але не H3 C H3 C C C H3 C H3 C обмежується тільки ними, групи CH2=, CH3CH=, CH3CH2CH=, і . Якщо не зазначено інше, термін "(C2-Cn)алкіліден" включає окремі стереоізомери, якщо це можливо, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, (E) та (Z) ізомери і їх суміші. Якщо (C 2Cn)алкіліденова група є заміщеною, це означає, що вона заміщена за будь-яким своїм атомом вуглецю, до якого в противному випадку приєднаний атом водню, якщо не зазначено інше, так, щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють спеціалісти в даній галузі техніки. Термін "(C2-Cn)алкеніл" при використанні в даному винаході, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає ненасичений ациклічний радикал, який має лінійний або розгалужений ланцюг, який містить від 2 до n атомів вуглецю, принаймні два з яких зв'язані один з одним подвійним зв'язком. Приклади таких радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, етиніл (вініл), 1-пропеніл, 2-пропеніл та 1-бутеніл. Якщо не зазначено інше, термін "(C2-Cn)алкеніл" включає окремі стереоізомери, якщо це можливо, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, (E) та (Z) ізомери і їх суміші. Якщо (C 2-Cn)алкенільна група є заміщеною, це означає, що вона заміщена за будь-яким своїм атомом вуглецю, до якого в противному випадку приєднаний атом водню, якщо не зазначено інше, так, щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють спеціалісти в даній галузі техніки. Термін "(C2-Cn)алкініл" при використанні в даному винаході, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає ненасичений ациклічний радикал, який має лінійний або розгалужений ланцюг, який містить від 2 до n атомів вуглецю, принаймні два з яких зв'язані один з одним потрійним зв'язком. Приклади таких радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл і 1-бутиніл. Якщо (C2-Cn)алкінільна група є заміщеною, це означає, що вона заміщена за будь-яким своїм атомом вуглецю, до якого в противному випадку приєднаний атом водню, якщо не зазначено інше, так, щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють спеціалісти в даній галузі техніки. Термін "(C3-Cm)циклоалкіл" при використанні в даному винаході, де m є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає циклоалкільний замісник, який містить від 3 до m атомів вуглецю й включає, але не обмежується тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "(C3-Cm)циклоалкіл-(C1-Cn)алкіл-" при використанні в даному винаході, де n і m обидва є цілими числами, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає алкільний 3 UA 100005 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 радикал, який містить від 1 до n атомів вуглецю, визначений вище, який сам заміщений циклоалкільним радикалом, який містить від 3 до m атомів вуглецю, визначеним вище. Приклади (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкілу- включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1циклопропілетил, 2-циклопропілетил, 1-циклобутилетил, 2-циклобутилетил, 1-циклопентилетил, 2-циклопентилетил, 1-циклогексилетил і 2-циклогексилетил. Якщо (C3-Cm)циклоалкіл-(C1Cn)алкільна група є заміщеною, це означає, що замісники можуть бути приєднані до її циклоалкільної або алкільної частини або до них обох, якщо не зазначено інше, так, щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють спеціалісти в даній галузі техніки. Термін "арил" при використанні в даному винаході окремо або в комбінації з іншим радикалом означає карбоциклічну ароматичну моноциклічну групу, яка містить 6 атомів вуглецю, яка може бути додатково сконденсована із другою 5- або 6-членною карбоциклічною групою, яка може бути ароматичною, насиченою або ненасиченою. Арил включає, але не обмежується тільки ними, феніл, інданіл, інденіл, 1-нафтил, 2-нафтил, тетрагідронафтил і дигідронафтил. Термін "арил-(C1-Cn)алкіл-" при використанні в даному винаході, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає алкільний радикал, який містить від 1 до n атомів вуглецю, визначений вище, який сам заміщений арильним радикалом, визначеним вище. Приклади арил-(C1-Cn)алкілу- включають, але не обмежуються тільки ними, фенілметил (бензил), 1-фенілетил, 2-фенілетил і фенілпропіл. Якщо арил-(C1-Cn)алкільна група є заміщеною, то це означає, що замісники можуть бути приєднані до арильного або алкільного фрагмента або до них обох, якщо не зазначено інше, так, щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють спеціалісти в даній галузі техніки. Термін "Het" при використанні в даному винаході окремо або в комбінації з іншим радикалом означає 4- – 7-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає O, N і S, або 7- – 14членний насичений, ненасичений або ароматичний гетерополіцикл, який містить, якщо це можливо, від 1 до 5 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає O, N і S, якщо не зазначено інше. Якщо група Het є заміщеною, це означає, що замісники можуть бути приєднані до її будь-якого атома вуглецю або гетероатому, до якого в противному випадку приєднаний атом водню, якщо не зазначено інше, так, щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють спеціалісти в даній галузі техніки. Термін "Het-(C1-Cn)алкіл-" при використанні в даному винаході і якщо не зазначено інше, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає алкільний радикал, який містить від 1 до n атомів вуглецю, визначений вище, який сам містить замісник Het, визначений вище. Приклади Het-(C1-Cn)алкілу- включають, але не обмежуються тільки ними, тієнілметил, фурилметил, піперидинілетил, 2-піридинілметил, 3-піридинілметил, 4-піридинілметил, хінолінілпропіл і т.п. Якщо Het-(C1-Cn)алкільна група є заміщеною, це означає, що замісники можуть бути приєднані до її фрагмента Het або алкільного фрагмента, або до них обох, якщо не зазначено інше, так, щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють спеціалісти в даній галузі техніки. Термін "гетероатом" при використанні в даному винаході означає O, S або N. Термін "гетероцикл" при використанні в даному винаході і якщо не зазначено інше, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає 3- – 7-членний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає O, N і S; або одновалентний радикал, утворений з нього шляхом видалення атома водню. Приклади таких гетероциклів включають, але не обмежуються тільки ними, азетидин, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, тіазолідин, оксазолідин, пірол, тіофен, фуран, піразол, імідазол, ізоксазол, оксазол, ізотіазол, тіазол, триазол, тетразол, піперидин, піперазин, азепін, діазепін, піран, 1,4-діоксан, 4-морфолін, 4-тіоморфолін, піридин, піридин-N-оксид, піридазин, піразин і піримідин і їх насичені, ненасичені та ароматичні похідні. Термін "гетерополіцикл" при використанні в даному винаході і якщо не зазначено інше, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає гетероцикл, визначений вище, сконденсований з однією або більшою кількістю інших циклів, включаючи карбоцикл, гетероцикл або будь-який інший цикл; або одновалентний радикал, утворений з нього шляхом видалення атома водню. Приклади таких гетерополіциклів включають, але не обмежуються тільки ними, індол, ізоіндол, бензімідазол, бензотіофен, бензофуран, бензопіран, бензодіоксол, бензодіоксан, бензотіазол, хінолін, ізохінолін і нафтиридин і їх насичені, ненасичені та ароматичні похідні. 4 UA 100005 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "галоген" при використанні в даному винаході означає галогенідний замісник, вибраний із групи, яка включає фтор, хлор, бром або йод. Термін "(C1-Cn)галогеналкіл" при використанні в даному винаході, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає алкільний радикал, який містить від 1 до n атомів вуглецю, визначений вище, у якому один або більша кількість атомів водню містять галогенідний замісник. Приклади (C1-Cn)галогеналкілу включають, але не обмежуються тільки ними, хлорметил, хлоретил, дихлоретил, бромметил, брометил, диброметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил і дифторетил. Терміни "-O-(C1-Cn)алкіл" або "(C1-Cn)алкоксигрупа" при використанні в даному винаході, які є взаємозамінними, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означають атом кисню, додатково зв'язаний з алкільним радикалом, який містить від 1 до n атомів вуглецю, визначеним вище. Приклади -O-(C1-Cn)алкілу включають, але не обмежуються тільки ними, метоксигрупу (CH3O-), етоксигрупу (CH3CH2O-), пропоксигрупу (CH3CH2CH2O-), 1метилетоксигрупу (ізопропоксигрупу; (CH3)2CH-O-) і 1,1-диметилетоксигрупу (трет-бутоксигрупу; (CH3)3C-O-). Якщо -O-(C1-Cn)алкільний радикал є заміщеним, це означає, що він заміщений за своїм (C1-Cn)алкільним фрагментом, так щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють спеціалісти в даній галузі техніки. Терміни "-S-(C1-Cn)алкіл" або "(C1-Cn)алкілтіогрупа" при використанні в даному винаході, які є взаємозамінними, де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом означає атом сірки, додатково зв’язаний з алкільним радикалом, який містить від 1 до n атомів вуглецю, визначеним вище. Приклади -S-(C1-Cn)алкілу включають, але не обмежуються тільки ними, метилтіогрупу (CH3S-), етилтіогрупу (CH3CH2S-), пропілтіогрупу (CH3CH2CH2S-), 1метилетилтіогрупу (ізопропілтіогрупу; (CH 3)2CH-S-) і 1,1-диметилетилтіогрупу (третбутилтіогрупу; (CH3)3C-S-). Якщо -S-(C1-Cn)алкільний радикал або його окиснена похідна, така як -SO-(C1-Cn)алкільний радикал або -SO2-(C1-Cn)алкільний радикал, є заміщеним(-ою), це означає, що він(вона) заміщений(-а) за своїм (C1-Cn)алкільним фрагментом, так щоб заміщення приводило до хімічно стабільної сполуки, як це розуміють спеціалісти в даній галузі техніки. Термін "оксогрупа" при використанні в даному винаході означає атом кисню, як замісник зв'язаний з атомом вуглецю подвійним зв'язком (=O). Термін "тіооксогрупа" при використанні в даному винаході означає атом сірки, як замісник зв’язаний з атомом вуглецю подвійним зв'язком (=S). Термін "COOH" при використанні в даному винаході означає карбоксигрупу (-C(=O)-OH). Спеціалісту в даній галузі техніки добре відомо, що карбоксигрупи можуть бути замінені еквівалентними функціональними групами. Приклади таких еквівалентних функціональних груп, які входять в обсяг даного винаходу, включають, але не обмежуються тільки ними, складноефірні, амідні, імідні, боронові, фосфонові, фосфорні, тетразольні, триазольні, Nацилсульфамідні (RCONHSO2NR2), і N-ацилсульфонамідні (RCONHSO2R). Термін "еквівалентна функціональна група" при використанні в даному винаході означає атом або групу, яка може замінити інший атом або групу, яка має подібні електронні характеристики, характеристики гібридизації або зв'язування. Термін "захисна група" при використанні в даному винаході означає захисні групи, які можна використовувати при синтетичних перетворенням, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, приклади, які наведені в публікації Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) і попередніх її виданнях. Наступне позначення використовується в субформулах для позначення зв'язку, який утворюється із частиною зазначеної молекули, яка залишилася. Термін "її сіль" при використанні в даному винаході означає будь-яку сіль приєднання з кислотою і/або з основою сполуки, пропонованої в даному винаході, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, її фармацевтично прийнятні солі. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" при використанні в даному винаході означає сіль сполуки, пропонованої в даному винаході, яка з медичних міркувань придатна для застосування із контактом із тканинами людей та нижчих тварин без прояву небажаної токсичності, подразнюючого впливу, алергічної реакції і т.п. при розумному співвідношенні перевага/ризик, звичайно розчинну або таку, що диспергується у воді або маслі, та ефективну для застосування за призначенням. Термін включає фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами та фармацевтично прийнятні солі приєднання з основами. Перелік придатних солей наведений, наприклад, у публікації S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19. Термін "фармацевтично прийнятна сіль приєднання з кислотою" при використанні в даному винаході означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і характеристики вільних 5 UA 100005 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 основ і які не є біологічно або в іншому відношенні небажаними, які утворюються з неорганічними кислотами, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, сульфамінову кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту і т.п., і з органічними кислотами, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, адипінову кислоту, аскорбінову кислоту, аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, масляну кислоту, камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, диглюконову кислоту, етансульфонову кислоту, глутамінову кислоту, гліколеву кислоту, гліцерофосфорну кислоту, гемісульфінову кислоту, гексанову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту (ізетіонову кислоту), молочну кислоту, гідроксималеїнову кислоту, яблучну кислоту, малонову кислоту, мигдальну кислоту, мезитиленсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту, нафталінсульфонову кислоту, нікотинову кислоту, 2-нафталінсульфонову кислоту, щавлеву кислоту, памоєву кислоту, пектинову кислоту, фенілоцтову кислоту, 3-фенілпропіонову кислоту, триметилоцтову кислоту, пропіонову кислоту, піровиноградну кислоту, саліцилову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сульфанілову кислоту, винну кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, ундеканову кислоту і т.п. Термін "фармацевтично прийнятна сіль приєднання з основою" при використанні в даному винаході означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і характеристики вільних кислот і які не є біологічно або в іншому відношенні небажаними, які утворюються з неорганічними основами, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, аміак або гідроксид, карбонат або бікарбонат амонію або катіон металу, такого як натрій, калій, літій, кальцій, магній, залізо, цинк, мідь, марганець, алюміній і т.п. Особливо кращими є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Солі, утворені з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ включають, але не обмежуються тільки ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, четвертинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні йонообмінні смоли, такі як метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, діетиламін, триетиламін, ізопропіламін, трипропіл амін, трибутиламін, етаноламін, діетаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дихлоргексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, тетраметиламонієві сполуки, тетраетиламонієві сполуки, піридин, N,N-диметиланілін, N-метилпіперидин, N-метилморфолін, дихлоргексиламін, дибензиламін, N,N-дибензилфенетиламін, 1-фенамін, N,N'-дибензилетилендіамін, поліамінні смоли і т.п. Особливо кращими органічними нетоксичними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дихлоргексиламін, холін і кофеїн. Термін "її складний ефір" при використанні в даному винаході означає складний ефір сполуки, пропонованої в даному винаході, у якій кожний із замісників -COOH у молекулі замінений на замісник -COOR, у якому фрагментом R складного ефіру є будь-яка вуглецьвмісна група, яка утворює складноефірний фрагмент, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, кожний з яких необов'язково додатково заміщений. Термін "її складний ефір" включає, але не обмежується тільки ними, її фармацевтично прийнятні складні ефіри. Термін "фармацевтично прийнятний складний ефір" при використанні в даному винаході означає складні ефіри сполуки, пропонованої в даному винаході, у якій будь-який із замісників COOH у молекулі замінений на замісник -COOR, у якому фрагмент R складного ефіру вибраний із групи, яка включає алкіл (включаючи, але не обмежується тільки ними, метил, етил, пропіл, 1метилетил, 1,1-диметилетил, бутил); алкоксіалкіл (включаючи, але не обмежується тільки ними метоксиметил); ацилоксіалкіл (включаючи, але не обмежується тільки ними ацетоксиметил); арилалкіл (включаючи, але не обмежується тільки ними, бензил); арилоксіалкіл (включаючи, але не обмежується тільки ними, феноксиметил); і арил (включаючи, але не обмежується тільки ними феніл), необов'язково заміщений галогеном, (C 1-C4)алкілом або (C1-C4)алкоксигрупою. Інші придатні складні ефіри наведені в публікації Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Такі фармацевтично прийнятні складні ефіри звичайно гідролізуються in vivo при ін'єкції ссавцю і перетворюються в кислотну форму сполуки, пропонованої в даному винаході. В описаних вище складних ефірах, якщо не зазначено інше, будь-який алкільний фрагмент, який міститься краще включає від 1 до 16 атомів вуглецю, більш краще - від 1 до 6 атомів вуглецю. Будь-який арильний фрагмент, який міститься в таких складних ефірах, переважно включає фенільну групу. Зокрема, складні ефіри можуть являти собою (C1-C16)алкіловий складний ефір, незаміщений бензиловий складний ефір або бензиловий складний ефір, заміщений принаймні одним галогеном, (C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкоксигрупою, нітрогрупою або трифторметилом. 6 UA 100005 C2 5 10 15 20 25 Термін "ссавець" при використанні в даному винаході означає людей, а також ссавців, які не є людьми, які піддані інфікуванню ВІЛ. Ссавці, які не є людьми, включають, але не обмежуються тільки ними, свійських тварин, таких як велика рогата худоба, свині, коні, кішки, кролики, щури та миші, і тварин, які не є домашніми. Термін "лікування" і "боротьба з" при використанні в даному винаході означає введення сполуки або композиції, пропонованої в даному винаході, для полегшення або усунення симптомів інфікування ВІЛ і/або для зменшення вірусного навантаження пацієнта. Термін "лікування" також включає введення сполуки або композиції, пропонованої в даному винаході, після впливу вірусу на індивідуума, але до появи симптомів захворювання і/або для попередження утворення в крові концентрацій вірусу, які виявляються, і введення сполуки або композиції, пропонованої в даному винаході, для попередження перинатальної передачі ВІЛ від матері до дитини шляхом введення матері до пологів і дитині в перші дні життя. Термін "противірусний засіб" при використанні в даному винаході означає засіб, який ефективний для пригнічення утворення і/або реплікації вірусу в ссавця, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, засоби, які перешкоджають дії механізмів хазяїна або вірусу, необхідних для утворення і/або реплікації вірусу в ссавця. Термін "інгібітор реплікації ВІЛ" при використанні в даному винаході означає засіб, здатний зменшувати або усувати здатність ВІЛ до реплікації в клітинах хазяїна, in vitro, ex vivo або in vivo. Кращі варіанти здійснення В описаних нижче кращих варіантах здійснення докладно описані групи й замісники сполук, пропонованих у даному винаході. Ядро: 1 Ядро-A: В одному варіанті здійснення X означає O або NR ; a є одинарним зв'язком і b є подвійним зв'язком. У цьому варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Ia): 3 4 R R c 6 R COOH 7 R 30 2 R X 1 2 3 4 (Ia). 6 7 у якій c, R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Ядро-B: В іншому варіанті здійснення X означає O; a є одинарним зв'язком; і b є подвійним зв'язком. У цьому варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Ib): 3 4 R R c 6 R COOH 7 35 R 2 40 2 R O 3 4 6 (Ib). 7 у якій c, R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. 1 Ядро-C: В іншому варіанті здійснення X означає NR ; a є одинарним зв'язком; і b є подвійним зв'язком. У цьому варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Ic): 7 UA 100005 C2 3 4 R R c 6 R COOH 7 R 2 R N 1 R 1 5 2 (Ic). 3 4 6 7 у якій c, R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. 1 2 Для спеціаліста в даній галузі техніки повинно бути очевидно, що, якщо R означає H і R означає O, сполуки формули (Ic) можуть існувати у двох можливих таутомерних формах, (Ic-1) і (Ic-2), представлених нижче: 3 4 R R 6 R R c 6 R COOH 7 R 10 3 4 R c COOH O N H (Ic-1) 7 R OH N (Ic-2) Ядро-D: В альтернативному варіанті здійснення X означає N; a є подвійним зв'язком; і b є одинарним зв'язком. У цьому варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Id): 3 4 R R c 6 R COOH 7 R 15 2 R N 2 3 4 6 (Id). 7 у якій c, R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Для спеціаліста в даній галузі техніки повинно бути очевидно, що, якщо зв'язок c є 3 одинарним зв'язком, атом вуглецю, зв'язаний з –COOH і замісниками R , може знаходитися у двох можливих стереохімічних конфігураціях, як показано в наведених нижче формулах (Ie) і (If): 20 3 4 3 4 R R R R 6 6 R R COOH a 7 R 25 b a 2 7 R X (Ie) 1 2 COOH 3 4 R 6 7 X (If) b 2 R у якій a, b, X, R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Відповідно до винаходу встановлено, що сполуки формули (Ie) мають поліпшену активність у порівнянні із сполуками формули (If). Ядро-E: Тому в одному варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Ie): 8 UA 100005 C2 3 4 R R 6 R COOH b a 7 R 2 5 2 R X 3 (Ie). 4 6 7 у якій a, b, X, R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Ядро-F: В іншому варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (If): 3 4 R R 6 R COOH b a 7 R 2 10 2 R X 3 (If). 4 6 7 у якій a, b, X, R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Ядро-G: В іншому варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Ig): 3 4 R R 6 R COOH 7 R 15 2 R O 2 3 4 6 (Ig). 7 у якій R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Ядро-H: В іншому варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Ih): 3 4 R R 6 R COOH 7 R 20 2 R O 2 3 4 6 (Ih). 7 у якій R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Ядро-I: В іншому варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Ii): 3 4 R R 6 R COOH 7 R 2 R N 1 R 25 1 2 3 (Ii). 4 6 7 у якій R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Ядро-J: В іншому варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Ij): 30 9 UA 100005 C2 3 4 R R 6 R COOH 7 R 2 R N 1 R 1 5 2 3 (Ij). 4 6 7 у якій R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. 1 2 Для спеціаліста в даній галузі техніки повинно бути очевидно, що, якщо R означає H і R означає O, сполуки формули (Ii) і(Ij) також усі можуть існувати у двох можливих таутомерних формах, як це описано для сполук формули (Ic) вище. Ядро-K: В альтернативному варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Ik): 3 4 R R 6 R COOH 7 10 R 2 R N 2 3 4 6 (Ik). 7 у якій R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Ядро-M: В альтернативному варіанті здійснення сполуки, пропоновані в даному винаході, описуються формулою (Im): 15 3 4 R R 6 R COOH 7 R 2 20 25 30 35 2 R N 3 4 6 (Im). 7 у якій R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Будь-яке й кожне окреме визначення a, b і X, наведене в даному винаході, можна об'єднати 2 3 4 6 7 з будь-яким і кожним окремим визначенням c, R , R , R , R і R , наведеним у даному винаході. 1 R: 1 1 1 R -A: В одному варіанті здійснення, якщо X означає –NR , R означає H, (C1-C6)алкіл, (C3C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл- або Het-(C1-C6)алкіл-; де Het означає 4- – 7-членний гетероцикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає O, N і S; і де кожний із фрагментів (C1-C6)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-, і Het-(C1-C6)алкілнеобов'язково містить як замісники -OH, -O(C1-C3)алкіл, -NH2, -NH(C1-C3)алкіл або -N((C1C3)алкіл)2. 1 1 1 R -B: В іншому варіанті здійснення, якщо X означає –NR , R означає H, (C1-C6)алкіл, (C3C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл- або Het-(C1-C6)алкіл-; де Het означає 5- або 6-членний гетероцикл, який містить 1 або 2 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає O, N і S; і де (C1-C6)алкіл необов'язково містить як замісники -OCH3 або NH2. 1 1 1 R -C: У ще одному варіанті здійснення, якщо X означає –NR , R означає H, CH3, CH2CH3, N NH OMe , 2 , або . 1 Будь-яке й кожне окреме визначення R , наведене в даному винаході, можна об'єднати з 3 4 6 7 будь-яким і кожним окремим визначенням c, R , R , R і R , наведеним у даному винаході. 10 UA 100005 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R: 2 2 R -A: В одному варіанті здійснення, якщо зв'язок b є подвійним зв'язком, R означає O. 2 2 R -B: В альтернативному варіанті здійснення, якщо зв'язок b є одинарним зв'язком, R означає (C1-C6)алкіл або -O(C1-C6)алкіл. 2 2 R -C: В іншому варіанті здійснення, якщо зв'язок b є одинарним зв'язком, R означає (C1C6)алкіл. 2 2 R -D: В іншому варіанті здійснення, якщо зв'язок b є одинарним зв'язком, R означає -O(C1C6)алкіл. 2 2 R -E: В іншому варіанті здійснення, якщо зв'язок b є одинарним зв'язком, R означає -CH3, CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 або -OCH(CH3)2. 2 2 R -F: В іншому варіанті здійснення, якщо зв'язок b є одинарним зв'язком, R означає -CH3, CH2CH3, -CH(CH3)2 або -OCH3. 2 2 R -G: В іншому варіанті здійснення, якщо зв'язок b є одинарним зв'язком, R означає -CH3 або -CH2CH3. 2 2 R -H: В іншому варіанті здійснення, якщо зв'язок b є одинарним зв'язком, R означає -CH3. 2 Будь-яке й кожне окреме визначення b і R , наведене в даному винаході, можна об'єднати з 1 3 4 6 7 будь-яким і кожним окремим визначенням c, X, R , R , R , R і R , наведеним у даному винаході. 3 R: 3 3 R -A: В одному варіанті здійснення R означає (C1-C6)алкіл, (C1-C6)галогеналкіл, (C2C6)алкеніл, (C2-C6)алкініл, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-, арил-(C1-C6)алкіл- або Het-(C1C6)алкіл-; де кожний із фрагментів (C1-C6)алкіл, (C1-C6)галогеналкіл, (C2-C6)алкеніл, (C2C6)алкініл, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-, арил-(C1-C6)алкіл- і Het-(C1-C6)алкіл- необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає (C1C6)алкіл, галоген, ціаногрупу, оксогрупу та -O(C1-C6)алкіл; і зв'язок c є одинарним зв'язком. 3 3 R -B: В іншому варіанті здійснення R означає (C1-C6)алкіл або (C2-C6)алкеніл; і зв'язок c є одинарним зв'язком. 3 3 R -C: В іншому варіанті здійснення R означає (C1-C6)алкіліден і зв'язок c є подвійним зв'язком. 3 3 R -D: В іншому варіанті здійснення R вибраний із групи, яка включає: -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH2 і -CH2C(CH3)=CH2; і зв'язок c є одинарним зв'язком; 3 або R означає =CHCH2CH3 і зв'язок c є подвійним зв'язком. 3 3 R -E: В альтернативному варіанті здійснення R означає -Y-(C1-C6)алкіл, -Y-(C1C6)галогеналкіл, -Y-(C2-C6)алкеніл, -Y-(C2-C6)алкініл, -Y-(C3-C7)циклоалкіл, -Y-арил, (C3C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-Y-, арил-(C1-C6)алкіл-Yабо Het-(C1-C6)алкіл-Y-; де Y означає O або S; і де кожний із фрагментів -Y-(C1-C6)алкіл, -Y-(C2-C6)алкеніл, -Y-(C2-C6)алкініл, -Y-(C3C7)циклоалкіл, -Y-арил, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-Y-, арил-(C1-C6)алкіл-Y- і Het-(C1C6)алкіл-Y- необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає (C1-C6)алкіл, галоген, ціаногрупу, оксогрупу та -O(C1-C6)алкіл; і зв'язок c є одинарним зв'язком. 3 3 R -F: В іншому варіанті здійснення R означає -O-(C1-C6)алкіл, -O-(C1-C6)галогеналкіл, -O(C2-C6)алкеніл, -O-(C2-C6)алкініл, -O-(C3-C7)циклоалкіл, -O-арил, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкілO-, арил-(C1-C6)алкіл-O- або Het-(C1-C6)алкіл-O-; де кожний із фрагментів -O-(C1-C6)алкіл, -O-(C2-C6)алкеніл, -O-(C2-C6)алкініл, -O-(C3C7)циклоалкіл, -O-арил, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкіл-O-, арил-(C1-C6)алкіл-O- і Het-(C1C6)алкіл-O- необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає (C1-C6)алкіл, галоген, ціаногрупу, оксогрупу та -O(C1-C6)алкіл; і зв'язок c є одинарним зв'язком. 3 3 R -G: В іншому варіанті здійснення R означає -O(C1-C6)алкіл, -O-(C1-C6)галогеналкіл, -O-(C2C6)алкеніл, -O(C2-C6)алкініл, -O-(C3-C7)циклоалкіл, -O-арил, (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C3)алкіл-Oабо Het-(C1-C3)алкіл-O-; де Het означає 5- або 6-членний гетероцикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає O, N і S; і де кожний із фрагментів -O(C1-C6)алкіл, -O-(C3-C7)циклоалкіл і Het-(C1-C3)алкіл-Oнеобов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає (C1-C3)алкіл, ціаногрупу, оксогрупу та -O(C1-C6)алкіл; і зв'язок c є одинарним зв'язком. 11 UA 100005 C2 3 5 10 3 R -H: В іншому варіанті здійснення R означає -O(C1-C6)алкіл, -O-(C1-C6)галогеналкіл, -O(C2C6)алкеніл, -O(C2-C6)алкініл або -O-(C3-C7)циклоалкіл; де кожний із фрагментів -O(C1-C6)алкіл і -O-(C3-C7)циклоалкіл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає (C 1-C3)алкіл, ціаногрупу, оксогрупу та -O(C1-C6)алкіл; і зв'язок c є одинарним зв'язком. 3 3 R -I: В іншому варіанті здійснення R означає -O(C1-C6)алкіл; де -O(C1-C6)алкіл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає ціаногрупу, оксогрупу та -O(C1-C6)алкіл; і зв'язок c є одинарним зв'язком. 3 3 R -J: В іншому варіанті здійснення R означає -O(C2-C4)алкіл; і зв'язок c є одинарним зв'язком. 3 3 R -K: В іншому варіанті здійснення R вибраний із групи, яка включає: CH3 CH3 O O -OCH3, -OCH2CH3, , -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, H3 C , H3 C O 15 CH3 O CH3 OCH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH3, CH3 , , CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 O -OCH2CH(CH3)2, OC(CH3)3, O O CH3 , , , CH3 H3 C CF3 CH3 CH3 O O CH3 CH3 CH3 O , O CH3 , CH2 F CH2 F CF3 , O CH3 , , CH3 CF3 CH3 CH2 Cl CH3 CH3 O O CH3 O CH3 , CH3 O , O , O , , , CH3 CH3 H3 C H3 C O O O O , , , O H3 C O , O , , , H3 C H3 C O 20 O , O O , , 12 O , , UA 100005 C2 H3 C O N OMe O O O O , CN CN N , CH3 O , CN , CH3 O , , CN H3 C 5 10 15 20 25 H3 C CH3 O O O O CH3 O , і . 3 Будь-яке й кожне окреме визначення c та R , наведене в даному винаході, можна об'єднати 1 2 4 6 7 з будь-яким і кожним окремим визначенням a, b, X, R , R , R , R і R , наведеним у даному винаході. 4 R: 4 4 R -A: В одному варіанті здійснення R означає арил, який необов'язково містить від 1 до 5 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (C 1-C6)алкіл, (C2C6)алкеніл, (C1-C6)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл, -OH, -O(C1-C6)алкіл, -SH, -S(C1-C6)алкіл, NH2, -NH(C1-C6)алкіл і -N((C1-C6)алкіл)2; де (C1-C6)алкіл необов'язково містить як замісники гідроксигрупу, ціаногрупу або оксогрупу. 4 4 R -B: В іншому варіанті здійснення R означає нафтил або феніл, де феніл необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, (C1-C4)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл, -OH, -O(C1-C4)алкіл, -SH, S(C1-C4)алкіл, -NH2, -NH(C1-C4)алкіл і -N((C1-C4)алкіл)2; де (C1-C4)алкіл необов'язково містить як замісники гідроксигрупу, ціаногрупу або оксогрупу. 4 4 R -C: В іншому варіанті здійснення R означає феніл, який необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (C 1-C4)алкіл, (C2C4)алкеніл, (C1-C4)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл, -OH, -O(C1-C4)алкіл, -SH, -S(C1-C4)алкіл, NH2, -NH(C1-C4)алкіл і -N((C1-C4)алкіл)2; де (C1-C4)алкіл необов'язково містить як замісники гідроксигрупу, ціаногрупу або оксогрупу. 4 4 R -D: В іншому варіанті здійснення R означає феніл, який необов'язково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH=CH2, CH2F, CF3, -CF2CH3, -CH2CH2F, циклопропіл, OH, OCH3, -OCH2CH3, –SCH3, -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN і CH3C(=O)-. 4 4 R -E: В іншому варіанті здійснення R вибраний із групи, яка включає: F Cl F Cl Br Cl , , , , , , , CH3 CH3 H3 C CH3 H3 C , , H3 C H3 C CH3 , , CF3 CH2 CH3 , , CH3 , , 13 F , , UA 100005 C2 F F F CH3 OH , , , OMe HO , MeO , SCH3 O CH3 HO , , , , H3 C N CH3 CN OH CH3 , F , Cl CH3 , H3 C , CH3 , F Cl , F , Cl F OMe 5 H3 C , , OMe H3 C CH3 , O , F , Cl OMe , H3 C CH3 O , OMe MeO F , CH3 F , O CH3 H3 C H3 C , , , OMe H3 C , і . 4 4 R -F: В іншому варіанті здійснення R означає групу формули: 41 R 10 41 у якій R вибраний із групи, яка включає галоген, (C 1-C4)алкіл і (C1-C4)галогеналкіл. 4 4 R -G: В альтернативному варіанті здійснення R означає Het, який необов'язково містить від 1 до 5 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (C 1-C6)алкіл, (C2-C6)алкеніл, (C1-C6)галогеналкіл, (C3-C7)циклоалкіл, -OH, -O(C1-C6)алкіл, -SH, -S(C1-C6)алкіл, 14 UA 100005 C2 5 10 NH2, -NH(C1-C6)алкіл і -N((C1-C6)алкіл)2; де (C1-C6)алкіл необов'язково містить як замісники гідроксигрупу, ціаногрупу або оксогрупу. 4 4 R -H: В іншому альтернативному варіанті здійснення R означає Het, який необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (C1-C6)алкіл і -O(C1-C6)алкіл; де Het означає 5- або 6-членний гетероцикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає O, N і S; або Het означає 9- або 10-членний гетерополіцикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає O, N і S. 4 4 R -I: В іншому альтернативному варіанті здійснення R означає Het, який необов'язково містить від 1 до 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (C1-C6)алкіл і -O(C1-C6)алкіл; де Het вибраний із групи, яка включає: N S N S 15 NH N , , , H N , , N O O N , , , O O , , , O S O S O , . , і . 4 4 R -J: В іншому альтернативному варіанті здійснення R вибраний із групи, яка включає: H3 C N N NH N CH3 , , O , O O O N 20 , O , , , , O S S . O , , , 15 UA 100005 C2 Cl S S Cl S S S CH3 , , , , CH3 N S , OMe Cl N N N CH3 , , , , , OMe N N N 5 10 15 20 25 30 35 N ,і . 4 Будь-яке та кожне окреме визначення R , наведене в даному винаході, можна об'єднати з 1 2 3 6 7 будь-яким і кожним окремим визначенням a, b, c, X, R , R , R , R і R , наведеним у даному винаході. 4 Спеціаліст у даній галузі техніки повинен розуміти, що, коли замісник R заміщений 4 несиметрично відносно осі обертання зв'язку, що з'єднує R з ядром, можливі поворотні ізомери 4 або атропоізомери. Сполуки, пропоновані в даному винаході, у яких замісник R заміщений 4 несиметрично відносно осі обертання зв'язку, що з'єднує R з ядром, і в яких атом вуглецю, 3 зв'язаний із замісниками -COOH і R , є хіральним, як це описано вище, будуть містити два хіральних центри, хіральний атом вуглецю асиметричну вісь обертання й тому атропоізомери будуть існувати у вигляді діастереоізомерів. Однак окремі діастереоізомерні атропоізомери можуть бути або не бути такими, що виявляються і/або розділяються, в залежності від відносних кількостей кожного атропоізомеру, який міститься при рівновазі, і ступені стеричної загальмованості обертання навколо цього зв'язку й, таким чином, від швидкості, з якої відбувається обертання, що приводить до взаємоперетворення цих атропоізомерів. Після розділення окремі атропоізомери можуть швидко або повільно перетворюватися один на одного з утворенням рівноважної суміші атропоізомерів. 6 R: 6 6 R -A: В одному варіанті здійснення R означає H, галоген, (C1-C3)алкіл або (C1C3)галогеналкіл. 6 6 R -B: В іншому варіанті здійснення R означає H, F, Cl, Br, CH3 або CF3. 6 6 R -C: В іншому варіанті здійснення R означає H, F, Cl або Br. 6 6 R -D: В іншому варіанті здійснення R означає H, Cl або Br. 6 Будь-яке й кожне окреме визначення R , наведене в даному винаході, можна об'єднати з 1 2 3 4 7 будь-яким і кожним окремим визначенням a, b, c, X, R , R , R , R і R , наведеним у даному винаході. 7 R: 7 7 R -A: В одному варіанті здійснення R означає H або F. 7 7 R -B: В іншому варіанті здійснення R означає H. 7 Будь-яке й кожне окреме визначення R , наведене в даному винаході, можна об'єднати з 1 2 3 4 6 7 будь-яким і кожним окремим визначенням a, b, c, X, R , R , R , R , R і R , наведеним у даному винаході. Приклади кращих субродинних варіантів здійснення даного винаходу наведені в представленій нижче таблиці, у якій кожна заміщувана група кожного варіанта здійснення визначена відповідно до наведених вище визначень: 16 UA 100005 C2 Варіант здійснення E-1 E-2 E-3 E-4 E-5 E-6 E-7 E-8 E-9 E-10 E-11 E-12 E-13 E-14 E-15 E-16 E-17 E-18 E-19 E-20 E-21 E-22 E-23 E-24 E-25 E-26 E-27 E-28 E-29 E-30 E-31 E-32 E-33 E-34 E-35 E-36 E-37 E-38 E-39 E-40 E-41 E-42 E-43 E-44 E-45 E-46 E-47 E-48 5 Ядро Ядро-B Ядро-G Ядро-C Ядро-I Ядро-D Ядро-K Ядро-D Ядро-K Ядро-B Ядро-G Ядро-C Ядро-I Ядро-D Ядро-K Ядро-D Ядро-K Ядро-B Ядро-G Ядро-C Ядро-I Ядро-D Ядро-K Ядро-D Ядро-K Ядро-B Ядро-G Ядро-C Ядро-I Ядро-D Ядро-K Ядро-D Ядро-K Ядро-B Ядро-G Ядро-C Ядро-I Ядро-D Ядро-K Ядро-D Ядро-K Ядро-B Ядро-G Ядро-C Ядро-I Ядро-D Ядро-K Ядро-D Ядро-K R 1 2 1 R -A 1 R -A 1 R -A 1 R -A 1 R -A 1 R -A 1 R -A 1 R -A 1 R -A 1 R -A 1 R -A 1 R -A R 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -C 2 R -C 2 R -D 2 R -D 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -C 2 R -C 2 R -D 2 R -D 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -C 2 R -C 2 R -D 2 R -D 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -C 2 R -C 2 R -D 2 R -D 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -C 2 R -C 2 R -D 2 R -D 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -A 2 R -C 2 R -C 2 R -D 2 R -D 3 R 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -B 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -C 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -F 3 R -F 4 R 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -B 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 4 R -H 6 R 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 6 R -A 7 R 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A 7 R -A Прикладами найбільш кращих сполук, пропонованих у даному винаході, є всі окремі сполуки, перераховані в наведених нижче таблицях 1 - 3. Звичайно маються на увазі всі таутомерні та ізомерні форми і їх суміші, наприклад, окремі таутомери, геометричні ізомери, стереоізомери, атропоізомери, енантіомери, діастереоізомери, рацемати, рацемічні й нерацемічні суміші стереоізомерів, суміші діастереоізомерів або суміші будь-яких із зазначених вище форм хімічних структур або сполук, якщо в назві сполуки або структурі спеціально не зазначені стереохімія або ізомерна форма. 17 UA 100005 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У даній галузі техніки добре відомо, що біологічна й фармакологічна активність сполуки сильно залежить від стереохімічної конфігурації сполуки. Так, наприклад, енантіомери часто мають біологічну активність, яка сильно відрізняється, включаючи розходження фармакокінетичних характеристик, включаючи метаболізм, зв'язування з білком і т.п., і фармакологічних характеристик, включаючи тип активності, яка проявляється, ступінь активності, токсичність і т.п. Тому спеціаліст у даній галузі техніки повинен розуміти, що один енантіомер може бути більш активним або може здійснювати більш сприятливий вплив при вмісті, що перевищує вміст іншого енантіомера, або коли він відділений від іншого енантіомера. Крім того, спеціаліст у даній галузі техніки на основі даного опису та підготовки в даній галузі техніки повинен розуміти, як відокремити, збагатити або селективно одержати енантіомери сполук, пропонованих у даному винаході. Одержання чистих стереоізомерів, наприклад, енантіомерів і діастереоізомерів, або сумішей з необхідним енантіомерним надлишком (ЕН) проводять за однією або більшою кількістю наступних методик (a) виділення або розділення енантіомерів або (b) енантіоселективного синтезу, відомих спеціалістам у даній галузі техніки, або за допомогою їх комбінацій. Методики розділення звичайно засновані на хіральному розпізнаванні й включають, наприклад, хроматографію з використанням хіральних стаціонарних фаз, енантіоселективного комплексоутворення хазяїн-гість, розділення або синтезу з використанням хіральних допоміжних речовин, енантіоселективного синтезу, ферментативногота неферментативного кінетичного розділення або мимовільної енантіоселективної кристалізації. Такі методики в цілому описані в публікаціях Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; і Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Крім того, також існують методики кількісного визначення енантіомерного надлишку і чистоти, наприклад, газова хроматографія, ВЕРХ, капілярний електрофорез і ЯМР, і визначення абсолютної конфігурації та конформації, наприклад, дисперсія кругового оптичного обертання, рентгенографія кристалів і ЯМР. Фармацевтична композиція Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна вводити ссавцям, які потребують в боротьбі з інфікуванням ВІЛ, у вигляді фармацевтичної композиції, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки, пропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру; і однієї або більшої кількості звичайних нетоксичних фармацевтично прийнятних носіїв, допоміжних речовин або розріджувачів. Конкретний склад композиції залежить від розчинності та хімічної природи сполуки, вибраного шляху введення та стандартної фармацевтичної практики. Фармацевтичну композицію, пропоновану в даному винаході, можна вводити перорально або системно. Якщо один хіральний активний інгредієнт має не таку біологічну активність, як інший, то мається на увазі, що фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, може включати рацемічну суміш активного інгредієнта, суміш, збагачену одним енантіомером активного інгредієнта, або чистий енантіомер активного інгредієнта. Передбачається, що суміш, збагачена одним енантіомером активного інгредієнта, містить від більш ніж 50 до приблизно 100% одного енантіомера активного інгредієнта та від приблизно 0 до менш ніж 50% іншого енантіомера активного інгредієнта. Краще, якщо композиція включає суміш, збагачену одним енантіомером активного інгредієнта, або чистий енантіомер активного інгредієнта, так щоб композиція включала від більш ніж 50% до приблизно 100% фізіологічно більш активного енантіомера і/або менш токсичного енантіомера. Добре відомо, що один енантіомер активного інгредієнта може бути фізіологічно більш активним при одному терапевтичному показанні, а інший енантіомер активного інгредієнта може бути фізіологічно більш активним при іншому терапевтичному показанні; тому кращі енантіомерні склади фармацевтичної композиції можуть бути різними при використанні композиції при різних терапевтичних показаннях. Для перорального введення сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір можна приготувати у вигляді будь-якої перорально прийнятної дозованої форми, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, водні суспензії та розчини, капсули та таблетки. Для системного введення, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, підшкірне, внутрішньошкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобне, внутрішньосиновіальне, надчеревне, внутрішньооболонкове та введення, яке проводиться в уражені тканини шляхом ін'єкції або вливання, краще використовувати розчин сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру у фармацевтично прийнятному стерильному водному розчиннику. 18 UA 100005 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини, розріджувачі, інертні наповнювачі та добавки, а також методики приготування фармацевтичних композицій, призначених для різних шляхів введення, добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки й описані у фармацевтичних публікаціях, таких як Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; і L.V. Allen, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004. Доза, яка вводиться, залежить від відомих факторів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, активність і фармакодинамічні характеристики конкретної сполуки, яка використовується, і режиму, часу та шляху введення; віку, дієти, статі, маси тіла та загального стану здоров'я реципієнта; характеру та важкості симптомів; важкості та протікання інфекції; типу супутнього лікування; частоти лікування; необхідного результату та рішення лікаря. Звичайну сполуку найбільш краще вводити в дозі, яка звичайно приводить до противірусного впливу без прояву будь-яких шкідливих побічних ефектів. Можна думати, що добова доза активного інгредієнта становить від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/(кг маси тіла), а краща доза становить від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг. Звичайно фармацевтичну композицію, пропоновану в даному винаході, вводять від приблизно 1 до приблизно 5 разів на добу або, альтернативно, у вигляді безперервного вливання. Таке введення можна використовувати у вигляді тривалого або разового лікування. Кількість активного інгредієнта, яку можна комбінувати з носіями з одержанням разової дозованої форми, змінюється залежно від реципієнта, який піддається лікуванню, і конкретного шляху введення. Типовий препарат містить від приблизно 5 до приблизно 95% активної сполуки (мас./мас.). Краще, якщо такі препарати містять від приблизно 20 до приблизно 80% активної сполуки. Тому в одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, включає рацемічну суміш сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. Альтернативний варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка включає суміш, збагачену одним енантіомером сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. Інший варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка включає чистий енантіомер сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. Комбінована терапія При комбінованій терапії сполуку, пропоновану в даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір вводять спільно принаймні з одним додатковим противірусним засобом. Додаткові засоби можна комбінувати із сполуками, пропонованими в даному винаході, для приготування разової дозованої форми. Альтернативно, ці додаткові засоби можна вводити окремо, одночасно або послідовно як частину багатокомпонентної дозованої форми. Якщо фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, включає комбінацію сполуки, пропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру та однієї або більшої кількості додаткових противірусних засобів, то й сполука й додатковий засіб повинні міститися в дозах, які становлять приблизно від 10 до 100%, і більш краще - приблизно від 10 до 80% від дози, яка вводиться звичайно в режимі монотерапії. У випадку синергетичної взаємодії між сполуками, пропонованими в даному винаході, і додатковим противірусним засобом або засобами, дозу будь-якого перорального або всіх активних засобів, які містяться в комбінації, можна зменшити в порівнянні з дозою, яка вводиться звичайно в режимі монотерапії. Противірусні засоби, призначені для використання в такій комбінованій терапії, включають засоби (сполуки або біологічні речовини), які ефективно пригнічують утворення і/або реплікацію вірусу в ссавця, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, засоби, які впливають на механізми хазяїна або вірусу, необхідні для утворення і/або реплікації вірусу в ссавця. Такі засоби можна вибрати із групи, яка включає: - інгібітори НЗРВ (нуклеозидної або нуклеотидної ревертази; включаючи, але не обмежуючись тільки ними, зідовудин, діданозин, залцитабін, ставудин, ламівудин, емтрицитабін, абакавір і тенофовір); - інгібітори ННЗРВ (ненуклеозидної ревертази; включаючи, але не обмежуючись тільки ними, невірапін, делавірдин, ефавіренц, каправірин, етравірин, рилпівірин і BILR 355); - інгібітори протеази (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, ритонавір, типранавір, саквінавір, нелфінавір, індинавір, ампренавір, фозампренавір, атазанавір, лопінавір, VX-385 і TMC-114); 19 UA 100005 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - інгібітори проникнення включаючи, але не обмежуючись тільки ними, - антагоністи CCR5 (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, маравірок (UK-427,857) і TAK-652), - антагоністи CXCR4 (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, AMD-11070), - інгібітори злиття (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, енфувіртид (T-20)) і - інші (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, BMS-488043); - інгібітори інтегрази (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, MK-0518, c-1605, BMS538158 і GS 9137); - інгібітори TAT; - інгібітори дозрівання (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, PA-457); і - імуномоделюючі засоби (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, левамізол). Крім того, сполуку, пропоновану в даному винаході можна застосовувати принаймні з однією іншою сполукою, пропонованою у даному винаході, або з однією або більшою кількістю протигрибкових або антибактеріальних засобів (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, флуконазол). Тому, в одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, додатково включає одну або більшу кількість противірусних засобів. Інший варіант здійснення стосується фармацевтичної композиції, пропонованої в даному винаході, у якій одна або більша кількість противірусних засобів включає принаймні одну ННЗРВ. В іншому варіанті здійснення фармацевтичної композиції, пропонованої в даному винаході, одна або більша кількість противірусних засобів включає принаймні одну НЗРВ. У ще одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції, пропонованої в даному винаході, одна або більша кількість противірусних засобів включає принаймні один інгібітор протеази. У ще одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції, пропонованої в даному винаході, одна або більша кількість противірусних засобів включає принаймні один інгібітор проникнення. В іншому варіанті здійснення фармацевтичної композиції, пропонованої в даному винаході, одна або більша кількість противірусних засобів включає принаймні один інгібітор інтегрази. Сполуку, пропоновану в даному винаході, також можна використовувати як лабораторний реагент і реагент для наукових досліджень. Наприклад, сполуку, пропоновану в даному винаході, можна використовувати як позитивний контроль для атестації методик аналізу, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, імітаційні аналізи з використанням клітин і дослідження реплікації вірусів in vitro або in vivo. Крім того, сполуку, пропоновану в даному винаході, можна використовувати для боротьби з вірусним зараженням матеріалів або його попередження і тим самим знижувати небезпеку інфікування вірусами персоналу лабораторії та медичного персоналу або пацієнтів, які стикаються з такими матеріалами (наприклад, кров'ю, тканинами, хірургічними інструментами та одягом, лабораторними приладами та одягом і апаратурами та матеріалами для збирання крові). Похідні, які включають мітку, яка піддається виявленню Іншим одним об'єктом даного винаходу є похідна сполуки формули (I), похідна включає мітку, яка піддається виявленню. Такі мітки забезпечують розпізнавання, пряме або непряме, похідної, так що її можна виявити, досліджувати й кількісно визначити. Мітка, яка піддається виявленню, сама може піддаватися виявленню, дослідженню та кількісному визначенню або вона може взаємодіяти з однією або більшою кількістю інших фрагментів, які самі включають одну або більшу кількість міток, які піддаються виявленню, так що взаємодія, яка відбувається між ними, дозволяє виявити, досліджувати та кількісно визначити похідну. Такі сполуки також можна використовувати як зонди при дослідженні реплікації ВІЛ, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, дослідження механізму дії вірусних білків і білків хазяїна, які беруть участь у реплікації ВІЛ, дослідження змін конформації таких вірусних білків і білків хазяїна при різних умовах і дослідження взаємодій з об'єктами, які зв'язуються із цими вірусними білками та білками хазяїна або іншим способом взаємодіють із ними. Похідні, пропоновані в цьому об'єкті даного винаходу, можна використовувати при аналізах для ідентифікації сполук, які взаємодіють із вірусними білками та білками хазяїна, аналізи включають, але не обмежуються тільки ними, аналізи витиснення, при яких визначають ступінь заміни похідних внаслідок взаємодії з вірусними білками та білками хазяїна. Такі похідні також можна використовувати для здійснення ковалентних і нековалентних взаємодій з вірусними 20 UA 100005 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 білками та білками хазяїна або для ідентифікації залишків вірусних білків і білків хазяїна, які взаємодіють із сполуками, пропонованими в даному винаході. Мітки, які піддаються виявленню та передбачаються для застосування з похідними сполук, пропонованих у даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, флуоресцентні мітки, хемолюмінісцентні мітки, хромофори, антитіла, ферментні маркери, радіоактивні ізотопи, мітки спорідненості та фотохімічно реакційноздатні групи. Флуоресцентна мітка є міткою, яка флуоресціює, випускає випромінювання однієї довжини хвилі після поглинання випромінювання іншої довжини хвилі. Флуоресцентні мітки включають, але не обмежуються тільки ними, флуоресцеїн; Texas Red; амінометилкумарин; родамінові барвники, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, тетраметилродамін (TAMRA); барвники Alexa, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, Alexa Fluor® 555; ціанінові барвники, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, Cy3; флуоресціюючі молекули на основі європію або лантанідів і т.п. Хемолюмінісцентна мітка є міткою, яка може вступати в хімічну реакцію з випромінюванням світла. Хемолюмінісцентні мітки включають, але не обмежуються тільки ними, люмінол, люциферин, люцигенін і т.п. Хромофор є міткою, яка селективно поглинає при деяких довжинах хвиль видимого світла й пропускає або відбиває при інших, і тому сполуки, які містять хромофор, виглядають кольоровими. Хромофори включають, але не обмежуються тільки ними, натуральні та синтетичні барвники. Антитіло є білком, який утворюється в імунній системі у відповідь на конкретний антиген, який специфічно зв'язується із цим антигеном. Антитіла, які передбачаються для застосування як мітки, які піддаються виявленню, пропоновані у даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, антитіла проти наступних об'єктів: полігістидинові мітки, глутатіон-S® трансфераза (GST), гемаглютинін (ГА), епітопні мітки FLAG , мітка Myc, білок (СМБ), який зв'язується з мальтозою, білок, який має зелену флуоресценцією (БЗФ) і т.п. Ферментний маркер є ферментом, наявність якого можна визначити за допомогою методики аналізу, специфічної для каталітичної активності цього ферменту. Ферментні маркери, які передбачаються для застосування як мітки, що піддаються виявленню, пропоновані у даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, люциферазу, пероксидазу хрону (HRP), β-галактозидазу і т.п. Радіоактивний ізотоп є ізотопом атома, який при радіоактивному розпаді випускає радіоактивне випромінювання. Радіоактивні ізотопи включають, але не обмежуються тільки 14 3 31 121 125 ними, C, H, P, I, I і т.п. Мітка спорідненості є міткою, яка має високу спорідненість до іншого фрагмента, який позначається у даному винаході, як компонент зв'язування. Таку мітку спорідненості можна використовувати для утворення комплексу з компонентом зв'язування, так щоб комплекс можна було селективно виявити або виділити із суміші. Мітки спорідненості включають, але не обмежуються тільки ними, біотин і його похідну, поліпептид гістидин, поліаргінін, фрагмент амілозного цукру або визначений епітоп, який розпізнається специфічним антитілом; придатні епітопи включають, але не обмежуються тільки ними, глутатіон-S-трансферазу (GST), ® гемаглютинін (ГА), епітопні мітки FLAG , мітку Myc, білок (СМБ), який зв'язується з мальтозою, білок, який має зелену флуоресценцією і т.п. Крім того, сполуки, пропоновані в даному винаході, які використовуються як зонди, також можна оснастити фотохімічно реакційноздатною групою, яка використовується як мітка, яка при активації світлом перетворюється з інертної групи в реакційноздатну групу, таку як вільний радикал. Такі групи можна використовувати для активації похідної, так щоб вона могла утворити ковалентний зв'язок з однією або більшою кількістю залишків вірусного білка або білка хазяїна. Фотохімічно реакційноздатні групи включають, але не обмежуються тільки ними, фотоаффінні мітки, такі як бензофенон і азидні групи. В одному варіанті здійснення похідна сполуки формули (I), пропонована в даному винаході, описується формулою (Ic'): 21 UA 100005 C2 3 4 R R c 6 R COOH 7 R 2 R N L Q 5 (Ic’); у якій L означає сполучний елемент; Q означає мітку, яка піддається виявленню; і 2 3 4 6 7 c, R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. В альтернативному варіанті здійснення похідна сполуки формули (I), пропонована в даному винаході, описується формулою (Ii') 3 4 R R 6 R COOH 7 R 2 R N L Q 10 15 20 25 30 35 40 (Ii’); у якій L означає сполучний елемент; Q означає мітку, яка піддається виявленню; і 2 3 4 6 7 R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. В одному варіанті здійснення Q вибраний із групи, яка включає флуоресцентну мітку, хемолюмінесцентну мітку, хромофор, антитіло, ферментний маркер, радіоактивний ізотоп, мітку спорідненості та фотохімічно реакційноздатну групу. В іншому варіанті здійснення Q означає флуоресцентну мітку або мітку спорідненості. У ще одному варіанті здійснення Q вибраний із групи, яка включає біотин, флуоресцеїн, TAMRA, Alexa Fluor® 555, Cy3, молекули на основі європію або лантанідів, які флуоресціюють, ® полігістидинові мітки, глутатіон-S-трансферазу (GST), гемаглютинін (ГА), епітопні мітки FLAG , 14 3 31 121 125 мітку Myc і радіоактивний ізотоп, вибраний із групи, яка включає C, H, P, I і I. Передбачається, що сполучним елементом L може бути будь-яка хімічно стабільна група, яка поміщає мітку Q, яка піддається виявленню, у придатне положення в сполуку, пропоновану в даному винаході, і/або в будь-який інший фрагмент або фрагменти, з якими він взаємодіє, так щоб похідну сполуки, пропоновану в даному винаході, можна було б виявити, досліджувати й кількісно визначити. Тому, в одному варіанті здійснення, якщо Q означає флуоресцентну мітку або мітку спорідненості, сполучний елемент L включає множину атомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає C, O, N і S; атоми зв'язані з утворенням лінійного або розгалуженого ланцюга, який необов'язково включає одну або більшу кількість карбоциклічних або гетероциклічних кілець, так що середня відстань між атомом N, з яким зв'язаний L, і Q становить від приблизно 2 до приблизно 100 A. В іншому варіанті здійснення, якщо Q означає флуоресцентну мітку або мітку спорідненості, сполучний елемент L включає множину атомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає C, O, N і S; атоми зв'язані з утворенням лінійного або розгалуженого ланцюга, який необов'язково включає одну або більшу кількість карбоциклічних або гетероциклічних кілець, так що середня відстань між атомом N, з яким зв'язаний L, і Q становить від приблизно 10 Å до приблизно 50 Å. У ще одному варіанті здійснення, якщо Q означає флуоресцентну мітку або мітку спорідненості, сполучний елемент L включає множину атомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає C, O, N і S; атоми зв'язані з утворенням лінійного або розгалуженого ланцюга, який необов'язково включає одну або більшу кількість карбоциклічних або гетероциклічних кілець, так що середня відстань між атомом N, з яким зв'язаний L, і Q становить від приблизно 25 Å до приблизно 35 Å. 22 UA 100005 C2 5 10 В альтернативному варіанті здійснення, якщо Q означає флуоресцентну мітку або мітку спорідненості, сполучний елемент L включає лінійний ланцюг, який містить від 1 до 100 атомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає C, O, N і S; лінійний ланцюг необов'язково включає від 1 до 5 карбоциклічних або гетероциклічних кілець і необов'язково містить як замісники (C1-C6)алкіл, галоген, -O-(C1-C6)алкіл, оксогрупу або тіооксогрупу. В іншому альтернативному варіанті здійснення, якщо Q означає флуоресцентну мітку або мітку спорідненості, сполучний елемент L включає лінійний ланцюг, який містить від 10 до 50 атомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає C, O, N і S; лінійний ланцюг необов'язково включає від 1 до 3 карбоциклічних або гетероциклічних кілець і необов'язково містить як замісники (C1-C6)алкіл, галоген, -O-(C1-C6)алкіл, оксогрупу або тіооксогрупу. Кращий приклад похідної, пропонованої в даному винаході, описується формулою D1: Cl H H N N O N HH S OH Cl O O O HN O 15 20 25 O O N H N H O O (D1). Методологія та синтез Синтез сполук формули (I), пропонованих у даному винаході, краще проводити за описаною 2 3 4 6 7 загальною методикою, представленою нижче на схемах, на яких a, b, c, X, R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Інші вказівки для спеціаліста в даній галузі техніки наведені в конкретних прикладах, представлених нижче в даному винаході. 1 2 Сполуки формули (Ia) у якій X означає O або NR , зв'язок c є одинарним зв'язком, R 3 означає O, R означає необов'язково заміщену алкільну, алкенільну або алкінільну групу, визначену в даному винаході, включаючи галогеналкільну, циклоалкілалкільну, арилалкільну 1 4 6 7 або Het-алкільну групу, і R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході, можна одержати, як це представлено нижче на схемі 1. Схема 1: 4 4 R R 6 6 R R O 7 R O 7 R X H X II 4 3 R 4 R R 6 R COOH X 3 R c R 7 O O III 6 R R O 7 2 R R X Ia O R O IV 4 3 R 4 R R 3 R c 6 R COOH R c 6 COOH + 7 R N 2 R 7 R N 1 Id Ic 23 R 2 R UA 100005 C2 4 5 10 15 20 25 4 6 R 6 R O O 7 7 R R NH2 4 R 4 O O N VI 40 45 2 R O 4 3 R R 7 R R O V 6 R 2 N IIa 35 7 R 4 R 30 6 Проміжні продукти формули (II), у якій X означає O або NH і R , R і R є такими, як визначено в даному винаході, є у продажу або їх одержують за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах. Конденсація з придатною похідною бурштинової кислоти, проведена за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах, дає проміжні продукти формули (III), у якій R означає захисну групу складноефірної групи, таку як метил або етил. Алкілування проміжних продуктів (III) за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах, дає проміжні продукти 3 формули (IV), у якій R означає необов'язково заміщену алкільну, алкенільну або алкінільну групу, визначену в даному винаході, включаючи галогеналкільну, циклоалкілалкільну, 3 арилалкільну або Het-алкільну групу. Передбачається, що одну групу R можна перетворити на 3 іншу групу R за методиками, добре відомими у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах, на будь-якій зручній з хімічної точки зору проміжній стадії, зазначеній на схемі. Гідроліз захисної групи складноефірної групи проміжних продуктів (IV) дає 1 2 сполуки формули (Ia), у якій X означає O або NR , R означає O, зв'язок c є одинарним зв'язком, 3 R означає необов'язково заміщену алкільну, алкенільну або алкінільну групу, визначену в даному винаході, включаючи галогеналкільну, циклоалкілалкільну, арилалкільну або Het1 4 6 7 алкільну групу, і R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Проміжні продукти формули (IV), у якій X означає NH також можна перетворити на сполуки 2 3 4 6 7 формули (Id), у якій зв'язок c є одинарним зв'язком, R означає –O(C1-C6)алкіл і R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході і/або, у сполуки формули (Ic) у якій зв'язок c є 2 1 3 4 6 7 одинарним зв'язком, R означає O і R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході, за методиками алкілування, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах, з наступним гідролізом захисної групи складноефірної групи. 2 Сполуки формули (Id), у якій зв'язок c є одинарним зв'язком, R означає H або (C1-C6)алкіл і 3 4 6 7 R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході, можна одержати, як це представлено нижче на схемі 2. Схема 2: R 7 R O 2 N R R c 6 R R 3 R R 6 COOH R O 7 R VII N 2 R Id 4 6 7 Проміжні продукти формули (IIa) у якій R , R і R є такими, як визначено в даному винаході, є у продажу або їх одержують за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах. Конденсація проміжних продуктів (IIa) з придатним складним γ-кетоефіром за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах, дає проміжні продукти формули (V) у якій R 2 означає захисну групу складноефірної групи, таку як метил або етил, і R означає H або (C1C6)алкіл. Алкілування проміжних продуктів (V), за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах, дає проміжні продукти 3 формули (VII), у якій R означає необов'язково заміщену алкільну, алкенільну або алкінільну групу, визначену в даному винаході, включаючи галогеналкільну, циклоалкілалкільну, арилалкільну або Het-алкільну групу. Альтернативно, проміжні продукти (IIa) конденсують із придатним складним α,γ-дикетоефіром за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах, і одержують проміжні продукти 2 формули (VI), у якій R означає захисну групу складноефірної групи, таку як метил або етил, і R означає H або (C1-C6)алкіл. Проміжні продукти (VI) перетворюють за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах, у 3 31 проміжні продукти формули (VII), у якій R означає (C1-C6)алкіліден або групу формули –O-R , у 24 UA 100005 C2 31 5 10 3 якій R є таким, як визначено в даному винаході. Передбачається, що одну групу R можна 3 перетворити на іншу групу R за методиками, добре відомими у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах, на будь-якій зручній з хімічної точки зору проміжній стадії, зазначеній на схемі. Гідроліз захисної групи складноефірної групи проміжного продукту (VII) за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в 2 наведених нижче прикладах, дає сполуки формули (Id) у якій зв'язок c є одинарним зв'язком, R 3 4 6 7 означає H або (C1-C6)алкіл і R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. 2 Альтернативно, сполуки формули (Id) у якій зв'язок c є одинарним зв'язком, R означає H 3 31 або (C1-C6)алкіл, R означає -O-R або означає необов'язково заміщену алкільну, алкенільну або алкінільну групу, визначену в даному винаході, включаючи галогеналкільну, 31 4 6 7 циклоалкілалкільну, арилалкільну або Het-алкільну групу, і R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході, можна одержати, як це представлено нижче на схемі 3. Схема 3: LG 6 R LG 6 R' R O R 7 R 7 NH2 R 4 3 R 7 R N 20 25 30 35 40 O 7 R R 2 R O 2 N R X 3 LG R 6 COOH Id 15 4 R c R R O R IX VIII 6 2 N N2 6 R R 3 R 6 R O O R 7 R N 2 R O 7 R VII N 2 R R O XI 6 7 Проміжні продукти формули (VIII) у якій R’ означає COOH або H і R і R є такими, як визначено в даному винаході, є у продажу або їх одержують за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах. Проміжні продукти формули (IX) у якій LG означає групу, яка відщеплюється, таку як атом галогену, R 2 означає захисну групу складноефірної групи, таку як метил або етил, і R означає H або (C1C6)алкіл, одержують із проміжних продуктів формули (VIII) за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах. Проміжні продукти (IX) перетворюють на проміжні продукти формули (X) за реакцією з діазотуючим реагентом, таким як 4-ацетамідобензолсульфонілазид, за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах. Заміщення діазогрупи на гідроксигрупу за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в 3 31 наведених нижче прикладах, дає проміжні продукти формули (XI), у якій R означає -O-R , де 31 R є таким, як визначено в даному винаході. Альтернативно, проміжні продукти (IX) можна 3 перетворити на проміжні продукти формули (XI), у яких R означає необов'язково заміщену алкільну, алкенільну або алкінільну групу, визначену в даному винаході, включаючи галогеналкільну, циклоалкілалкільну, арилалкільну або Het-алкільну групу, шляхом алкілування за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених 4 нижче прикладах. Сполучення проміжних продуктів (XI) з придатним попередником R за методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або так, як описано в наведених нижче прикладах, дає проміжні продукти формули (VII), які гідролізують у сполуки формули (Id), 2 3 4 6 7 у якій зв'язок c є одинарним зв'язком, R означає H або (C1-C6)алкіл і R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході, як це представлено на схемі 2. Як відзначено вище, якщо зв'язок c є одинарним зв'язком, то атом вуглецю, зв'язаний із 3 замісниками -COOH і R , може знаходитися у двох можливих стереохімічних конфігураціях, як показано нижче у формулах (Ie) і (If): 25 UA 100005 C2 3 4 3 4 R R R R 6 6 R R COOH b a 7 R 5 10 15 20 25 a 2 7 R X (Ie) 2 COOH 3 4 R 6 X (If) b 2 R 7 у яких a, b, X, R , R , R , R і R є такими, як визначено в даному винаході. Тому, якщо атом 3 вуглецю, з яким зв'язаний R , є єдиним стереогенним центром у з'єднанні формули (I), така сполука формули (I) може існувати у вигляді енантіомерів. При одержанні з ахіральних попередників, сполука формули (I) звичайно буде знаходитися у вигляді рацемічної суміші енантіомерів (Ie) і (If). Таку рацемічну суміш можна розділити на складові її енантіомери за допомогою будь-яких засобів хірального розділення, відомих спеціалістам у даній галузі техніки, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, ферментативне розподілення, розподілення за допомогою хіральної хроматографії, реакція з хіральною допоміжною речовиною з утворенням фізично розділюваної суміші діастереоізомерів, розділення діастереоізомерів і видалення хіральної допоміжної речовини з регенерацією розділених енантіомерів сполуки формули (I), і інші засоби хірального розділення, відомі в даній галузі техніки або описані в даному винаході. Приклади Інші особливості даного винаходу стануть зрозумілими з наведених нижче необмежуючих прикладів, які як приклади ілюструють основні положення даного винаходу. Спеціалісту в даній галузі техніки буде зрозуміло, що наведені нижче як приклади методики з відповідними змінами можна використовувати для одержання інших сполук, пропонованих у даному винаході, описаних у даному винаході. Як добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки, якщо потрібно захистити компоненти реакції від впливу повітря або води, реакції проводять в інертній атмосфері (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, азот і аргон). Температури наведені в градусах Цельсія (°C). Якщо не зазначено інше, то виражені у відсотках вмісти та відношення є об'ємними. Флешхроматографію проводять на силікагелі (SiО2) за методикою, описаною в публікації W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923. Мас-спектроскопічні аналізи проводять за допомогою масспектрометрії з електророзпиленням. Аналітичну ВЕРХ проводять при стандартних умовах на колонці з оберненою фазою Combiscreen ODS-AQ C18, YMC, 504,6 мм внутрішній діаметр, 5 мкМ, 120 Å при 220 нм, при елююванні в лінійному градієнтному режимі, як це описано в наведеній нижче таблиці (розчинником A є 0,06% ТФК в H 2O; розчинником B є 0,06% ТФК в CH3CN): 30 Час (хв) 0 0,5 6,0 10,5 35 40 45 Швидкість потоку (мл/хв) 3,0 3,0 3,0 3, Розчинник A (%) 95 95 50 0 Абревіатури та позначення, використані в даному винаході, включають: Ac: ацетил; AcOH: оцтова кислота; Ac2O: ангідрид оцтової кислоти; BOC або Boc: трет-бутоксикарбоніл; Bu: бутил; ДБУ: 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДХМ: дихлорметан; ДМЕ: диметоксіетан; ДМФ: N,N-диметилформамід; ДМСО: диметилсульфоксид; EC50: 50% ефективна концентрація; Et: етил; Et3N : триетиламін; Et2O: діетиловий ефір; EtOAc: етилацетат; 26 Розчинник B (%) 5 5 50 100 UA 100005 C2 5 10 15 20 EtOH: етанол; ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; IC50:50% інгібуюча концентрація; i Pr або i-Pr: 1-метилетил (ізопропіл ); LiГМДС: гексаметилдисилазид літію; Me: метил; MeCN: ацетонітрил; MeOH: метанол; МНЗ: множинність зараження; МС: мас-спектрометрія (MALDI-TOF: часопролітна мас-спектрометрія з іонізацією за допомогою матричної лазерної десорбції, ББА: бомбардування швидкими атомами); ЯМР: спектроскопія ядерного магнітного резонансу; Ph: феніл; PG: захисна група; Pr: пропіл; RPMI: Roswell Park Memorial Institute (середовище для клітинних культур); КТ: кімнатна температура (приблизно від18 до 25°C); трет-бутил: 1,1-диметилетил; Tf: трифторметансульфоніл; Tf2O: ангідрид трифторметансульфонової кислоти; ТФК: трифтороцтова кислота; ТГФ: тетрагідрофуран; і ТШХ: тонкошарова хроматографія. Приклад 1A 25 30 35 Стадія 1: До розчину альдегіду 1a1 (0,5 г, 2,5 ммоль) в Et2O (10 мл) при 0°C, додають 4хлорфенілмагнійбромід (5,0 мл, 5,0 ммоль) і суміш витримують при 0°C протягом 15 хв. Додають насичений водний розчин NH4Cl і суміш три рази екстрагують за допомогою EtOAc. Органічні шари поєднують, промивають водою, насиченим водним розчином NaHCO 3 і розсолом, сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують. Залишок очищають за допомогою хроматографії (гексани/EtOAc від 100:0 до 3:1) і одержують сполуку 1a2. Стадія 2: До розчину спирту 1a2 (5,82 г, 18,5 ммоль) в CH 2Cl2 (35 мл) додають активований MnО2 (10,0 г, 115 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год і фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують при зниженому тиску й одержують сполуку 1a3. Приклад 1B Cl Cl O Br O NH 2 40 1b1 NH 2 1b2 27 UA 100005 C2 5 10 15 20 25 До розчину сполуки 1b1 (20,0 г, 86,3 ммоль) в AcOH (150 мл) додають KBr (12,3 г, 103,6 ммоль) і NaBO3·4H2O (15,9 г, 103,6 ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш виливають на лід і екстрагують за допомогою EtOAc і органічний шар промивають водою і розсолом, сушать (MgSO4), фільтрують і концентрують. Очищення залишку за допомогою хроматографії (EtOAc/гексан) дає сполуку 1b2. Приклад 1C Використовують методику, описану в публікації S. Frye et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 37503752. Стадія 1: До розчину CH3NH-OCH3·HCl (12,35 г, 126,6 ммоль) та Et3N (18 мл, 140,2 ммоль) в ДМФ (140 мл) порціями добавляють сполуку 1c1 (24,5 г, 124,1 ммоль). Реакційну суміш перемішують при КТ протягом 16 год, потім нагрівають при 50°C протягом 16 год. Суміш розбавляють за допомогою EtOAc (300 мл), промивають розсолом (4), сушать (MgSO4), фільтрують і випарюють досуха. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (50% EtOAc/гексани) і одержують проміжну сполуку 1c2. Стадія 2: Сполуку 1c2 (5,25 г, 24,5 ммоль) і 1-етил-4-йодбензол (5,3 мл, 36,7 ммоль) розчиняють у безводному ТГФ (130 мл) і охолоджують при -78°C протягом 30 хв. До цього розчину протягом приблизно 40 хв додають n-BuLi (1,6M у ТГФ, 38,2 мл, 61,15 ммоль). Реакцію зупиняють шляхом додавання 10% водного розчину HCl і суміш екстрагують за допомогою EtOAc. Органічну фазу промивають розсолом, сушать над безводним MgSO 4, фільтрують і концентрують. Залишок розчиняють в EtOAc і очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії й одержують сполуку 1c3. Інші проміжні сполуки формули (II) або (IIa), зазначені на схемах 1 і 2, можна одержати за методиками, описаними у прикладах 1A, 1B і 1C. Приклад 2A Одержання сполук 3001 і 3002, таблиця 3 30 28