Бензімідазоли, що містять морфолініл, як інгібітори реплікації респіраторно-синцитіального вірусу

1. Сполука формули 2 3 84718 НО(-СН2-СН2-O)n-, галоген(-СН2-СН2-O)n-, С1Ar1C1-6aлкiлoкcи(-CH26алкілокси(-СН 2-СН 2-O)n-, CH2-O)n- і моно- або ді(С 1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2O)n-; кожен n незалежно дорівнює 1, 2, 3 або 4; кожен m незалежно дорівнює 1 або 2; кожен р незалежно дорівнює 1 або 2; кожен t незалежно дорівнює 0, 1 або 2; Q являє собою R7, піролідиніл, заміщений R7, піперидиніл, заміщений R7, або гомопіперидиніл, заміщений R7, де R7 являє собою С1-6алкіл, заміщений гетероциклом, або R7 являє собою С1-6алкіл, заміщений як радикалом -OR8, так й гетероциклом, де зазначений гетероцикл вибирається з групи, що складається з оксазолідину, тіазолідину, 1оксотіазолідину, 1,1-діоксотіазолідину, морфолінілу, тіоморфолінілу, 1-оксотіоморфолінілу, 1,1діоксотіоморфолінілу, гексагідрооксазепіну, гексагідротіазепіну, 1-оксогексагідротіазепіну, 1,1діоксогексагідротіазепіну; де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С 1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу, гідроксигрупи, карбоксилу, С1-4алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моноабо ді(С 1-4алкіл)амінокарбонілу, С14алкілкарбоніламіногрупи, аміносульфонілу та моно- або ді(С 1-4алкіл)аміносульфонілу; R8 являє собою водень, С1-6алкіл або Аr1С1-6алкіл; один з R2a та R3a вибрано з галогену, необов'язково моно- або полізаміщеного С 1-6алкілу, необов'язково моно- або полізаміщеного С2-6алкенілу, нітрогрупи, гідроксигрупи, Аr2 , N(R4a4b), N(R4a4b)сульфонілу, N(R4a4b)карбонілу, С1Аr2oксигрупи, Аr2C16алкілоксигрупи, карбоксилу, С16алкілоксигрупи, 2 2a та 6алкілоксикарбонілу або -C(=Z)Ar ; а інший з R R3a являє собою водень; де =Z являє собою =O, =CH-C(=O)-NR 5a5b, =СН2, =СНС1-6алкіл, =N-OH або =N-O-C1-6алкіл; та необов'язкові замісники на С 1-6алкілі та С26алкенілі можуть бути однаковими або різними один відносно іншого, та кожен є незалежно вибраним з групи замісників, що складається з гідроксигрупи, ціаногрупи, галогену, нітрогрупи, N(R4a4b), N(R4a4b)сульфонілу, Het, Аr2, С12 2 6алкілоксигрупи, С 1-6алкіл-S(=O)t, Аr oксигрупи, Ar 2 2 S(=O)t, Ar C1-6aлкiлoкcигрупи, Аr C1-6алкіл-S(=O)t, Het-оксигрупи, Het-S(=O)t, НеtС 1-6алкілоксигрупи, НеtС 1-6алкіл-S(=O)t, карбоксилу, С12 6алкілоксикарбонілу та -С(=Z)Аr ; у випадку, коли R2a є відмінним від водню, R2b являє собою водень, С1-6алкіл або галоген та R3b являє собою водень; у випадку, коли R3a є відмінним від водню, R3b являє собою водень, С1-6алкіл або галоген та R2b являє собою водень; R4a та R4b можуть бути однаковими або різними один відносно іншого та кожен є незалежно вибраним з групи замісників, що складається з водню, С1-6алкілу, Ar 2C1-6алкілу, (Аr 2)(гідроксі)С 1-6алкілу, Het-C1-6алкілу, гідроксіС1-6алкілу, моно- та ді-(С1(гідроксіС 1-6алкіл)оксіС 16алкілоксі)С 1-6алкілу, Аr 1С1-6алкілоксіС 1-6алкілу, дигідроксіС 16алкілу, 4 (С1-6алкілокси)(гідроксі)С 1-6алкілу, (Ar 1C1Аr 1оксіС1-6алкілу, 6aлкiлoкcи)(гiдpoкcі)C 1-6алкілу, 1 (Аr окси)(гідроксі)С 1-6алкілу, аміноС1-6алкілу, монота ді(С 1-6алкіл)аміноС 1-6алкілу, карбоксилС 16алкілу, С 1-6алкілоксикарбонілС 1-6алкілу, амінокарбонілС 1-6алкілу, монота ді(С 1С16алкіл)амінокарбонілС 1-6алкілу, 6алкілкарбонілС 1-6алкілу, (С 1-4алкілоксі)2-Р(=O)-С 16алкілу, (С 1-4алкілоксі)2Р(=O)-O-С 1-6алкілу, аміносульфонілС 1-6алкілу, монота ді(С 1С16алкіл)аміносульфонілС 1-6алкілу, Аr2карбонілу, Het-карбонілу, 6алкілкарбонілу, Ar2C 1-6aлкiлкapбoнiлy, Het-C1-6алкілкарбонілу, С16алкілсульфонілу, аміносульфонілу, моно- та ді(С 1Ar 2cyльфoнiлy, Аr 2С16алкіл)аміносульфонілу, 2 6алкілсульфонілу, Аr , Het, Het-сульфонілу, Неt-С 16алкілсульфонілу; R5 являє собою водень або С 1-6алкіл; R5a та R5b можуть бути однаковими або різними один відносно іншого та кожен незалежно являє собою водень або С1-6алкіл; або R5a та R5b, узяті разом, можуть утворювати двовалентний радикал формули -(CH2)s-, де s дорівнює 4 або 5; R5c та R5d можуть бути однаковими або різними один відносно іншого та кожен незалежно являє собою водень або С1-6алкіл; або R5c та R5d, узяті разом, можуть утворювати двовалентний радикал формули -(CH2)s-, де s дорівнює 4 або 5; Аr1 являє собою феніл або феніл, заміщений 1 або декількома, наприклад, 2, 3 або 4, замісниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи, С1-6алкілу, гідроксіС1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілу та С16алкілоксигрупи; Аr2 являє собою феніл, феніл, анелований С57циклоалкілом, або феніл, заміщений 1 або декількома, наприклад, 2, 3, 4 або 5, замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, С1-6алкілу, Het-C11 6алкілу, Аr С 1-6алкілу, ціаноС 1-6алкілу, С 2-6алкенілу, ціаноС 2-6алкенілу, R6b-O-С3-6алкенілу, С3-6алкінілу, ціаноС 2-6алкінілу, R6b-O-C3-6aлкiнiлy, Аr1, Het, R6bO-, R6b-S-, R6c-SO-, R 6c-SO2-, R6b-О-С1-6алкіл-SО2-, N(R6a6b), полігалоген-С 1-6алкілу, полігалогенС16c 6алкілоксигрупи, полігалогенС 1-6алкілтіогрупи, R 6b 6a6b 6b C(=O)-, R -O-C(=O)-, N(R )-C(=O)-, R -О-С16b 6c 10алкілу, R -S-С 1-6алкілу, R -S(=O)2-С 1-6алкілу, 6a6b 6c N(R )-С1-6алкілу, R -C(=O)-C1-6алкілу, R 6b-ОС(=O)-С1-6алкілу, N(R6a6b)-C(=O)-C1-6aлкiлy, R6cC(=O)-NR 6b-, R6c-C(=O)-O-, R6c-C(=O)-NR 6b-C16c 6a6b )-S(=O)2-, 6aлкiлy, R -С(=О)-О-С 1-6алкілу, N(R H2N-C(=NH)-; R6a являє собою водень, С1-6алкіл, Аr1, Аr 1С1С1-6алкілкарбоніл, Аr1карбоніл, Аr1C16алкіл, 1 6алкілкарбоніл, С 1-6алкілсульфоніл, Аr сульфоніл, 1 Аr С 1-6алкілсульфоніл, С1-6алкілоксіС 1-6алкіл, аміноС1-6алкіл, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС 1-6алкіл, гідроксіС1-6алкіл, (карбоксил)-С1-6алкіл, (С1амінокарбонілС16алкілоксикарбоніл)-С 1-6алкіл, моно- та ді(С 1-6алкіл)амінокарбонілС16алкіл, 6алкіл, аміносульфонілС 1-6алкіл, моно- та ді(С 16алкіл)аміносульфоніл-С 1-6алкіл, Het, Het-C 1-6алкіл, Het-карбоніл, Het-сульфоніл, Het-C16алкілкарбоніл; 6алкілу, 5 84718 R6b являє собою водень, С1-6алкіл, Аr1 або Аr 1C16алкіл; R6c являє собою С 1-6алкіл, Аr1 або Аr1С1-6алкіл; Het являє собою гетероцикл, вибраний з тетрагідрофуранілу, тетрагідротієнілу, піролідинілу, піролідинонілу, фуранілу, тієнілу, піролілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, піридилу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, тетрагідрохінолінілу, хінолінілу, ізохінолінілу, бензодіоксанілу, бензодіоксолілу, індолінілу, індолілу, кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений оксогрупою, аміногрупою, Аr1 , С1-4алкілом, аміно1-4алкілом, Аr1С1-4алкілом, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС 1-6алкілом, моно- або ді(С1-6алкіл)аміногрупою, (гідроксіС 1-6алкіл)аміно та необов'язково, додатково, одним або двома С 16алкільними радикалами. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука має формулу: R1 R5 R7a Alk1 G R2b R3a N N N R2a 3b R , (I-c) де R5, G, R1, R2a, R2b , R3a, R3b є такими, як визначено у п. 1, та Alk1 являє собою С 1-6алкандіїл; R7a являє собою гетероцикл, який вибирається з групи, що складається з оксазолідину, тіазолідину, 1-оксотіазолідину, 1,1-діоксотіазолідину, морфолінілу, тіоморфолінілу, 1-оксотіоморфолінілу, 1,1діоксотіоморфолінілу, гексагідрооксазепіну, гексагідротіазепіну, 1-оксогексагідротіазепіну та 1,1діоксогексагідротіазепіну; де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С 1-6алкілу, гідроксигрупи, карбоксилу, С1-4алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моноабо ді(С1-4алкіл)амінокарбонілу, С14алкілкарбоніламіногрупи, аміносульфонілу та моно- або ді(С 1-4алкіл)аміносульфонілу. 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука має формулу: R1 R5 R7a Alk1 R4a G Alk N N R9 N N R10 R3b 11 R , (I-c-3) де R5, G, R1, R3b, R4a є такими, як визначено у п. 1, та Alk1 та R 7a є такими, як визначено у п. 2; та R9, R10 , R11, кожен незалежно вибирається з галогену, ціаногрупи, С1-6алкілу, Het-С1-6алкілу, Аr 1С1ціаноС 1-6алкілу, С2-6алкенілу, ціаноС26алкілу, 6b 6алкенілу, R -О-С 3-6алкенілу, С 2-6алкінілу, ціаноС 26b 1 6b 6b 6алкінілу, R -О-С 3-6алкінілу, Аr , Het, R -O-, R -S6c 6c 6b , R -SO-, R -SO2-, R -O-C1-6aлкiл-SO2-, -N(R6a6b), полігалогенС 1-6алкілу, полігалогенС16c 6алкілоксигрупи, полігалогенС 1-6алкілтіогрупи, R 6c 6a6b 6b C(=O)-, R -O-C(=O)-, -N(R )-C(=O)-, R -О-С1R6b-S-С1-6алкілу, R6c-S(=O)2-C1-6aлкiлy, 6алкілу, 6a6b N(R )-C1-6aлкiлy, R6c-C(=O)-C1-6aлкiлy, R 6b-O 6 С(=O)-С1-6алкілу, N(R6a6b)-C(=O)-C1-6aлкiлy, R6cC(=O)-NR 6b-, R6c-C(=O)-O-, R6c-С(=O)-NR6b-С16c 6a6b )-S(=O)2-, 6алкілу, R -C(=O)-O-C 1-6aлкiлy, N(R H2N-C(=NH)-; та Alk являє собою С 1-6алкандіїл. 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука має формулу: R1 R5 R7a Alk1 NR6aR6b G Alk N R9 N N R10 R 3b 3b , (I-c-5) де R , G, R , R є такими, як визначено у п. 1, та Alk1 та R7a є такими, як визначено у п. 2; R9, R10 та Alk є такими, як визначено у п. 3; та R6a являє собою водень, С1-6алкіл, Аr1, Аr 1С1С1-6алкілкарбоніл, Аr1карбоніл, Аr1С16алкіл, 1 6алкілкарбоніл, С 1-6алкілсульфоніл, Аr сульфоніл, 1 Аr С 1-6алкілсульфоніл, С1-6алкілоксіС 1-6алкіл, аміноС1-6алкіл, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС 1-6алкіл, гідроксіС1-6алкіл, (карбоксил)-С1-6алкіл, (С1амінокарбонілС16алкілоксикарбоніл)С 1-6алкіл, моно- та ді(С 1-6алкіл)амінокарбонілС16алкіл, 6алкіл, аміносульфонілС 1-6алкіл, моно- та ді(С 16алкіл)аміносульфонілС 1-6алкіл, Het, Het-C 1-6алкіл, Het-карбоніл, Het-сульфоніл, Het-C16алкілкарбоніл; R6b являє собою водень, С1-6алкіл, Аr1 або Аr 1С16алкіл. 5. Сполука за будь-яким з пп. 2-4, яка відрізняється тим, що R7a являє собою морфолініл. 6. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що Alk являє собою метилен. 7. Сполука за будь-яким з пп. 2-4, яка відрізняється тим, що Alk1 являє собою С 1-4алкандіїл. 8. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що R9, R10, R11 вибираються з С1-6алкілу, Het-C1-6алкілу, Аr1-С 1-6алкілу, ціаноС 1-6алкілу, С2-6алкенілу, ціаноС2-6алкенілу, С2-6алкінілу, ціаноС 2-6алкінілу, R6b-OC1-6алкілу, аміно-S(=O)2-С1-6алкілу, R6b-O-C(=O)C16алкілу, аміно-С(=O)-С 1-6алкілу, моно- та діаміноС(=O)-С1-6алкілу. 9. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що R9, R10, R11 являють собою С 1-6алкіл або R6b-О-С110 та/або R11 можуть також являти со6алкіл; та R бою водень. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що G являє собою метилен. 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що R1 являє собою піридил необов'язково заміщений одним або двома радикалами, вибраними з гідроксигрупи, галогену, С1-6алкілу, бензилоксигрупи та С1-6алкілоксигрупи. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що, коли це прийнятно, R2b та R3b обидва являють собою водень. 13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою 2-[6-{[2-(3-гідроксипропіл)-5метилфеніламіно]метил}-2-(3-морфолін-4ілпропіламіно)бензімідазол-1-ілметил]-6метилпіридин-3-ол. 14. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний інг5 1 7 84718 редієнт терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-13. 15. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-13, в якому здійснюють: (a) взаємодію проміжної сполуки формули (II) з реагентом (III), як у наступній схемі реакцій: R R5 H N + R1-G-W Q N N N R 2b (I) R1 G R5 COO-R12 N 1 - перетворення у кінцеву групу відновлення я Q N CH2OH N Q N N (I-2-b) R3b (I-2-a) ; (d) перетворення проміжної сполуки (І-3-а) або (I3-b) у сполуку (І-7-а) або (I-7-b) з використанням реакції Віттіга або Віттіга-Хорнера; селективне відновлення подвійного зв'язку в (І-7-а) або (I-7-b), у такий спосіб одержуючи сполуки (І-8-а) або (I-8b); відновлення ціаногрупи у (І-9-а) або (I-9-b) до метиленамінової групи, у такий спосіб одержуючи сполуки (І-10-а) або (I-10-b); моно- або діалкілування останніх, у такий спосіб одержуючи сполуки (1-11-а) або (1-11-b); або (І-12-а) або (I-12-b), де Alk1 являє собою С4-6алкандіїл, R2a-1 являє собою будь-який замісник на алкенілі, як визначено у будь-якому з пп. 1-13, та переважно R2a-1 являє собою Аr2 або CN: окислювання Q N R5 N N Q N N CH2 -NH-R4a N R 3b R1 R5 R3b (I-4-a) (I- 3- a) Q CH=CH-Alk1- R2 a- 1 N N 4a N N R5 N R3 b (I-8- a) R1 G CH 2-CH2-Al k1-CN N N R1 G N R5 відновлення я 1 R N N CH2 OH R5 G R5 N N CHO Q N (I-11-a) R1 N CH2- NH-R4 a (I-4-b) R5 алкілування R1 R5 арилування N G N CH-CH-Alk 1-CH2 -NR4a R4b N N N (I-12-a) Q N R1 CH 2-NR 4aR4 b ; (c) перетворення групи спирту у (І-2-а) або (I-2-b) у кінцеву груп у, та наступну взаємодію отриманих у такий спосіб продуктів з аміном, з одержанням на виході (І-6-а) або (I-6-b): (I-5-b) G Q N арилування G N CH 2-CH 2-Alk1-CH2NHR4 a N алкілування Q N N (I-3-b) алкілування G арилування R1 R1 Q R5 (I-2-b) (I-1-b) окислювання R3b (I-10-a) G COO-R 12 CH 2-CH 2-Al k1-CH 2NH2 N Q N N Q N N G R3b (I-9-a) R1 Q N R5 відновлення я Q N R3 b (I-5-a) CH 2-CH 2-Alk1-R 2a -1 N N R1 арилування R5 Q R 3b ( I-7-a) 4b CH 2-NR R N G R5 в ідновлення я N R Q R1 G 1 алкілування R3b (I-7 -a) (I-3-a) N G CH=CH-Alk 1- R2a-1 N Q N N G R3b R5 G R5 CHO Q N N R1 G R1 CHO CH2-NR4aR4b R3b (I-6-b) R1 R3b (I-1-a) R1 N N R5 G G 2 - N-алкілування або арилування N R5 R 5 R3b (I-6-a) Q N R 3b R1 G N 2 - N-алкілування або арилування R1 ; (b) відновлення сполуки (І-1-а) або (I-1-b), з одержанням на виході сполуки (І-2-а) або (I-2-b), з наступним окислюванням групи спирту в (І-2-а) або (I-2-b) за допомогою м'якого окислювача, з одержанням на виході проміжної сполуки (І-3-а) або (I3-b), з наступним алкілуванням (І-3-а) або (I-3-b) з одержанням на виході (І-4-а) або (I-4-b), що додатково алкілується з одержанням на виході (І-5-а) або (I-5-b), як у наступних схемах реакцій, де R12 являє собою С 1-6алкіл, де R4a та R4b є такими, як визначено у пп. 1-13, але є іншими, ніж водень: R5 CH2-NR4aR4b N Q N (I-2-a) R2a N (I II) G R5 1 Q N R 2b R3b (II ) R1 1 - перетворення у кінцеву групу G R5 R2a 8 R5 R1 G R5 N Q N G N Q N N (I-3-b) CHO N CH=CH-Alk1- R2a-1 (I-7-b) 9 84718 Q G R5 N в ідновлення я N N Q Q G N алкілування N CH 2-CH2 -Alk1- R2 a-1 арилування (I-8-b) R1 G R5 N відновлення я N N R5 N CH=CH- Alk1 -R 2a -1 (I-7-b) R1 R5 R1 R1 R1 R5 10 Q G N N N CH 2-CH 2-Alk1-CN R 3b CH 2-CH2 -Alk 1-CH2 NH 2 R 3b (I- 9-b) (I-10-b) R1 R5 алкілування арилування G N Q N N CH 2-CH2 -Alk1 -CH 2NHR4 a G N Q N N CH-CH-Alk1 -CH 2-NR4 aR 4b (I-12-b) , та необов'язкове перетворення отриманих у такий спосіб сполук формули (І) у їх фармацевтичнo прийнятну форму основно-адитивної солі або кислотно-адитивної солі шляхом обробки за допомогою відповідної основи або кислоти, та навпаки, обробки форми основно-адитивної солі або кислотно-адитивної солі кислотою або основою, з одержанням на виході вільної форми сполуки формули (І). (I-11-a) Даній винахід стосується бензімідазолів, що містять морфолініл, які мають противірусну активність, зокрема, що мають інгібуючу активність відносно реплікації респираторно-сінцитіального вірусу (RSV). Крім того, винахід стосується їхнього одержання та композицій, що містять ці сполуки. RSV або респираторцо-сінцитіальний вірус людини являє собою великий РНК-вірус, член сімейства Paramyxo viridae, підродини pneumoviridae разом з бичачим вірусом RSV. RSV людини є відповідальним за деякий набір захворювань дихальних шля хів у людей різного віку у всьому світі. Він являє собою головну причину захворювань нижнього відділу дихальних шляхів у малюків та дітей. Більше половини всіх малюків зустрічається з RSV у перший рік їхнього життя, та майже усі - у свої перші два роки. Інфекція у маленьких дітей може викликати ушкодження легенів, які можуть тривати протягом декількох років, та може вносити вклад у хронічне захворювання легенів у наступному житті (хронічний свистячий подих, астма). Діти більш старшого віку та дорослі часто страждають від (сильної) звичайної застуди при інфекції RSV. У старшому віці, сприйнятливість знову збільшується, та RSV бере участь у ряді випадків пневмонії у людей похилого віку, які приводять до значної смертності. Інфекція вірусом з даної підгрупи не захищає проти наступної інфекції ізолятом RSV з тієї ж підгрупи у наступному зимовому сезоні. Повторне інфікування RSV є, таким чином, розповсюдженим, незважаючи на існування тільки двох підтипів, А та В. У теперішній час схвалені для використання проти інфекції RSV тільки три лікарські засоби. Перший являє собою рибавірин, аналог нуклеозиду, він забезпечує аерозольне лікування серйозної інфекції RSV у госпіталізованих дітей. Аерозольний спосіб введення, токсичність (ризик тератогенності), вартість та великий розкид по ефективності обмежує його використання. Два інші лікарські засоби, RespiGam® та палівізумаб, імуностімулятори поліклональних та моноклональних антитіл, призначаються для використання превен тивним чином. Дотепер всі інші спроби розробити безпечну та ефективну вакцину RSV виявилися невдалими. Інактивовані вакцини не можуть захистити проти захворювання, та насправді, у деяких випадках, підсилюють захворювання під час наступної інфекції. Живі ослаблені вакцини намагалися застосовувати з обмеженим успіхом. Очевидно, є необхідність в ефективному, нетоксичному та простому при введенні лікарському засобі проти реплікації RSV. Раніше бензімідазоли та імідазопіридини як інгібітори реплікації RSV описувалися міжнародних публікаціях [WO 01/00611, WO 01/00612 та WO 01/00615]. Декілька серій бензімідазоліл- та імідазопіридиніл-пиперидинів описані у патентах, заявках на патенти та публікаціях Janssen Pharmaceutica N.V., як сполуки, що мають антигистамінні властивості. Дивись, наприклад, [Європейські патенти ЕР-А-5318, ЕР-А-99139, ЕР-А-145037, WO92/01687, Janssens F. et al., у Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc, Vol.28, no. 12, pp.19341943 (1985)]. Даний винахід стосується інгібіторів реплікації RSV, які можуть бути представлені формулою (І) їх проліків, N-оксидів, адитивних солей, четвертинних амінів, комплексів з металами та їхніх стереохімично ізомерних форм, де G являє собою прямий зв'язок або С 110алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, індивідуально обраними із групи замісників, що містить гідрокси групу, С1групу, Аr1С1-6алкілокси групу, С16алкілокси 1 6алкілтіо групу, Ar С 1-6алкілтіо групу, HOC-CH 2CH2-O)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n- або Аr1С16алкілокси(-СН 2-СН 2-О)n-; R1 являє собою Ar1 або моноциклічний або бі 11 84718 циклічний гетероцикл, обраний з піперидинілу, піперазинілу, піридилу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, фуранілу, тетрагідрофуранілу, тієнілуа, пірролілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, хінолінілу, хіноксалінілу, бензофуранілу, бензотієнілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бензтіазолілу, піридопіридилу, нафтиридинілу, 1Німідазо[4,5-b]піридинілу, 3Н-імідазо[4,5b]піридинілу, імідазо[1,2-а]піридинілу, 2,3-дигідро1,4-діоксино[2,3-b]піридилу або радикали формули де кожний із зазначених моноциклічних або біциклічних гетероциклів може бути необов'язково заміщений 1 або, де це можливо, декількома, наприклад, 2, 3, 4 або 5, замісниками, індивідуально обраними із групи замісників, що складається з галогену, гідрокси групи, аміно групи, ціано групи, карбоксилу, С1-6алкілу, С1-6алкілокси групи, С11 6алкілтіо групи, С 1-6алкілоксиСі-балкілу, Ar , Ar 1С 11 6алкілу, Ar С 1-6алкілокси групи, гідроксиС 1-6алкілу, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно групи, моно- або ди(С1-6алкіл)аміноС 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілу, С1-6алкілкарбоніламіно групи, С1-6алкіл-SО2-№і5с-, Ar1-SO2-NR5c-, С1-6алкілоксикарбонілу, -C(=O)NR5c5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, галоген(-СН2-СН2-О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, Ar С1-6алкілокси(-CH2CH2-O)n- і моно- або ди(С 1-6алкіл)аміно(-CH2-CH2O)n-; кожен n незалежно дорівнює 1, 2, 3 або 4; кожен m незалежно дорівнює 1 або 2; кожен р незалежно дорівнює 1 або 2; кожен t незалежно дорівнює O, 1 або 2; Q являє собою R7, шрролідиніл заміщений R7, піперидиніл заміщений R7, або гомопіперидиніл заміщений R7, де R7 являє собою С1-6алкіл заміщений гетероциклом, або R7 являє собою С1-6алкій заміщений як радикалом –OR8, так і гетероциклом, де зазначений гетероцикл вибирається із групи, що складається з оксазолідину, тіазолідину, 1оксотіазолідину, 1,1-діоксотіазолідину, морфолінілу, тіоморфолінілу, 1-оксотіоморфолінілу, 1,1діоксотіоморфолінілу, гексагідрооксазепину, гексагідротіазепину, 1-оксогексагідротіазепину, 1,1діоксогексагідротіазепину; де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, обраними із групи, що складається з С 1-6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу, гідрокси групи, карбоксилу, С1-4алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моноабо ди(С 1-4алкіл)амінокарбонілу, С14алкілкарбоніламіно групи, аміносульфоніла та 12 моно- або ди(С1-4алкіл)аміносульфонілу; R8 являє собою водень, С1-6алкіл або Ar1С16алкіл; один з R2a та R3a вибирається з галогену, необов'язково моно- або полізаміщеного С 1-6балкілу, необов'язково моно- або полізаміщеного С12 4a4b ), 6алкенілу, нітро групи, гідрокси групи, Ar , N(R 4a4b 4a4b N(R ) сульфонілу, N(R )карбонілу, С12 2 6алкілокси групи, Аr окси групи, Ar C 1-6алкілокси групи, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу або C(=Z)Ar2 ; а інший з R2a та R3a являє собою водень; де - =Z являє собою =O, =CH-C(=O)-NR 5a5b, =СН2, =СН-С 1-6алкіл, =N-OH або =N-O-С1-6алкіл; та - необов'язкові замісники на С 1-6алкілі та С16алкенілі можуть бути однаковими або різними один відносно іншого, та кожен є незалежно вибраним із групи замісників, що складається з гідрокси групи, ціано групи, галогену, нітро групи, N(R4a4b), Т(R4а4b)суль фонілу, Het, Ar2 , С1-6алкілокси групи, С1-6алкіл-S(=О)t, Аr 2окси групи, Ar2-S(=O)t, Ar2С 1-6алкілокси групи, Ar 2С1-6алкіл-S(=O)t, Hetокси групи, Het-S(=O)t, Het-С1-6алкілокси групи, Неt-С1-6алкіл-S(=O)t, карбоксилу, С12 6алкілоксикарбонілу тa -C(=Z)Ar ; у випадку, коли R2a є відмінним від водню, R2b являє собою водень, С1-6алкіл або галоген та R3b являє собою водень; у випадку, коли R3a є відмінним від водню, R3b являє собою водень, С1-6алкіл або галоген та R2b являє собою водень; R4a й R4b можуть бути однаковими або різними один відносно іншого та кожен є незалежно вибраним із групи замісників, що складається з водню, С1-6алкілу, Аr 2С1-6алкілу, (Аr 2)(гідрокси)С 1-6алкілу, Het-С1-6алкілу, гідроксиС1-6алкілу, моно- та ди-(С1(гідроксиС 1-6алкіл)оксиС 16алкілокси)С 1-6алкілу, 1 6алкілу, Аr С 1-6алкиюкси-С 1-6алкілу, дигідроксиС 11 6алкілу, (С 1-6алкілокси)(гідрокси)С 1-6алкілу, (Ar С 1алкілокси)(гідрокси)С 1-6алкілу, Ar 1окси-С 1-6алкілу, 6 (Аr1окси)(гідрокси)-С1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, моно- та ди(С 1-6алкіл)аміно-С 1-6алкілу, карбоксил-С 16алкілу, С 1-6балкілоксикарбонілС 1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу, монота ди(С 1С16балкіл)амінокарбонілС 1-6алкілу, 6алкілкарбонілС 1-6алкілу, (С 1-4алкілокси)2-Р(=О)-С 16алкілу, (С 1-4алкілокси)2Р(=О)-О-С 1-6алкілу, аміносульфоніл-С 1-6алкілу, монота ди(С 1С16алкіл)аміносульфоніл-С 1-6алкілу, Аr2карбонілу, Het-карбонілу, 6алкілкарбонілу, Аr2С 1-6алкілкарбонілу, Het-С1-6алкілкарбонілу, С16алкілсульфонілу, аміносульфонілу, моно-та ди(С 1Аr 2сульфонілу, Аr 2С16алкіл)аміносульфонілу, 2 6алкіл-сульфонілу, Ar , Het, Het-сульфонілу, HetС1-6алкілсульфонілу; R5 являє собою водень або С 1-6алкіл; R5a та R5b можуть бути однаковими або різними один відносно іншого, та кожен незалежно являє собою водень або С1-6алкіл; або R5a та R5b, узяті разом, можуть утворювати двовалентний радикал формули -(CH2)s-, де s дорівнює 4 або 5; R5c та R5d можуть бути однаковими або різними один відносно іншого та кожен незалежно являє собою водень або С1-6алкіл; або 13 84718 R5c та R5d, узяті разом, можуть утворювати двовалентний радикал формули -(CH2)s-, де s дорівнює 4 або 5; Ar1 являє собою феніл або феніл заміщений одним або декількома, наприклад, 2, 3 або 4, замісниками, вибраними з галогену, гідрокси групи, С16алкілу, гідрокси 1-6алкілу, полігалогені-балкілу та С1-6алкілокси групи; Ar являє собою феніл, феніл, аннельований С5-7циклоалкілом, або феніл заміщений одним або декількома, наприклад, 2, 3, 4 або 5, замісниками, вибраними з галогену, ціано групи, С1-6алкілу, HetС1-6алкілу, Ar 1С1-6алкілу, ціаноС 1-6алкілу, С26b 6алкенілу, ціаноС 2-6алкенілу, R -O-С 3-6алкенілу, С1-6алкінілу, ціаноС1-6алкінілу, R6b-O-C3-6aлкiнiлy, Ar1 , Het, R 6b-O, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO 2-, R6b-O-С16a6b ), полігалоген-С 1-6алкілу, полі6алкіл-SO2-, -N(R галогенС 1-6алкілокси групи, полігалогенС1-6алкілтіо групи, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R 6a6b)-C(=O)-, R6b-O-С1-6алкілy, R 6b-S-С1-6алкілy, R6c-S(=O) 2-С16a6b )-С1-6алкілy, R6c-C(=O)-С1-6алкілу, 6алкілy, N(R 6b R -O-C(=O)-С1-6алкілу, N(R6a6b)-С(=O)-С1-6алкілу, R6c-C(=O)-NR 6b-, R6c-C(=O)-O-, R 6c-C(=O)-NR 6b-С16c 6a6b )-S(=O)2-, 6алкілу, R -C(=O)-O-С 1-6алкілy, N(R H2N-C(=NH)-; R6a являє собою водень, С1-6алкіл, Ar1, Аr 1С1С1-6алкілкарбоніл, Аr1карбоніл, Ar1С16алкіл, алкілкарбоніл, С1-6алкілсульфоніл, Аr1сульфоніл, 6 Аr1С 1-6алкілсульфоніл, С1-6алкілокси1-6алкіл, аміно С1-6балкіл, моно- або ди(С 1-6алкіл)аміно1-6алкіл, гідроксиС1-6алкіл, (карбоксил)-С1-6алкіл, (С1амінокарбонілС16алкілоксикарбоніл)-С 1-6алкіл, моно- та ди(С 1-6алкіл)амінокарбонілС16алкіл, 6алкіл, аміносульфоніл-С 1-6алкіл, моно- та ди(С 16aлкіл) аміносульфоніл-С 1-6С 1-6алкіл, Het, Het-С 1Het-карбоніл, Het-сульфоніл, Het-С16алкіл, 6алкілкарбоніл; R6b являє собою водень, С1-6алкіл, Ar1 або 1 Ar С 1-6алкіл; R6c являє собою С 1-6алкіл, Ar1 або Аr1С1-6алкіл; Het являє собою гетероцикл, вибраний з тетрагідрофуранілу, тетрагідротієнілу, пірролідинілу, пірролідинонілу, фуранілу, тієнілу, пірролілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, піридилу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, тетрагідрохінолінілу, хінолінілу, ізохінолінілу, бензодіоксанілу, бензодіоксолілу, індолінілу, індоліла, кожний з зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений оксо групою, аміно групою, Ar, С1-4алкілом, аміно1-4алкілом, Ar1С 1-4алкілом, моно- або ди(С 1-6адкіл)аміноС 16алкілом, моно- або ди(С 1-6алкіл)аміно групою, (гідрокси1-6алкіл)аміно групою, та необов'язково, крім того, одним або двома С 1-6алкільними радикалами. Даний винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її проліків, N-оксиду, адитивної солі, четвертинного аміну, комплексу з металом та стереохімічно ізомерної форми для виробництва лікарського засобу для інгібування реплікації RSV. Даний винахід також стосується способу інгібування реплікації RSV у теплокровної тварини, де зазначений спосіб включає введення ефективної 14 кількості сполуки формули (І) або її проліків, Nоксиду, адитивної солі, четвертинного аміну, комплексу з металом та стереохімічно ізомерної форми. У додатковому аспекті, даний винахід стосується нових сполук формули (І), а також способів одержання цих сполук. Термін «проліки», який використовується у цьому описі, позначає фармакологічно прийнятні похідні, наприклад, складні ефіри та аміди, так що одержуваний продукт біологічного перетворення похідного являє собою активний лікарський засіб, як визначається в сполуках формули (І). Посилання Goodman та Gilman [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15], що описує проліки в загальній формі, також включається до даного опису. Проліки відрізняються гарною розчинністю у воді та біодоступністю, та легко метаболізуються в активні інгібітори in vivo. Терміни «полізаміщений С 1-6алкіл» та «полізаміщений С2-6алкеніл», які використовуються при визначенні R2a та R3a, включають С 1-6алкільні радикали, що мають два або більшу кількість замісників, наприклад, два, три, чотири, п'ять або шість замісників, зокрема, два або три замісники, більш зокрема, два замісники. Верхня межа кількості замісників визначається кількістю атомів водню, які можуть заміщуватися, а також, загальними властивостями замісників, такими як їхня об'ємність, ці властивості дають можливість фахівцеві в даній галузі визначити зазначену верхню межу. Термін «С1-10алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками», який використається у визначенні G, як мається на увазі, включають С 1-6моалкандіїльні радикали, що не мають замісників або мають один, два або більшу кількість замісників, наприклад, без замісників, один, два, три, чотири, п'ять або шість замісників, зокрема, без замісників, один, два або три замісники, більш зокрема, без замісників, один або два замісники. Тут, також, верхня межа кількості замісників визначається за допомогою факторів, розглянути х ви ще. Як у даному описі, «полігалогенС 1-6алкіл», як група або частина групи, наприклад, у полігалогенС1-6алкілокси групі, визначається як моно- або полігалоген-заміщений С1-6алкіл, зокрема, С16алкіл заміщений, краще, одним, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьома або більше атомами галогену, наприклад, метил або етил з одним або декількома атомами фтору, наприклад, дифторметил, трифторметил, трифторетил. Також включеними є перфторС 1-6алкільні групи, які являють собою С1-6алкільні групи, у яких всі а томи водню заміняються атомами фтору, наприклад, пентафторетил. У випадку, якщо більш ніж один атом галогену приєднується до алкільної групи в межах визначення полігалогенС1-6алкілу, атоми галогену можуть бути однаковими або різними. Кожний з моноциклічних або біциклічних гетероциклів у визначенні R1 може бути необов'язково заміщений одним або, де це можливо, більшою кількістю замісників, наприклад, 2, 3, 4 або 5 замісниками. Зокрема, зазначені гетеро цикли можуть 15 84718 необов'язково бути заміщені, краще 4, краще 3, краще 2 замісниками, або краще 1 замісником. Кожен Ar1 або Ar2 може являти собою незаміщений феніл або феніл заміщений одним або декількома замісниками, наприклад, 5 або 4 замісниками або, що є кращим, трьома замісниками, або краще двома замісниками, або одним замісником. Радикал «R6b-О-С3-6алкеніл» або «R6b-О-С3-6С3-6алкініл», який розглядається серед замісників Ar2, зокрема, має групу R6b-O- на насиченому атомі вуглецю. Гідрокси 1-6алкільна група, коли вона є замісником на атомі кисню або атомі азоту, переважно являє собою гідроксиС 1-6алкільну груп у, де гідрокси группа та кисень або азот відділені друг від друга, щонайменше, двома атомами вуглецю. ДигідроксиС1-6алкільна група, яку розглянуто, наприклад, у визначенні R4a та R4b, являє собою С1-6алкільну груп у, що має два гідрокси замісники, які зокрема є замісниками на різних атомах вуглецю. Терміни (С1-6алкілокси)(гідрокси)С 1-6алкіл, ди(С1-6алкілокси)С 1-6алкіл, (Аr1С1алкілокси(гідрокси)С 1-6алкіл відносяться до С 16 радикалу, заміщеного також С 16алкільного 6алкілокси групами та гідрокси групами, двома С 11 6алкілокси групами, та Ar С 1-6алкілокси групою та гідрокси групою, відповідно. Переважно, у цих радикалах, замісники на С 1-6алкільній групі перебувають на атомі вуглецю, іншому за вуглець, який пов'язаний з атомом азоту, з яким з'єднані R4a та/або R4b. Як використовується у цьому описі, С1-3алкіл, як група або частина групи, визначає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, 1-метилетил, тощо; С14алкіл, як група або частина групи, визначає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як група, визначена для С1-3алкілу та бутил, тощо; C2- 4алкіл, як група або частина групи, визначає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 до 4 атомів вуглецю, такі як етил, пропіл, 1метилетил, бутил, то що; С1-6алкіл, як група або частина групи, визначає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як групи, визначені для С 1-4алкілу та пентил, гексил, 2метилбутил, тощо; C1-9алкіл, як група або частина групи, визначає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 9 атомів вуглецю, такі як групи, визначені для С 1-6алкілу та гептил, октил, ноніл, 2метилгексил, 2-метилгептил, тощо; С1-10алкіл, як група або частина групи, визначає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 10 атомів вуглецю, такі як групи, визначені для С1-9алкілу та децил, 2метилноніл, тощо. Термін «С3-6алкеніл», який використовується у цьому описі як група або частина групи, включає ненасичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають, щонайменше, один подвійний зв'язок, або переважно, що мають 16 один подвійний зв'язок та від 3 до 6 атомів вуглецю, такі як пропеніл, бутен-1-іл, бутен-2-іл, пентен1-іл, пентен-2-іл, гексен-1-іл, гексен-2-іл, гексен-3іл, 2-метилбутен-1-іл, тощо. Термін «С2-6алкеніл», який використовується у цьому описі як група або частина групи, включає С3-6алкенільні групи та етилен. Термін «С3-6алкініл» визначає ненасичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають один потрійний зв'язок та від 3 до 6 атомів вуглецю, такі як пропеніл, бутин-1-іл, бутин-2-іл, пентин-1-іл, пентин-2-іл, гексин-1-іл, гексин-2-іл, гексин-3-іл, 2-метилбутин-1іл, тощо. Термін «С2-6алкініл», який використовується у цьому описі як група або частина групи, включає С3-6алкінільні групи та етиніл. С3-7циклоалкіл являє собою загальне позначення для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу та циклогептилу. С2-5алкандіїл визначає двовалентні насичені вуглеводневі радикали з прямим та розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 до 5 атомів вуглецю, такі наприклад, як, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,2-пропандіїл, 2,3-бутандіїл, 1,5пентандіїл, тощо; C1-4алкандіїл визначає двовалентні насичені вуглеводневі радикали з прямим та розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі наприклад, як метилен, 1,2етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, тощо; С16алкандіїл, мається на увазі, включає С 1-4алкандіїл та його вищі гомологи, що мають від 5 до 6 атомів вуглецю, такі, наприклад, як 1,5-пентандіїл, 1,6гександіїл, тощо; С1-10алкандіїл, мається на увазі, включає С 1-6алкандіїл та його вищі гомологи, що мають від 7 до 10 атомів вуглецю, такі наприклад, як 1,7-гептандіїл, 1,8-октандіїл, 1,9-нонандіїл, 1,10декандіїл, тощо. Як використовується у цьому описі, термін «R7 являє собою С 1-6алкіл заміщений як радикалом OR8, так й гетероциклом» стосується С16алкільного радикалу, що несе два замісники, тобто груп у -OR8 та ге тероцикл, та приєднаному до іншої частини молекули через атом вуглецю С 18 6алкільного залишку. Переважно, група -OR приєднується до атома вуглецю С 1-6алкільного залишку, що не перебуває поруч (не в а-положенні) з гетероатомом (таким як атом азоту). Більш переважно, радикал «R7, будучи С1-6алкілом, заміщеним як радикалом -OR8, так й гетероциклом», являє собою радикал, що може бути представлений формулою -CH2-CH(OR8)-CH2-. Гетероцикл в R7 переважно з'єднаний з групою С1-6алкілу через атом азоту. Радикали гексагідрооксазепин, гексагідротіазепин, 1оксогексагідротіазепин та 1,1-діоксогексагідротіазепин переважно являють собою 1,4гексагідрооксазепин, 1,4-гесагідротіазепин, 1-оксо1,4-гексагідротіазепин та 1,1-діоксо-1,4гексагідротіазепин. Як використовується у цьому описі, термін (=O) позначає утворення карбонільного залишку, коли він приєднується до атома вуглецю, сульфоксидного залишку, коли він приєднується до атома сірки, та сульфонільного залишку, коли два зазначених =O приєднані до атома сірки. Група (=N-OH) утворює гідроксиіміновий залишок, коли приєдну 17 84718 ється до атома вуглецю. Термін «галоген» являє собою загальне позначення для фтору, хлору, брому та йоду. Як використовується у цьому описі, полігалогенС16алкіл, як група або частина групи, визначається як моно- або полігалоген-заміщений С 1-6алкіл, зокрема метил з одним або декількома атомами фтору, наприклад, дифторметил або трифторметил. У випадку, коли більш ніж один атом галогену приєднується до алкільної групи в межах визначення полігалогенС 1-4алкілу, атоми галогену можуть бути однаковими або різними. Необхідно відзначити, що положення радикалів на будь-якому молекулярному залишку, які використовуються у визначеннях, може перебувати на такому залишку де завгодно, поки він є хімічно стабільним. Радикали, які використовуються у визначеннях змінних, включають всі можливі ізомери, якщо не зазначено іншого. Наприклад, піридил включає 2піридил, 3-піридил та 4-піридил; пентил включає 1пентил, 2-пентил та 3-пентил. Коли будь-яка змінна зустрічається більш ніж один раз у будь-якому компоненті, кожне визначення є незалежним. При кожному наступному використанні, термін "сполуки формули (І)" або "дані сполуки", або подібний термін, мається на увазі, включає сполуки загальної формули (І), їх проліки, N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни, комплекси з металами та стереохімічно ізомерні форми. Підгрупа сполук формули (І), що представляє інтерес, або будьякої їхньої підгрупи являє собою N-оксиди, солі та всі стереоізомерні форми сполук формули (І). Зрозуміло, що деякі сполуки формули (І) можуть містити один або кілька центрів хіральности та існувати як стереохімічно ізомерні форми. Термін "стереохімічно ізомерні форми", який використовується у цьому описі, визначає всі можливі сполуки, що складаються з тих самих атомів, з'єднаних за допомогою однієї й тієї ж послідовності зв'язків, але тривимірні структури, що мають різні, які не є взаємозамінними, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо не розглянуто або не зазначено інше, хімічні позначення сполуки охоплює суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, які може мати зазначена сполука. Зазначена суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери основної молекулярної структури зазначеної сполуки. Всі стереохімічно ізомерні форми сполук даного винаходу, як у чистій формі, так й у суміші одна з іншою, як передбачається, охоплюються рамками даного винаходу. Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних сполук, як зазначено у цьому описі, визначаються як ізомери, тобто такі, що не утримують інших енантіомерних або діастереомерних форм однієї й тієї ж основної молекулярної структури зазначених сполук або проміжних сполук. Зокрема, термін «стереоізомерно чистий» відноситься до сполук або проміжних сполук, що мають стереоізомерний надлишок, щонайменше, від 90% (тобто, мінімум, 90% одного ізомеру та, максимум, 10% інших можливих ізомерів) до стереоізомерно 18 го надлишку 100% (тобто 100% одного ізомеру та немає інших ізомерів), більш переважно, до сполук або проміжних сполук, що мають стереоізомерний надлишок від 90% до 100 %, ще більш переважно, що мають стереоізомерньїй надлишок від 94% до 100%, та найбільш переважно, що мають стереоізомерний надлишок від 97% до 100%. Терміни «енантіомерно чистий» та «діастеромерно чистий» необхідно розуміти подібним чином, але тоді треба мати на увазі енантіомерний надлишок, діастереомерний надлишок розглянутої суміші, відповідно. Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних сполук даного винаходу можуть бути отримані за допомогою застосування процедур, відомих з рівня техніки. Наприклад, енантіомери можуть відокремлюватися друг від др уга за допомогою селективної кристалізації їх діастереомерних солей за допомогою оптично активних кислот або основ, їхні приклади являють собою винну кислоту, дибензоїлвинну кислоту, дитолуоїлвинну кислоту та камфорсульфонову кислоту. Як альтернатива, енантіомери можуть бути розділені за допомогою хроматографичних методик, з використанням хіральних стаціонарних фаз. Ці чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, за умови, що реакція здійснюється стереоспецифічно. Переважно, якщо бажаним є конкретний стереоізомер, зазначена сполука буде синтезуватися за допомогою стереоспецифічних способів одержання. Ці способи будуть переважно використовувати енантіомерно чисті вихідні матеріали. Діастереомерні рацемати формули (І) можуть бути отримані окремо за допомогою звичайних способів. Відповідні способи фізичного поділу, які можуть використовуватися, переважно являють собою, наприклад, селективну кристалізацію та хроматографію, наприклад, колоночну хроматографію. Для деяких сполук формули (І), їх проліків, Nоксидів, солей, сольватів, четвертинних амінів або комплексів з металами та проміжних сполук, які використовуються при їхньому одержанні, абсолютна стереохімічна конфігурація не є визначеною експериментально. Фахівець у даній галузі здатний визначити абсолютну конфігурацію таких сполук з використанням способів, відомих з рівня техніки, таких, наприклад, як рентгеноструктурний аналіз. Даний винахід також, як передбачається, включає всі ізотопи атомів, що присутні у даних сполуках. Ізотопи включають атоми, які мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Як загальний приклад та без обмеження, ізотопи водню включають тритій та дейтерій. Ізотопи вуглецю включають C-13 та C-14. Для терапевтичного використання, солі сполук формули (І) являють собою солі, у яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Однак солі кислот та основ, які не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, фармацевтично прийнятні 19 84718 або ні, включено до обсягу даного винаходу. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні та основно-адитивні солі, мається на увазі ті, що розглянуті вище, включають терапевтично активні форми кислотно-адитивних та основно-адитивних солей, які здатні утворювати сполуки формули (І). Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі вигідно одержувати за допомогою обробки форми основи відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, хлористоводневу кислоту або бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та інші їм подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова кислота, пропанова кислота, гідрооцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота (тобто етандіова), малонова кислота, бурштинова (тобто бутандиовая кислота), малеєнова кислота, фумарова кислота, яблучна (тобто гідроксибутандіова кислота), винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, цикламінова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота, памова кислота та інші їм подібні кислоти. Навпаки, зазначені сольові форми можна перетворювати за допомогою обробки відповідною основою у форму вільної основи. Сполуки формули (І), що містять кислі протони, також можна перетворювати в їхні нетоксичні форми солей металів або адитивні солі амінів за допомогою обробки відповідними органічними та неорганічними основами. Відповідні форми основних солей включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію, тощо, солі з органічними основами, наприклад, бензатінові, N-метил-D-глюкамінові, гідрабамінові солі, та солі з амінокислотами, такими, наприклад, як аргінін, лізин, тощо. Термін «адитивна сіль», який використовується у цьому описі, також включає сольвати, які здатні утворювати сполуки формули (І), а також і їх солі. Такі сольвати являють собою, наприклад, гідрати, алкоголяти, тощо. Термін "четвертинний амін", який використовується у цьому описі, визначає солі четвертинного амонію, які здатні утворювати сполуки формули (І) за допомогою взаємодії , між основним азотом сполуки формули (І) та відповідним кватернизуючим агентом, таким, наприклад, як необов'язково заміщений алкілгалогенід, арилгалогенід або арилалкілгалогенід, наприклад, метилйодид або бензилйодид. Також можуть використовуватися й інші реагенти з придатними кінцевими групами, такі як і алкілтрифторметансульфонати, алкілметансульфонати та алкіл-п-толуолсульфонати. Четвертинний амін має позитивно заряджений азот. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифторацетат та ацетат. Вибраний протиіон може вводитися з використанням іонообменних смол. N-оксидні форми даних сполук, мається на увазі включають сполуки формули (І), у яких один 20 або кілька атомів азоту окислюються до так називаного N-оксиду. Зрозуміло, що сполуки формули (І) можуть мати властивості зв'язування, хелатування, комплексоутворення з металом та з цієї причини можуть існувати як комплекси з металами або хелати металів. Такі метальовані похідні сполук формули (І), як передбачається, повинні включатися до обсягу даного винаходу. Деякі зі сполук формули (І) можуть існувати також у їх та утомерній формі. Такі форми, хоча й не вказуються явно в наведеній вище формулі, але як передбачається, включаються до обсягу даного винаходу. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполук формули (I-а): де Q, R5, G, R1, R2a, R2b є такими, як описано у визначеннях сполук формули (І) або у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполук формули (І-b): де Q, R5, G, R1, R3a, R3b є такими, як описано у визначеннях сполук формули (І) або у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі. Один з конкретних варіантів здійснення даного винаходу стосується сполук формули (І-а-1): де Q, R5, G, R1, R4a й R2b є такими, як описано у визначеннях сполук формули (І) або у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі; та AIk являє собою С 1-6алкандіїл; R9, R10, R11 незалежно друг від друга мають такі ж значення, як замісники на Ar2, як зазначено у визначеннях сполук формули (І) або у кожній з їхні х підгруп; та R10 та/або R11 можуть також являти собою водень. Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук формули (І-b-1): де Q, R5, G, R1, R4a й R3b є такими, як описано у визначеннях сполук формули (І) або у кожній з 21 84718 22 підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі; та AIk являє собою С 1-6алкандіїл; R9, R10, R11 незалежно друг від друга мають такі ж значення, як замісники на Ar2, як зазначено у визначеннях сполук формули (І) або у кожній з їхні х підгруп; та R10та/або R11 можуть також являти собою водень. Інші варіанти здійснення даного винаходу являють собою групи сполук, які можуть бути представлені формулою: або формулою: де в (I-е) або в (I-d) радикали R5, G, R1, R2a R2b , R3a, R3b є такими, як описано у визначенні сполук формули (І) або у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі; та AIk 1 являє собою С 1-6алкандіїл; R7a являє собою гетероцикл, останній має значення гетероциклу, описаного для радикала R7 у визначеннях сполук формули (І) або у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі. Представляюють інтерес підгрупи, які включають сполуки формул: де, в (І-с-1), (І-с-2), (І-с-3), (І-с-4), (І-с-5), (І-с-6), (І-d-1) або (I-d-2), радикали R5, G, R1, R2a, R2b, R 3a, R3b є такими, як описано у визначеннях сполук формули (І) або у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі; та радикали AIk, AIk1, R7a, R9, R10, R11 є такими, як описано вище або у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі; та у (I-с-5) та (І-с-6) R6а та R6b є такими, як описано у визначеннях сполук формули (І) або у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі. Кращі підгрупи являють собою такі підгрупи сполук формули (І), де R 7a являє собою гетероцикл, вибраний з групи, що складається з оксазолідину, тіазолідину, морфолінілу, тіоморфолінілу, гексагідрооксазепину, гексагідротіазепину; де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що складається з С 1-6алкілу, гідроксиС1-6балкілу, амінокарбонілС1-6алкілу, гідрокси групи, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моноабо ди(С1С1-4алкілкарбоніламіну, 4алкіл)амінокарбонілу, аміносульфонілу та моноабо ди(С14алкіл)аміносульфонілу; або, переважно, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С 1-6алкілу, гідроксиС1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу, карбоксилу, С1-4алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С1-4алкіл)амінокарбонілу; або більш переважно, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6алкілу, С1-6алкілу, амінокарбонілС16алкілу. Більш кращі підгрупи являють собою такі підгрупи сполук формули (І), де R7a являє собою гетероцикл, де зазначений гетероцикл являє собою оксазолідин, тіазолідин, морфолініл або тіоморфолініл, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С 1-6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу. Додаткові кращі підгрупи являють собою такі підгрупи сполук формули (І), де R7a являє собою гетероцикл, де зазначений гетероцикл являє со 23 84718 бою морфолініл або тіоморфолініл, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, обраними з групи, що складається з С1-6алкілу, гідроксиС1-6алкілу та амінокарбонілС 1-6алкілу. Додаткові кращі підгрупи являють собою такі підгрупи сполук формули (І), де R7а являє собою гетероцикл, де зазначений гетероцикл являє собою морфолініл, що може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6алкілу, гідроксиС1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу. Найбільш кращі підгрупи являють собою такі підгрупи сполук формули (І), де R7a являє собою морфолініл. Додаткові кращі підгрупи являють собою такі, де AIk являє собою етилен або метилен, більш переважно, де AIk являє собою метилен. Додаткові кращі підгрупи являють собою такі, де AIk 1 являє собою С1-4алкандіїл, більш переважно, де AIk 1 являє собою С 2-3алкандіїл. У (І-а-1), (І-b-1), (І-с-3) або (І-с-4) R 4a переважно являє собою водень, гідроксиС 1-6алкіл, амінокарбонілС1-6алкіл. У (І-а-1), (І-b-1), (l-е) (I-d), (І-с-1), (І-с-2), (І-с-3), (І-с-4), (І-с-5), (І-с-6), (І-d-1) або (I-d-2) радикали R9, R10, R11 переважно та незалежно один від іншого являють собою С 1-6алкіл або R6b-О-С110 та/або R11 можуть також являти со6алкіл; та R бою водень; або R9, R10 більш переважно та незалежно один від іншого являють собою С 1-6алкіл або R6b-O-С16алкіл; та R являє собою водень; або R9, R10 ще більш переважно являють собою С1-6алкіл та R11 являє собою водень; або R9 являє собою С 1-6алкіл, R10 являє собою R6b-O-С1-6алкіл, та R11 являє собою водень. Необхідно зрозуміти, що зазначені вище підгрупи сполук формул (l-а), (І-b), тощо, а також будь-яка інша підгрупа, визначена у цьому описі, мається на увазі також включає будь-які проліки, N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни, комплекси з металами та стереохімічно ізомерні форми таких сполук. Конкретні підгрупи сполук формули (І) являють собою такі сполуки формули (І) або будь-якої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де G являє собою С 1-10лкандіїл, зокрема, такі, де G являє собою метилен. Інші конкретні підгрупи сполук формули (І) являють собою такі сполуки формули (І) або будьякої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де (a) R1 є іншим ніж Ar1 ; або де (b) R1 являє собою Ar1 або моноциклічний гетероцикл, що є таким, як зазначено у визначеннях сполук формули (І) або у кожній з їхніх підгруп. Додаткові конкретні підгрупи сполук формули (І) являють собою такі сполуки формули (І) або будь-якої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де (c) R1 являє собою піридил, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси групи, аміно групи, ціано групи, карбокси 24 лу, С1-6алкілу, С1-6алкілокси групи, С1-6алкілтіо групи, С1-6алкілоксиС 1-6алкілу, Ar1 , Аr1С1-6алкілу, Ar1С 1-6алкілокси групи, гідроксиС 1-6алкілу, моно або ди(С 1-6алкіл)аміно групи, моно- або ди(С16алкіл)аміно-С 1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілу, С 1групи, С1-6алкіл-SО2-NR4а-, 6алкілкарбоніламіно 1 4a Ar -SO2-NR -, С1-6алкілоксикарбонілу, -C(=O)NR4a4b, HOC-CH2-CH2-O)n-, галоген(- CH2-CH2-O)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, Ar С1-6алкілокси(-СН2СН2-О)n- та моно- або ди(С 1-6алкіл)аміно(-СН2-СН2О)n-, або зокрема (d) R1 являє собою піридил заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідрокси групи, С1-6алкілу, галогену, С1-6алкілокси групи, Ar1С 1-6алкілокси групи та (С1-6алкілокси)С 1-6алкілокси групи; переважно, де (e) R1 являє собою піридил заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідрокси групи, С1-6алкілу, галогену та С1- 6алкілокси групи; або де (f) R1 являє собою піридил заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідрокси групи йтаС 16алкілу; більш переважно, де (g) R1 являє собою піридил заміщений гідрокси групою та С1-6алкілом; або більш переважно, де (h) R1 являє собою піридил заміщений гідрокси групою та метилом; або де (і) R1 являє собою 3-гідрокси-6-метилпирид-2іл. Додаткові варіанти здійснення включають такі сполуки формули (І) або кожної з підгруп сполук формули (І), де (j) R1 являє собою Ar 1, хінолініл, бензімідазоліл, радикал формули піразиніл або піридил; або де (k) R1 являє собою Ar1, хінолініл, бензімідазоліл або радикал формули (с-4), де m дорівнює 2, піразиніл або піридил; де кожний з радикалів у (j) та (k) може бути необов'язково заміщений замісниками, описаними у визначенні сполук формули (І) та, зокрема, піридил може бути заміщений, як зазначено вище у (а)-(і). Додаткові варіанти здійснення включають такі сполуки формули (І) або кожної з підгруп сполук формули (І), де (l) R1 являє собою Ar1 , хінолініл, бензімідазоліл або радикал формули (с-4), де m дорівнює 2, піразиніл, або піридил, де кожний з цих радикалів може бути необов'язково заміщений одним, двома або трьома радикалами, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси групи, С1-6алкілу, С1-6алкілокси групи, Ar1С1-6алкілокси групи, (С16алкілокси)С 1-6алкілокси групи; або зокрема, де (m) R1 являє собою Ar1, хінолініл, бензімідазоліл або радикал формули (с-4), де m дорівнює 2, піразиніл, або піридил, де кожний з цих радикалів може бути необов'язково заміщений одним, двома або трьома радикалами, вибраними з групи, що 25 84718 складається з галогену, гідрокси групи, С1-6алкілу, С1-6алкілокси групи, бензилокси групи; або зокрема, де (n) R1 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома радикалами, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси групи, С1-6алкілу, С1-6алкілокси групи; хінолініл; радикал (с-4), де m дорівнює 2, необов'язково заміщений, краще, двома радикалами, вибраними з С1-6алкілу; бензімідазоліл необов'язково заміщений Статистом; піридил необов'язково заміщений одним або двома радикалами, вибраними з гідрокси групи, галогену, С1-6алкілу, бензилокси групи та С1-6алкілокси групи; піразиніл необов'язково заміщений краще трьома радикалами, вибраними з С1-6алкілу; або піридил заміщений або необов'язково заміщений, як зазначено вище у (а)-(і); або де (о) R1 являє собою феніл необов'язково заміщений одним або двома радикалами, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси групи, С1-6алкілу, С1-6алкілокси групи; (р) R1 являє собою хінолініл; (q) R1 являє собою радикал (с-4), де m дорівнює 2, необов'язково заміщений краще двома радикалами, вибраними з С 1-6алкілу; (r) R1 являє собою бензімідазоліл необов'язково заміщений С1-6алкілом; піридил необов'язково заміщений одним або двома радикалами, вибраними з гідрокси групи, галогену, С1-6алкілу, бензилокси групи та С 1-6алкілокси групи, (s) R1 являє собою піразиніл необов'язково заміщений краще трьома радикалами, вибраними з С1-6алкілу. Кращі підгрупи сполук формули (І) або кожної з підгруп сполук формули (І) являють собою підгрупи, де G являє собою прямий зв'язок або метилен та R1 є таким, як зазначено вище у (a)-(s). Більше кращими є сполуки формули (І) або кожної з підгруп, описаних у цьому описі, де G являє собою прямий зв'язок та R1 являє собою радикал (с4), зокрема, де m дорівнює 2, необов'язково заміщені краще двома радикалами, вибраними з С 16алкілу. Більше кращими є сполуки формули (І) або кожної з підгруп, описаних у цьому описі, де G являє собою метилен та R1 є таким, як зазначено вище у (а)-(s), але є іншим, ніж радикал (с-4). Додаткові конкретні підгрупи сполук формули (І) являють собою такі сполуки формули (І) або будь-якої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де R5 являє собою водень. Інші конкретні підгрупи сполук формули (І) являють собою такі сполуки формули (І) або будьякої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де Q являє собою R7. Сполуки, які представляють інтерес, являють собою такі сполуки формули (І) або кожної з підгруп, описаних у цьому описі, де Q являє собою R7 та останній являє собою С 1-6алкіл заміщений гетероциклом, або R7 являє собою С 1-6алкіл заміщений як радикалом –OR8, так й гетероциклом, де зазначений гетероцикл вибирається з групи, що складається з оксазолідину, тіазолідину, морфолінілу, тіоморфолінілу, гексагідрооксазепину, гексагідротіазепину; де кожний з зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або 26 двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С 1-6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу, амінокарбонілС 1-6алкілу, гідроксиМ, карбоксилу, С14алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С1-4алкіл)амінокарбонілу, С14алкілкарбоніламіно групи, аміносульфонілу та моно- або ди(С1-4алкіл)аміносульфонілу; або переважно, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С 1-6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу, амінокарбонілС 1-6алкілу, карбоксилу, С14алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С1-4алкіл)амінокарбонілу; або більш переважно, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С 1гідроксиС 1-6алкілу, амінокарбонілС16алкілу, 6алкілу. Підгрупа сполук, що представляє інтерес, являє собою такі сполуки формули (І) або кожної з підгруп, описаних у цьому описі, де Q являє собою R7 та останній являє собою С 1-6алкіл заміщений гетероциклом, або R7 являє собою С1-6алкіл заміщений як радикалом "OR8, так й гетероциклом, де зазначений гетероцикл являє собою оксазолідин, морфолініл, морфолініл, або тіоморфолініл, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1гідроксиС 1-6алкілу, амінокарбонілС16алкілу, 6алкілу. Додаткова підгрупа сполук, що представляє інтерес, являє собою такі сполуки формули (І) або кожної з підгруп, описаних у цьому описі, де Q являє собою R7 та останній являє собою С 1-6алкіл заміщений гетероциклом, або R7 являє собою С 18 6алкіл заміщений як радикалом OR , так і гетероциклом, де зазначений гетероцикл являє собою морфолініл або тіоморфолініл, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6алкілу, гідроксиС 16алкілу та амінокарбонілС 1-6алкілу. Ще одна додаткова підгрупа сполук, що представляє інтерес, являє собою такі сполуки формули (І) або кожної з підгруп, описаних у цьому описі, де Q являє собою R7 та останній являє собою С 16алкіл заміщений морфолінілом, що може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С 1гідроксиС 1-6алкілу, амінокарбонілС16алкілу, 7 6алкілу, або переважно, де Q являє собою R та останній являє собою С 1-6алкіл заміщений морфолінілом. Інші конкретні підгрупи сполук формули (І) являють собою такі сполуки формули (І) або будьякої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де Q являє собою пірролідиніл заміщений R7, піперидиніл заміщений R7 або гомопіперидиніл заміщений R7; зокрема, де Q являє собою піперидиніл заміщений R7. Ще інші конкретні підгрупи сполук формули (І) являють собою такі сполуки формули (І) або будьякої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому 27 84718 описі, де Q являє собою пірролідиніл заміщений R7, піперидиніл заміщений R7 або гомопіперидиніл заміщений R7; зокрема, де Q являє собою піперидиніл заміщений R7; де (a) кожен R7 являє собою С1-6алкіл заміщений гетероциклом або R7 являє собою С1-6алкіл заміщений як радикалом -OR8, так й гетероциклом, де зазначений гетероцикл являє собою оксазолідин, тіазолідин, морфолініл, тіоморфолініл, гексагідрооксазепин або гексагідротіазепин; де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6алкілу, гідроксилС 1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу, гідрокси групи, карбоксилу, С1-4лкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- та ди(С1-4алкіл)амінокарбонілу, С14алкілкарбоніламіно групи, аміносульфонілу та моно- або ди(C1-4алкіл)аміносульфонілу; або переважно, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6алкілу, гідроксилС 1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу, карбоксилу, С1амінокарбонілу, моно та 4алкілоксикарбонілу, ди(С1-4алкіл)амінокарбонілу; або більш переважно, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С 16алкілу; або (b) де кожен R7 являє собою С1-6алкіл заміщений гетероциклом, або R являє собою С1-6алкіл заміщений як радикалом -OR8, так і гетероциклом, де зазначений гетероцикл являє собою оксазолідин, тіазолідин, морфолініл або тіоморфолініл, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1амінокарбонілС 16алкілу, гідроксиС 1-6алкілу та 6алкілу; або (c) де кожен R7 являє собою С1-6алкіл заміщений гетероциклом, або R7 являє собою С1-6алкіл заміщений як радикалом -OR8, так і гетероциклом, де зазначений гетероцикл являє собою морфолініл або тіоморфолініл, де кожний із зазначених гетероциклів може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С 1-6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу та амінокарбонілС1-6алкілу; або (d) де кожен R являє собою С 1-6алкіл заміщений морфолінілом, що може бути необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6алкілу, гідроксиС1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу; або переважно (e) де Q являє собою R7 та останній являє собою С 1-6алкіл заміщений морфолінілом. Особливий інтерес представляють сполуки формули (І) або кожної з підгруп, описаних у цьому описі, де R8 являє собою водень. Інші підгрупи сполук формули (І) являють собою сполуки формули (І) або будь-якої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де (a) R4a та R4b кожен незалежно є обраним з водню, С1-6алкілу, Ar2С1-6алкілу, (Аr2)(гідрокси)С 16алкіли, Het-С 1-6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу, моно- та 28 ди-(С1-6алкілокси)С 1-6алкілу, (гідроксиі.балкіл)оксиС 1-6алкілу, Аr1С1-6алкілокси-С 1дигідроксиС 1-6алкілу, (С16алкілу, (Ar 1С16алкілокси)(гідрокси)С 1-6алкілу, 1 6алкілокси)(гідрокси)С 1-6алкілу, Ar окси-С 1-6алкілу, (Ar1окси)(гідрокси)-С1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, моно- та ди(С 1-6алкіл)аміно-С 1-6алкілу, карбоксилС 16алкілу, С 1-6алкілоксикарбонілС 1-6алкілу, амінокарбонілС 1-6алкілу, монота ди(С 1С16алкіл)амінокарбонілС 1-6алкілу, 6алкілкарбонілС 1-6алкілу, (С 1-4алкілокси)2-Р(=О)-С 16алкілу, (С 1-4алкілокси)2Р(=О)-О-С 1-6алкілу, аміносульфонілС 1-6алкілу, монота ди(С 1С16алкіл)аміносульфонілС 1-6алкілу, Аr2карбонілу, Het-карбонілу, 6алкілкарбонілу, Аr2С 1-6алкілкарбонілу, Het-С1-6алкілкарбонілу, Ar2 та Het; або де (b) R4a та R4b кожен незалежно є обраним з водню, С1-6алкілу, Ar2С1-6алкілу, (Аr2)(гідрокси)С 16алкілу, Het-С 1-6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу, моно- та ди(С1-6алкілокси)С 1-6алкілу, (гідрокси1Ar 1С1-6алкілоксиС 1-6алкілу, 6алкіл)оксиС 1-6алкілу, дигідроксиС 1-6алкілу, (С1-6алкілокси)(гідрокси)С 1(Ar1С1- 6алкілокси)(гідрокси)С 1-6алкілу, 6алкілу, Ar1окси-С 1-6алкілу, (Аr1окси)(гідрокси)С 1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, моно- та ди(С1-6алкіл)аміно-С1карбоксилС1-6алкілу, С16алкілу, амінокарбонілС16алкілоксикарбонілС 1-6алкілу, та ди(С 1-6алкіл)амінокарбонілС16алкілу, моноС1-6алкілкарбонілС1-6алкілу, (С16алкілу, (С14алкілокси)2-Р(=О)-С 1-6алкілу, 4алкілокси)2Р(=О)-О-С 1-6алкілу, аміносульфонілС 16алкілу, моно- та ди(С 1-6алкіл)аміносульфонілС 12 6алкілу, Ar й Het; або де (c) R4a та R4b кожен незалежно є обраним з водню, С1-6алкілу, Ar2С1-6алкілу, (Аr2)(гідрокси)С 1Het-С1-6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу, (С16алкілу, (гідроксиС 1-6алкіл)оксиС 16алкілокси)С 1-6алкілу, Ar 1С1-6алкілокси-С 1-6алкілу, Ar 1окси-С 16алкілу, (Аr 1окси)(гідрокси)-С1-6алкілу, аміноС16алкілу, та ди(С 1-6алкіл)аміно-С 1-6алкілу, 6алкілу, монокарбоксилС 1-6алкілу, С1-6алкілоксикарбонілС16алкілу, амінокарбонілС 1-6алкілу, моно- та ди(С 1(С1-4алкілокси)26алкіл)амінокарбонілС 1-6алкілу, Р(=О)-С1-6алкілу, (С1-4алкілокси)2-Р(=О)-О-С16алкілу, аміносульфонілС 1-6алкілу, моно- та ди(С 11 6алкіл)аміносульфонілі-балкілу та Ar ; або де 4a 4b (d) R та R кожен незалежно є обраним з водню, С1-6алкілу, (Ar2)(гідрокси)С 1-6алкілу, Het-С1гідроксиС 1-6алкілу, (С1-6алкілокси)С 16алкілу, (гідроксиС 1-6алкіл)оксиС 1-6алкілу, Аr 1С16алкілу, Ar1оксиС1-6лкілу, 6алкілоксиС 1-6алкілу, 1 (Ar окси)(гідрокси)С 1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, моно- та ди(С 1-6алкіл)аміноС 1-6алкілу, карбоксилС 16алкілу, амінокарбонілС 1-6алкілу, моно-та ди(С 1(С1-4алкілокси)26алкіл)амінокарбонілС 1-6алкілу, Р(=О)-С1-6алкілу, (С1-4алкілокси)2-Р(=О)-О-С16алкілу, аміносульфонілС 1-6алкілу, моно- та ди(С 11 6алкіл)аміносульфонілС 1-6алкілу та Ar . Підгрупами сполук формули (І), які представляють інтерес, є такі сполуки формули (І) або будь-якої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де (e) R4a та R4b кожен незалежно є обраним з водню, морфолінілС 1-6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу, 29 84718 (С1-6алкілокси)С 1-6алкілу, аміноС1-6алкілу, моно- та ди(С1-6алкіл)аміно-С 1-6алкілу, карбоксилС 1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу, монота ди(С 16алкіл)амінокарбонілС 1-6алкілу, аміносульфоніл-С 16алкілу, моно- та ди(С 1-6алкіл)аміносульфоніл-С 11 6алкілу та Ar ; або де 4a (f) R та R4b кожен незалежно є обраним з водню, гідроксиС 1-6алкілу, (С1-6алкілокси)С 1-6алкілу, аміноС 1-6алкіл, моно- та ди(С1-6алкіл)аміноС 1карбоксилС 1-6алкілу, амінокарбонілС16алкілу, 6алкілу, моно- та ди(С 1-6алкіл)амінокарбоніл-С 16алкілу; або де (g) R4a та R4b кожен незалежно є обраним з водню, гідроксиС 1-6алкілу, амінокарбонілС1-6алкілу, моно- та ди(С 1-6алкіл)амінокарбонілС 1-6алкілу; або де (h) R4a та R4b кожен незалежно є обраним з водню, гідроксиС 1-6алкілу та амінокарбонілС 16алкілу. Іншими підгрупами сполук формули (І), які представляють інтерес, є такі сполуки формули (І) або будь-якої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де R4a являє собою водень та R4b є таким, як зазначено вище у визначеннях, обмежених (a)-(h). Інші підгрупи сполук формули (І) являють собою такі сполуки формули (І), або будь-якої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де (a) Ar2 являє собою феніл, феніл аннельований з С5-7циклоалкілом, або феніл заміщений 1, 2, або 3 замісниками, обраними з галогену, ціано групи, С1-6алкілу, Het-С1-6алкілу, Ar1С1-6алкілу, ціаноС1-6алкілу, С2-6алкенілу, ціаноС2-6алкенілу, R6bО-С3-6алкенілу, С2- 6алкінілу, ціаноС 2-6алкінілу, R6bO-C3-6-алкінілу, Ar1, Het, R 6b-O, R6b-S-, R6c-SO-, R6cSO2-, R6b-O-С1-6алкіл-SO2, -N(R6a6b), CF3 , CF 3-окси групи, CF3-тio групи, R6c-C(=О)-, R6b-О-C(=О)-, N(R6a6b)-C(=О)-, R6b-O-С1-6алкілу, R6b-S-С1-6алкілу, R6c-S(=O)2-С1-6алкілу, N(R6a6b)-С1-6алкілу, R6c6b 6a6b С(=О)-С1-6алкіл, R -О-C(=О)-С1-6алкілу, N(R )C(=O)-С1-6алкілy, R6c-C(=O)-NR 6b-, R6c-C(=O)-O-, R6c-C(=O)-NR 6b-С1-6алкілy, R6c-C(=О)-O-С16a6b )-S(=О))2 , H2N-C(-NH)-; 6алкілy,N(R (b) Ar2 являє собою феніл, феніл аннельований з С 5-7циклоалкілом, або феніл заміщений 1, 2 або 3 замісниками, або 1 або 2 замісниками, обраними з галогену, ціано групи, С1-6алкілу, Het-С11 6алкілу, Ar С 1-6алкілу, ціано 1-6алкілу, С 2-6алкенілу, ціаноС 2-6алкенілу, R6b-O-C3-6алкенілу, С2-6алкінілу, ціаноС 2-6алкінілу, R6b-O-C3-6алкінілу, Ar 1, Het, R6bО-, R6b-S-, R6c-SO-, R 6с-SO2-, R6b-O-С1-6aлкiл-SO2-, N(R6a6b), CF3 , R6c-C(=O)-, R 6b-O-C(=O)-, N(R 6a6b)C(=O)-, R6b-О-С1-6алкілу, R6b-S-С1- 6алкілу, R6cS(=O)2-С1-6алкілy, N(R6a6b)-С1-6aлкiлy, R6c-C(=O)-С16b 6a6b )-C(=O)-С16алкілу, R -O-C(=O)-С 1-6алкілy, N(R алкілy, R6c-C(=O)-NR 6b-, H 2N-C(=NH)-; 6 (c) Ar2 являє собою феніл, феніл аннельований з С 5-7циклоалкілом, або феніл заміщений 1, 2 або 3 замісниками, або 1 або 2 замісниками, обраними з галогену, ціано групи, С1-6алкілу, Het-С11 6алкілу, Аr С 1-6алкілу, ціано 1-6алкілу, С 2-6алкенілу, ціаноС 2-6алкенілу, R6b-O-C3-6алкенілу, С2-6алкінілу, ціаноС 2-6алкінілу, R6b-O-C3-6алкілy, Ar1, Het, R6b-О-, R6b-S-, R6c-SO2-, -N(R 6a6b), CF 3, R6b-O-C(=O)-, 30 N(R6a6b)-C(=O)-, R 6b-O-С1-6алкіли, R6b-S-С1-6aлкiлy, R6c-S(=O)2-С1-6алкілу, N(R6a6b)-С1-6aлкiлy, R6c6b 6a6b C(=O)-С1-6алкілy, R -O-C(=O)-С1-6aлкiлy, N(R )C(=O)-С1-6алкілу, R6c-C(=O)-NR 6b-; (d) Ar2 являє собою феніл, феніл аннельований з С 5-7циклоалкілом, або феніл заміщений 1, 2 або 3 замісниками, або 1 або 2 замісниками, обраними з С 1-6алкілу, Het-С1-6алкілу, Ar1С1-6алкілу, ціаноС 1-6алкілу, С2-6алкенілу, ціаноС 2-6алкенілу, R6b-O-C3-6алкенілy, С2-6алкінілу, ціаноС 2-6алкінілу, R6b-O-C3-6алкінілy, R6b-O-С1-6алкілу, R6b-S-С16c 6a6b )-С1-6алкілy, 6алкілy, R -S(=O)2-С 1-6алкілу, N(R R6b-O-C(=O)-С1-6aлкiлy, N(R6a6b)-C(=O)-С1-6алкілy; (e) Ar2 являє собою феніл або феніл заміщений 1, 2 або 3 замісниками, або 1 або 2 замісниками, обраними з С1-6алкілу, Het-С1-6алкілу, Ar 1-С1ціаноС 1-6алкілу, C2-6алкенілу, ціаноС26алкілу, 6алкенілу, гідроксиС 3-6алкенілу, С 2-6алкінілу, ціаноС2-6алкінілу, гідроксиС 3-6алкініла, R6b-O-С1aмінo-S(=O)2-С1-6алкілу, N(R6a6b)-С16алкілу, 6b R -О-С(=О)-С1-6алкілу, аміно-С(=О)-С16алкілу, 6алкілу, моно- та ди 1-6алкіламіно-С(=О)-С 1-6алкілу; (f) Ar2 являє собою феніл, або феніл заміщений 1, 2 або 3 замісниками, або 1 або 2 замісниками, обраними з С1-6алкілу, Het-С1-6алкілу, Ar 1-С1ціаноС 1-6алкілу, C2-6алкенілу, ціаноС26алкілу, 6b 6алкенілу, С 2-6алкінілу, ціаноС 2-6алкінілу, R -О-С 1алкілу, аміно-S(=О)2-С1-6алкілу, R6b-O-C(=O)-С16 аміно-С(=О)-С1-6алкілу, моно- та диі6алкілy, 6алкіламіно-С(=О)-С1-6алкілу; (g) Ar2 являє собою феніл, або феніл заміщений 1, 2 або 3 замісниками, або 1 або 2 замісниками, обраними з С1-6алкілу, R6b-O-С1-6алкілу та аміно-С(=О)-С1-6алкілу; або обраними з С 1-6алкілу, гідрокси-С 1-6алкілу та аміно-С(=О)-С1-6алкілу. Обмеження при заміщеннях на Ar2, як зазначено вище у (а)-(g), переважно застосовуються до будь-якого Ar2, що є частиною радикала R2a або R3a, що представляє собою С1-6алкіл заміщений радикалом -NR4a4b, де R4a та/або R4b є або є радикалом Ar2. Інші підгрупи сполук формули (І) являють собою такі сполуки формули (І) або будь-якої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де (h) Ar2 являє собою феніл заміщений С11 6алкілом, Het-С 1-6алкілом, Аr -С 1-6алкілом, ціаноС 1ціаноС2-6алкенілом, С26алкіло, С 2-6алкенілом, 6b 6алкінілом, ціаноС 2-6алкінілом, R -О-С 1-6алкілом, 6b аміно-S(=О)2-С1-6алкілом, R -O-C(=O)-С1-6aлкiлoм, аміно-С(=О)-С1-6алкілом, моно-та ди-С1необов'язково 6алкіламіно-С(=О)-С 1-6алкілом; та додатково заміщений одним або двома замісниками на Ar1, розглянутими вище в обмеженнях (a)(g); або (і) Ar 2 являє собою феніл заміщений R6b-O-С16aлкiлoм, аміно-С(=О)-С 1-6алкілом; або феніл заміщений гідрокси-С1-6алкілом, аміно-С(=О)-С16алкілом; та додатково необов'язково заміщений одним або двома замісниками на Ar2, розглянутими вище в обмеженнях (а)-(g). Обмеження при заміщеннях на Ar2, як зазначено в (h)-(i), вище, переважно застосовуються до будь-якому Ar 2, що є частиною радикала R2a або R3a, що представляє собою С1-6алкіл заміщений радикалом Ar2. 31 84718 Додаткові підгрупи являють собою сполуки формули (І) або кожної з підгруп сполук формули (І), де: (a) R6a являє собою водень, С1-6алкіл, Ar1 , 1 Аr С 1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл, Аr1карбоніл, Ar1С1С1-6алкілоксиС 1-6алкіл, аміноС16алкілкарбоніл, 6алкіл, моно- або ди(С 1-6алкіл)аміноС 1-6алкіл, гідроксиС1-6алкіл, (карбоксил)С 1-6алкіл, (С1амінокарбонілС16алкілоксикарбоніл)С 1-6алкіл, моно- та ди(С 1-6алкіл)амінокарбонілС16алкіл, 6алкіл, аміносульфонілС 1-6алкіл, моно- та ди(С 16алкіл)аміносульфонілС 1-6алкіл. Het, Het-С 1-6алкіл, Het-карбоніл, Het-С1-6алкілкарбоніл; (b) R6a зокрема являє собою водень, С1-6алкіл, 1 Ar , Ar1С1-6алкіл, С1-6алкілоксиС 1-6алкіл, аміноС16алкіл, моно- або ди(С 1-6алкіл)аміноС 1-6алкіл, гідроксиС1-6алкіл, (карбоксил)С 1-6алкіл, (С1амінокарбонілС16алкілоксикарбоніл)С 1-6алкіл, моно- та ди(С 1-6алкіл)амінокарбонілС16алкіл, 6алкіл, аміносульфонілС 1-6алкіл, моно- та ди(С 16алкіл)аміносульфонілС 1-6алкіл, Het, Het-С 1-6алкіл; (c) R6a зокрема являє собою водень, С1-6алкіл, Аr1С 1-6алкіл. С1-6алкілоксиС 1-6алкіл, аміноС 1-6алкіл, моно- або ди(С1-6алкіл)аміноС 1-6алкіл, гідроксиС 1(карбоксил)С 1-6алкіл, (С16алкіл, амінокарбонілС16алкілоксикарбоніл)С 1-6алкіл, моно- та ди(С 1-6алкіл)амінокарбонілС16алкіл, 6алкіл, аміносульфонілС 1-6алкіл, моно- та ди(С 16алкіл)аміносульфонілС 1-6алкіл, Het-С 1-6алкіл; (d) R6a зокрема являє собою водень, С1-6алкіл, 1 Ar С 1-6алкіл, аміноС1-6алкіл, гідроксиС 1-6алкіл, (карбоксил)С 1-6алкіл, амінокарбонілС1-6алкіл, аміносульфонілС 1-6алкіл, морфолініл-С 1-6алкіл; (е) R6а зокрема являє собою водень, гідроксиС1-6алкіл, амінокарбонілС 1-6алкіл, аміносульфонілС 1-6алкіл; або де (е) R6a являє собою водень, С1-6алкіл, Ar1 або Аr1С 1-6алкіл; або R6a являє собою водень або С 16a 6ал кіл; або R являє собою водень. Додаткові підгрупи являють собою сполуки формули (І) або кожної з підгруп сполук формули (І) де: (f) R6b переважно являє собою водень або С 16алкіл: або більш переважно являє собою водень; (g) R6c переважно являє собою С1-6алкіл. У групі сполук формули (І) або в кожній з підгруп сполук формули (І): (a) Ar 1 переважно являє собою феніл або феніл заміщений, краще 3 замісниками, або краще 2 замісниками, або одним замісником, обраним з галогену, гідрокси групи, С1-6алкілу, гідроксиС 16алкілу, трифторметилу та С 1- 6алкілокси групи; (b) Ar1 більш переважно являє собою феніл або феніл заміщений, краще 3 замісниками, або краще 2 замісниками, або одним замісником, обраним з галогену, гідрокси групи, С1-6алкілу та С16алкілокси групи; (c) Ar1 більш переважно являє собою феніл або феніл заміщений, краще 3 замісниками, або краще 2 замісниками, або одним замісником, обраним з галогену та С1-6алкілу. Інші підгрупи сполук формули (І) являють собою такі сполуки формули (І) або будь-якої підгрупи сполук формули (І), описаних у цьому описі, де (a) Het являє собою тетрагідрофураніл, фура 32 ніл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, морфолініл, піридил, піразиніл, піримідиніл, тетрагідрохінолініл, хінолініл, ізохінолініл, бензодіоксаніл, бензодіоксоліл, індолініл, індоліл, що може бути необов'язково заміщений оксо групою, аміно групою, Ar1, С11 4алкілом, аміно С 1-4алкілом, Ar С 1-4алкілом, моноабо ди(С 1-6алкіл)аміноС 1-6алкілом, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно групою, (гідроксиС 1-6алкіл)аміно групою, та необов'язково, додатково, одним або двома С1-4алкільними радикалами; або (b) Het являє собою тетрагідрофураніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, морфолініл, піридил, піразиніл, піримідиніл, тетрагідрохінолініл, хінолініл, ізохінолініл, бензодіоксаніл, бензодіоксоліл, індолініл, індоліл, що може бути необов'язково заміщений оксо групою, аміно групою, Ar 1, С1- 4алкілом, аміноС1-4алкілом, та необов'язково, додатково, одним або двома С1-4алкільними радикалами; або (c) Het являє собою фураніл, тієніл, піразоліл, ізоксазоліл, морфолініл, піримідиніл, хінолініл. індолініл, що може бути необов'язково заміщений одним або двома С1-4алкільними радикалами. (d) Het являє собою морфолініл, що може бути необов'язково заміщений одним або двома С 14алкільними радикалами; або (d) Het являє собою морфолініл. Конкретний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук формули (І) де Q, G, R1 й R5 є такими, як описано вище, у визначенні формули (І), або як у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі; та де (a) один з R2a та R3a вибирається з -N(R4a4b), 4a4b (R )N-CO-, Сі-балкілу заміщеного одним або двома замісниками, обраними з гідрокси групи, ціано групи, Ar2 , Het або -N(R4a4b) і С2-6алкенілу заміщеного ціано групою або Ar2; та інший з R2a тa R3a являє собою водень; або (b) один з R2a та R3a вибирається з -N(R4a4b); 4a4b (R )N-CO; С 1-6алкілу необов'язково заміщеного гідрокси групою, ціано групою, Ar2 , Het або N(R4a4b); С1-6алкілу заміщеного гідрокси групою та Ar2 ; та С2-6алкеніла заміщеного ціано групою або Ar2 ; та інший з R2a та R3a являє собою водень; або (c) один з R2a та R3a вибирається з (R4a4b)NCO-; С1-6алкілу необов'язково заміщеного гідрокси групою, Ar 2, Het або -N(R4a4b); та С2-6алкенілу заміщеного Ar2; та інший з R2a та R3a являє собою водень; і у випадку, коли R2a є відмінним від водню, R2b являє собою водень, С1-6алкіл або галоген та R3b являє собою водень; у випадку, коли R3a є відмінним від водню, R3b являє собою водень, С1-6алкіл або галоген та R2b являє собою водень; Ar2 , Het, R 4a та R4b є такими як у визначеннях сполук формули (І) або як у будь-якій підгрупі, описаної у цьому описі. Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І), де Q, G, R1 й R5 є такими, як описано вище у визначенні формули (І) або як у кожній з підгруп сполук фор 33 84718 мули (І), описаних у цьому описі; та (d) один з R2a та R3a вибирається з (R4a4b)NCO-; С1-6алкілу необов'язково заміщеного гідрокси групою, Ar 2, Het або -N(R4a4b); та С2-6алкенілу заміщеного Ar1; та інший з R2a та R3a являє собою водень; або (є) один з R2a та R3a вибирається з (R4a)HNCO-; С1-6алкілу необов'язково заміщеного гідрокси групою, Ar2, Het, -NH(R 4a) або -N(R4a)Ar 2; та С21 2a та R3a 6алкенілу заміщеного Ar ; та інший з R являє собою водень; або (f) один з R2a та R3a являє собою С1-6алкіл необов'язково заміщений гідрокси групою, Ar2, Het, NH(R4a) або -N(R4a)Ar2; та інший з R2a та R3a являє собою водень; або (g) один з R2a та R3a являє собою С1-6алкіл необов'язково заміщений гідрокси групою, Ar2, NH(R4a) або -N(R4a)Ar2; та інший з R2a та R3a являє собою водень; (h) один з R2a та R3a являє собою С1-6алкіл необов'язково заміщений -NH(R4a) або -N(R4a)Ar2; та інший з R2a та R3a являє собою водень; (і) один з R2a та R3a являє собою С1-6алкіл необов'язково заміщений -NH(R4a); та інший з R2a та R3a являє собою водень; (j) один з R2a та R3a являє собою С1-6алкіл необов'язково заміщений -N(R4a)Аr2; та інший з R2aа та R3a являє собою водень; у випадку, коли R2a є відмінним від водню, R2b являє собою водень або С 1-6алкіл та R3b являє собою водень; у випадку, коли R3a є відмінним від водню, R3b являє собою водень або С 1-6алкіл та R2b являє собою водень; Ar2 , Het, R 4a й R4b є такими, як у визначеннях сполук формули (І) або як у будь-якій підгрупі, описаної у цьому описі. Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук формули (І), де Q, G, R1 й R5 є такими, як описано вище у визначенні формули (І), або як у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі; де R2a та R3a є такими, як визначено у (a)-(j), вище, та R2a та R3a обидва являють собою водень. Інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполук формули (І), де Q, G, R1 та R5 є такими, як описано вище у визначенні формули (І), або як у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі; де (k) один з R2a та R3a являє собою С1-6алкіл; та інший з R2a та R3a являє собою водень; у випадку, коли R2a є відмінним від водню, R2b являє собою С 1-6алкіл та R3b являє собою водень; у випадку R3a є відмінним від водню, R3b являє собою С1-6алкіл та R2b являє собою водень Ще один варіант здійснення даного винаходу стосується сполук формули (І), де Q, G, R1 та R5 є такими, як описано вище у визначенні формули (І), або як у кожній з підгруп сполук формули (І), описаних у цьому описі; де один з R2a та R3a вибирається з С1-6алкілу заміщеного -N(R4a4b), де R4b являє собою водень; та інший з R2a та R3a являє собою водень; та у випадку, коли R2a є відмінним від водню, R2b являє собою водень та R3b являє собою водень; 34 у випадку, коли R3a є відмінним від водню, R3b являє собою водень та R2b являє собою водень. Ще один варіант здійснення даного винаходу стосується сполук формули (І), де Q, G, R1 й R5 є такими, як описано вище, або як у кожній з підгруп сполук, описаних у цьому описі; та один з R2a та R3a вибирається з С1-6алкілу заміщеного -N(R4a4b); та інший з R2a та R3a являє собою водень; та у випадку, коли R2a є відмінним від водню, R2b являє собою водень та R3b являє собою водень; у випадку, коли R3a є відмінним від водню, R3b являє собою водень та R2b являє собою водень; та крім того, коли R4a являє собою Ar2 R4b являє собою С1-6алкіл, Аr2С1-6алкіл, С16алкілоксиС 1-6алкіл, гідроксиС 1-6алкілоксиС 1-6алкіл, Аr1С 1-6алкілоксиС 1-6алкіл, (С1(Ar1С16алкілокси)(гідрокси)С 1-6алкіл, 6алкілокси)(гідрокси)С 1-6алкіл, аміноС 1-6алкіл, моно- та ди(С 1-6алкіл)аміноС 1-6алкіл, гідрокси-С 16алкіл, амінокарбонілС 1-6алкіл, моно- та ди(С 1С16алкіл)амінокарбонілС 1-6алкіл, гідроксикарбонілС 14алкілоксикарбонілС 1-6алкіл, 6алкіл, Het або Het-С 1-6алкіл. Кращі сполуки являють собою такі сполуки, які перераховані в таблицях 1-13, зокрема, сполуки з номерами 1-128, 131-153, 161-164; 171-182, 185 та 192-293 Найбільш кращими є: - сполука 3 у таблиці 1. наведена у прикладі 11, назва якого являє собою 2-[6-{[2-(3гідроксипропіл)-5-метилфеніламіно]метил}-2-(3морфолин-4-ілпропиламіно)бензімідазол-1ілметил]-6-метилпіридин-3-ол, - сполука 58, у таблиці 2, наведена у прикладі 14, назва якого являє собою 2-[6-{[(3,5диметилфеніл)-(2-гідроксиетил)аміно]метил}-2-(3морфолин-4-ілпропиламіно)бензімідазол-1ілметил]-6-метилпіридин-3-ол, - сполука 59, у таблиці 2, назва якого являє собою 2,2-[6-{[(3,5-диметилфеніл)-(3амінокарбонілпропіл)аміно]метил}-2-(3-морфолин4-ілпропиламіно)бензімідазол-1-ілметил]-6метилпіридин-3-ол, а також їх проліки, N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та комплекси з металами, зокрема, зазначені три сполуки та їх кислотно-адитивні солі Сполуки формули (І) або будь-який їхніх підгруп можуть бути отримані, як представлено у наведених далі схемах реакцій. У цій схемі Q, G, R1, R 2a, R2b , R3a, R3b, R 5 мають значення, визначені вище для сполук формули (І) або кожної з їхніх підгруп. W являє собою відповідну кінцеву груп у, переважно, вона являє собою хлор або бром. Реакція за цією схемою, як правило, здійснюється у придатному для використання розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, THF (тетрагідрофуран), галогенованний вуглево 35 84718 36 день, наприклад, дихлорметан, СНСl3, толуол, полярний апротонний розчинник, такий як DMF (диметилформамід), ДМСО, D MA (диметиламин), тощо. Основа може додаватися для зв'язування кислоти, що звільнюється під час реакції. Якщо це бажано, можуть додаватися визначені каталізатори, такі як йодидні солі (наприклад, KI). Сполуки формули (І) можуть перетворюватися одна в іншу за допомогою відомих з літератури реакцій перетворення функціональних груп, включаючи ті, які описані нижче. Сполуки формули (І), де R2a або R3a являє собою С1-6алкоксикарбоніл або С 1-6алкіл заміщений С1-6алкоксикарбонілом, може відновлюватися, наприклад, за допомогою LiAl4, до відповідних сполук, де R2a або R3a являє собою гідроксиС 1-6алкіл. Остання група може окислятися до альдегідної групи, наприклад, за допомогою Мn2, що може потім перетворюватися в похідні за допомогою амінів, наприклад, за допомогою способу відбудовного амінування, до відповідних С 1-6алкіламінов або модифікованих амінів. Альтернативно, сполуки формули (І), де R2a або R3a являють собою гідроксиС1-6алкіл, можуть перетворюватися у відповідні галогенС 1-6алкільні сполуки, наприклад, за допомогою обробки відповідним галогенуючим агентом, таким як SOCl2 або POCl3, ці сполуки згодом взаємодіють із аміном або похідним аміну. Ці реакції можуть бути представлені у наведених далі схемах реакцій, де сполука (1-1-а) або (I1-b) відновлюється, з одержанням на виході сполуки (І-2-а) або (I-2-b), а згодом група спирту в (І-2а) або (I-2-b) окисляється за допомогою м'якого окислювача, з одержанням на виході проміжної сполуки (І-3-а) або (I-3-b), та згодом (І-3-а) або (I-3b) алкілюється з одержанням на виході (І-4-а) або (I-4-b), які додатково алкілюється з одержанням на виході (І-5-а) або (I-5-b), де R12 являє собою С 14a й R4b є такими, як визначено в дано6алкіл, де R му описі та формулі винаходу, але є іншими за водень: У наведених далі схемах група спирту у (І-2-а) або (I-2-b) перетворюється у кінцеву гр упу, та згодом отримані у такий спосіб продукти взаємодіють із аміном, з одержанням на виході (I-6-а) або (I-6b): 37 Сполуки формули (І), де R2a або R3a являє собою альдегід, можуть перетворюватися у відповідні сполуки, де R2a або R3a являє собою С 26алкеніл або заміщений С 2-6алкеніл, за допомогою реакції Віттіга або реакції Віттіга-Хорнера. У першому випадку, використовується реагент типу Віттіга, такий як трифенілфосфонийілід, у відповідному реакційно-інертному розчиннику, такому як простий ефір, починаючи з трифенілфосфіну та галогенованого похідного. Реакція Віттіга-Хорнера здійснюється з використанням фосфонату, такого наприклад, як реагент формули ди(С 1-6алкілокси)Р(=О)-СН2-СН2-СН, у присутності основи, переважно сильної основи, в апротонному органічному розчиннику. Сполуки, де R2a або R3a являє собою С2-6алкеніл або заміщений С 2-6алкеніл, можуть відновлюватися у відповідні насичені алкіли, наприклад, за допомогою водню, у присутності від 84718 38 повідного каталізатора, такого як нікель Ренея. Ці реакції можуть бути представлені у надених далі схемах реакції, де проміжна сполука (I-3-а) або (I-3-b) перетворюється у сполуку (І-7-а) або (I7-b) з використанням реакцій Віттіга або ВіттігаХорнера; подвійний зв'язок у (І-7-а) або (I-7-b) селективно відновлюється, таким чином, одержують сполуки (І-8-а) або (I-8-b); ціано група у (І-9-а) або (I-9-b) відновлюється до метиленамінової групи, у такий спосіб, отримують сполуки (1-10-а) або (I-10b); останні є моно- або диалкільованими, таким чином, отримують сполуки (l-11-а) або (l-11-b); або (l-12-а) або (I-12-b), де AIk1 являє собою С 42a-1 являє собою будь-який замісник 6алкандіїл, R на алкенілі, як визначено в даному описі та формулі винаходу, та переважно, де R2a-1 являє собою Ar2 або CN: 39 84718 Сполуки формули (І), де R2a або R3a являє собою альдегід, можуть також перетворюватися у похідні за допомогою реакції типу Гриньяра для введення арильних або алкільних груп. Нітрогрупи можуть відновлюватися до аміногруп, які згодом можуть алкілюватися до моно-або диалкіламіногруп, або ацилюватися до арилкарбоніламіно- або алкілкарбоніламіно- та подібних їм груп. Ціаногрупи можуть відновлюватися до амінометиленових гр уп, які можуть перетворюватися у по хідні подібним чином. Ряд проміжних сполук, які використовуються для одержання сполук формули (І), є відомими сполуками або являють собою аналоги відомих сполук, які можуть бути отримані, за допомогою модифікацій технологій, відомих з літератури, легко доступним для фахівця у цій галузі. Ряд одержань проміжних сполук наводиться далі трохи більш докладно. На першій стадії, диамінобензол (IV) піддають циклізації за допомогою сечовини у відповідному розчиннику, наприклад, у ксилолі, з одержанням на виході бензімідазолону (V). Останню сполуку перетворюють у похідне бензімідазолу (V), де W являє собою кінцеву груп у, як зазначено вище, зокрема, за допомогою взаємодії (V) з відповідним галогенуючим агентом, наприклад, РОСl3, та отримана проміжна сполука (VI) взаємодіє з похід 40 ним аміну (VII), з одержанням на виході проміжної сполуки (II). Сполуки формули (І) можуть перетворюватися у відповідні N-оксидні форми за допомогою процедур, відомих з літератури, для перетворення тривалентного азоту у його N-оксидну форму. Зазначена реакція N-окислювання може, як правило, здійснюватися за допомогою взаємодії вихідного матеріалу формули (І) з відповідної органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужного металу або лужноземельного металу, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть містити в собі пероксикислоти, такі як, наприклад, пероксобензойна кислота або галогензаміщена пероксобензойна кислота, наприклад, 3хлорпероксобензойна кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, третбутилгідропероксид. Відповідні розчинники являють собою, наприклад, воду, нижчі спирти, наприклад, етанол, тощо, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників. Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) можуть бути отримані за допомогою застосування процедур, відомих з літератури. Диастереомери можуть розділятися за допомогою фізичних способів, таких як селективна кристалізація, та хроматографичних методик, наприклад, противоточного розподілу, рідинної хроматографії, та інших їм подібних. Сполуки формули (І), як отримані за допомогою описаних вище способів, являють собою, як правило, рацемічні суміші енантіомерів, які можуть відокремлюватися один від одного за допомогою розподілу, відомих з літератури. Рацемічні сполуки формули (І), які є досить основними або кислот 41 84718 ними можуть перетворюватися у форми відповідної диастереомерної солі за допомогою взаємодії з відповідної хіральною кислотою, хіральною основою, відповідно. Згодом зазначені форми диастереомерної солі розділяються, наприклад, за допомогою селективної або фракціонованої кристалізації, та енантіомери вивільняються з них за допомогою луги або кислоти. Альтернативний спосіб виділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію, зокрема, рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних ви хідних матеріалів, за умови, що реакція здійснюється стереоспецифічно. Переважно, якщо бажаним є конкретний стереоізомер, зазначена сполука буде синтезуватися за допомогою стереоспецифічних способів одержання. Ці способи будуть переважно використати енантіомерно чисті вихідні матеріали. Надалі аспекті, даного винаходу стосуються фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), яка описано у цьому описі, або сполуки з кожної з підгруп сполук формули (І), які описано у цьому описі, та фармацевтично прийнятний носій. Терапевтично ефективна кількість у цьому контексті являє собою кількість, достатню для профілактичної дії проти вірусної інфекції, для стабілізації або зменшення вірусної інфекції, та зокрема інфекції вірусу RSV, у інфікованих суб'єктів або суб'єктів з ризиком інфікування. Ще в одному аспекті даний винахід стосується способу одержання фармацевтичної композиції, який описано у цьому описі, що включає ретельне змішування фармацевтично прийнятного носія з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули (І), яка описано у цьому описі, або сполуки кожної з підгруп сполук формули (І), які описані у цьому описі. Отже, сполуки даного винаходу або будь-якій їхній підгрупі можуть отримуватися для цілей введення у різних фармацевтичних формах. Як відповідні композиції, можуть бути перераховані всі композиції, які звичайно використовуються для системного введення лікарських засобів. Для одержання фармацевтичних композицій даного винаходу, ефективна кількість окремої сполуки, необов'язково, у формі адитивної солі або комплексу з металами, як активний інгредієнт, поєднується у суміші з фармацевтично прийнятним носієм, цей носій може приймати різноманітні форми, залежно від форми препарату, бажаної для введення. Ці фармацевтичні композиції є бажаними в одиничній дозованій формі, придатної, зокрема, для перорального, ректального, підшкірного введення, або введення за допомогою парентеральної ін'єкції. Наприклад, при одержанні композицій у пероральній дозованій формі, може використовуватися кожне із звичайних фармацевтичних середовищ, таких наприклад, як вода, гліколі, масла, спирти, тощо, у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензія, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, любриканти, зв'язувальні речовини, дезин 42 тегрируючі агенти, тощо , у випадку порошків, пігулок, капсул та таблеток. Через простоту їхнього введення, таблетки та капсули являють собою найбільш переважні пероральні дозовані одиничні форми, у цьому випадку, зрозуміло, використовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій, носій звичайно буде містити стерильну воду, щонайменше, як більшу частину, хоча можуть включатися й інші інгредієнти, наприклад, для збільшення розчинності. Можуть приготовлятися розчини для ін'єкцій, наприклад, такі, у яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Можуть також приготовлятися суспензії для ін'єкцій, у цьому випадку можуть використовуватися відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти, тощо. Також, сюди включаються препарати у вигляді твердих форм, які призначаються для перетворення, незабаром після використання, у препарати у вигляді рідких форм. У композиціях, придатних для підшкірного введення, носій необов'язково містить агент для посилення проникнення та/або відповідний змочувальний агент, необов'язково об'єднаний з відповідними добавками будь-якої природи в малих пропорціях, ці добавки не вносять значного шкідливого впливу на шкіру. Сполуки даного винаходу можуть також вводитися за допомогою пероральної інгаляції або інсуффляції, за допомогою способів та композицій, які використовуються у даній галузі для введення таким шляхом. Таким чином, як правило, сполуки даного винаходу можуть вводитися в легені у формі розчину, суспензії або сухого порошку, при цьому розчин є кращим. Будь-яка система, розроблена для доставки розчинів, суспензій або сухих порошків за допомогою пероральної інгаляції або інсуффляції, є придатною для введення даних сполук. Таким чином, даний винахід також передбачає фармацевтичну композицію, адаптовану для введення за допомогою інгаляції або інсуффляції через рот, що містить сполуку формули (І) та фармацевтично прийнятний носій. Переважно сполуки даного винаходу вводяться за допомогою інгаляції розчину в дозах, що містять розпилені мелкодисперсні частки або аерозоль. Особливо переважним є приготування зазначених вище фармацевтичних композицій у одиничній дозованій формі для простоти введення та однорідності дозування. Одинична дозована форма, як використовується у цьому описі, відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози, кожна одиниця містить задану кількість активного інгредієнта, розрахована для надання бажаного терапевтичного впливу, в асоціації з необхідним фармацевтичним носієм. Приклади таких одиничних дозованих форм являють собою таблетки (включаючи таблетки з насічкою або таблетки з покриттям), капсули, пігулки, суппозиторії, пакетики з порошком, пластівці, розчини або суспензії для ін'єкцій, тощо, та їхні розділені комплекти. Сполуки формули (І) демонструють противірусні властивості. Вірусні інфекції, які можуть лікуватися з використанням сполук та способів даного 43 84718 винаходу, включають інфекції, внесені за допомогою орто- та параміксовірусів, та зокрема, за допомогою респираторно-сінцитіального вірусу (RSV) людини та бика. Ряд сполук даного винаходу, крім того, є активними проти мутованих штамів RSV. На додаток до цього, багато сполук даного винаходу демонструють сприятливий фармакокінетичний профіль та мають привабливі властивості з погляду біодоступності, включаючи прийнятний період напіввиведення, AUCC (площа під кривою) та пікові значення, та відсутність несприятливих явищ, таких як недостатньо швидке надходження та утримання в тканинах. Противірусна активність даних сію,і\к in vitro проти RSV досліджується у аналізі, який описано в експериментальній частині опису, та може також бути продемонстрована у аналізі зі зменшенням виходу вір усу. Противірусна активність in vivo проти RSV даних сполук може бути продемонстрована на експериментальній моделі s використанням бавовняних хом'яків, як описано [Wyde et al. (Anti viral Research (1998), 38, 31-42)]. Завдяки їхнім противірусним властивостям, зокрема, їхнім властивостям проти RSV, сполуки формули (І) або будь-якої їхньої підгрупи, їх проліки, N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни, комплекси з металами та стереохімічно ізомерні форми, є придатними для лікування індивідуумів, що випробовують вірусну інфекцію, зокрема, інфекцію RSV, та для профілактики цих інфекцій. Як правило, сполуки даного винаходу можуть бути придатними для лікування теплокровних тварин, інфікованих вірусами, зокрема, респираторносинцитіальним вірусом. Сполуки даного винаходу або будь-якій їхній підгрупі можуть, отже, застосовуватися як лікарські засоби. Зазначене застосування як лікарський засіб або спосіб лікування включає системне введення суб'єктам, інфікованим вірусом, або суб'єктам, сприйнятливим до вірусних інфекцій, кількості, ефективного для боротьби зі станами, пов'язаними з вірусними інфекціями, зокрема, з інфекцією RSV. Даний винахід також стосується застосування даних сполук або будь-якої їхньої підгрупи при виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики вірусних інфекцій, зокрема, інфекції RSV. Даний винахід, крім того, стосується способів лікування теплокровної тварини, інфікованої вірусом, або ризик, що має, інфікування вірусом, зокрема, RSV, зазначений спосіб включає введення противірусно ефективної кількості сполуки формули (І), як описано у цьому описі, або сполуки з кожної з підгруп сполук формули (І), як описано у цьому. Як правило, передбачається, що противірусно ефективна щоденна кількість повинна становити від 0,01мг/кг до 500мг/кг маси тіла, більш переважно, від 0,1мг/кг до 50мг/кг маси тіла. Може бути зручним введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше окремих доз, через відповідні інтервали часу, протягом дня. Зазначені окремі дози можуть приготовлятися у вигляді одиничних дозованих форм, наприклад, що містять 44 від 1 до 1000мг, а зокрема, від 5 до 200мг активного інгредієнта на одиничну дозовану форму. Точне дозування та частота введення залежать від окремої використовуваної сполуки формули (І), окремого стану, що лікується, ваги стану, що лікується, віку, маси, статі, ступеня розладу та загального фізичного стану окремого пацієнта, а також іншого лікарського засобу, що може приймати індивідуум, як добре відомо фахівцям у даній галузі. Крім того, мабуть, що зазначена ефективна щоденна кількість може зменшува тися або збільшуватися залежно від реакції суб'єкта, що лікується, та/або залежно від оцінки лікаря, що пропонує сполуки даного винаходу. Із цієї причини, межі ефективної щоденної кількості, розглянуті вище, являють собою тільки зразкові показники. Також, як лікарський засіб може використовуватися комбінація іншого противірусного агента та сполуки формули (І). Таким чином, даний винахід також стосується продукту, що містить (а) сполуку формули (І), і (b) іншу противірусну сполуку, як об'єднаний препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування при противірусному лікуванні. Різні лікарські засоби можуть поєднуватися в одному препараті разом з фармацевтично прийнятними носіями. Наприклад, сполуки даного винаходу можуть поєднуватися з інтерферон-бета або фактор-альфа некрозу пухлини для лікування або профілактики інфекції RSV. Приклади Наведені далі приклади призначені для ілюстрації даного винаходу, а не для його обмеження за їхньою допомогою. Терміни сполука 58, сполука 143, тощо, які використовують у цих прикладах, відносяться до цих сполук у таблицях. Сполуки аналізують за допомогою ЖХ/МС із використанням наступного уста ткування: LCT: електророзпилювальна іонізація у позитивному режимі, режим сканування від 100до 900а.е.м; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5мкм, 3,9(150мм); швидкість потоку 1мол/хв. Дві р ухливих фази (рухли ва фаза А: 85% 6,5мм ацетату амонію+ 15% ацетонітрилу; рухлива фаза В: 20% 6,5мм ацетату амонію+ 80% ацетонітрилу) використовують для створення градієнта від 100% А протягом 3 хвилин до 100% В через 5 хвилин, від 100% В протягом 6 хвилин до 100% А через 3 хвилин, і з наступним повторним зрівноважуванням при 100% А протягом 3 хвилин). ZQ: электророзпилювальна іонізація як у позитивному, так й у негативному (імпульсному) режимі сканування від 100 до 1000а.е.м; Xterra RP С18 (Waters, Milford, MA), 5мкм, 3,9 (150мм); швидкість потоку 1мол/хв. Дві рухливі фази (рухлива фаза А: 85% 6,5мм ацетату амонію+ 15% ацетонітрилу; рухлива фаза В: 20% 6,5мм ацетату амонію+ 80% ацетонітрилу) використовують для створення умов градієнта від 100% А протягом 3 хвилин до 100% В через 5 хвилин, від 100% В протягом 6 хвилин до 100% А через 3 хвилини, та з наступним повторним зрівноважуванням при 100% А протягом 3 хвилин). 45 84718 46 Приклад 1 Суміш складного етилового ефіру 3,4диамінобензойної кислоти (0,166моль) та сечовини (0,199моль) у ксилолі (300мл) перемішують при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Осад відфільтровують, промивають ксилолом та простим диізопропіловим ефіром, та потім сушать, з одержанням на виході 32г проміжної сполуки а-1 (93%, температура плавлення: >260°C). Суміш а-1 (0,073моль) у РОСl3 (150мл) перемішують при температурі 100°C. Концентровану HCl (приблизно 1,5мл) додають по краплях, дуже обережно, доти, поки не розчиниться а-1. Суміш перемішують при температурі 120°C протягом 6 годин. Розчинник випарюють досуха. Залишок витягують у Н2О/лід, підлужують K2СО3 (порошок) та екстрагують етилацетатом+ 10% метанолу. Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють досуха, з одержанням на виході 13,5г проміжної сполуки а-2 (83%, температура плавлення: 178°C). Суміш а-2 (0,0356моль) та Nпропіламіноморфоліну (0,0427моль) перемішують при температурі 120°C протягом 4 годин, та потім витягують у СН2СІ2/СН3ОН. Органічний шар промивають 10% розчином K2СО3 у воді, суша ть (над MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють до суха. Залишок (11,9г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,2; 15-40мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють, з одержанням на виході 6г проміжної сполуки а-3 (47%). Суміш а-3 (0,018моль), а-4 (0,027моль) та K2CO3 (0,054моль) у CH3CN (100мл) та диметилформаміді (10мл) перемішують при температурі 80°C протягом 12 годин. Розчинник випарюють досуха. Залишок витягують у CH2Cl2/H2O. Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють досуха. Залишок кристалізують із 2-пропанону. Осад фільтрують, промивають H2O та сушать, з одержанням на виході 2,8г проміжної сполуки а-6 (34%, температура плавлення: 176°C). Первинний шар випарюють досуха та очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,7; 15-40мкм). Чисті фракції збирають, та розчинник випарюють. Залишок кристалізують із СН 3СN/диізопропіловий ефір, з одержанням на виході 1,6г проміжної сполуки а-5 (20%, температура плавлення: 184°C). Суміш а-5 (0,0035моль) у тетрагідрофурані (60мл) охолоджують до температури 5°C y потоці N2. LiAl 4 (0,0105моль) додають порціями. Суміш перемішують при температурі 5°C протягом 1 години, та потім перемішують при кімнатній темпе 47 84718 48 ратурі протягом 2 годин. Додають мінімум H 2O. Додають CH2Cl2. Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють досуха. Залишок кристалізують із 2пропанону/диізопропілового ефіру. Осад відфільтровують та сушать з одержанням на виході 1,2г проміжної сполуки а-7 (83%). Частину цієї фракції (0,1г) кристалізують із 2пропанону/СН3СN/диізопропілового ефіру. Осад відфільтровують та сушать з одержанням на виході 0,074г (температура плавлення: 192°C). Про міжну сполуку а-8 (температура плавлення: 134°C) одержують аналогічним чином. Суміш а-7 (0,0024моль) та Mn2 (2г) у CH2Cl2 (50мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин, та потім фільтрують через целіт. Целіт промивають H2O. Розчинник з фільтрату випарюють досуха, з одержанням на виході 0,9г проміжної сполуки а-9 (90%, температура плавлення: 206°C). Проміжну сполуку а-10 одержують аналогічним чином. Приклад 2 LiАl4 (0,146моль) додають порціями до розчину у тетрагідрофурані (200мл) при температурі 5°C y потоці N2. Потім додають по краплях розчин b-1 (0,073моль) у тетрагідрофурані (200мл). Суміш перемішують при температурі 5°C протягом 3 годин. Потім додають мінімум Н 2О, та потім розчин СН2СІ2/СН3ОН (90/10). Отриману суміш сушать (над MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють досуха з одержанням на виході 12,6г проміжної сполуки b-2 (95%, температура плавлення: 179°C). Суміш b-2 (0,069моль) та Nпропіламіноморфоліну (0,207моль) перемішують при температурі 125°C протягом 4 годин, та потім витягують у СН2СІ2/СН3ОН. Органічний шар промивають 10% розчином K2СО3 у воді, суша ть (над MgSO4 , фільтрують та розчинник випарюють досуха. Залишок (37г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5; 20-45мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють з одержанням на виході 16,5г проміжної сполуки b-3 (82%). Суміш b-3 (0,0396моль), b-4 (0,0475моль) та K2СО3 (0,1188моль) у диметилформаміді (110мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш виливають у лід/воду. Водний шар насичують K2СО3 (порошок) та екстрагують розчином СН 2СІ2/СН3ОН (95/5). Залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 2045мкм). Чисті фракції збирають та розчинник ви парюють з одержанням на виході 5,4г проміжної сполуки b-5 (33%, температура плавлення: 192°C) та 5г проміжної сполуки b-6 (31%, температура плавлення: 134°C). Добавляють по краплях SOCl2 (0,81мл) до суміші b-5 (0,0006моль) у СН 2СІ2 (10мл) при температурі 5°C. Суміш перемішують при температурі 5°C протягом 2 годин, потім доводять до кімнатної температури та перемішують протягом 12 годин. Розчинник випарюють досуха з одержанням на виході 0,42г проміжної сполуки b-7 (100%). Приклад 3 Додають по краплях ТіСl3 (15% в Н2О) (0,026моль) при температурі 0°C до розчину с-1 (3(4-метил-2-нітрофеніл)проп-2-ен-1-олу 0,0026моль) у тетрагідрофурані (30мл). Суміш перемішують при температурі 0°C протягом 30 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом 12 годин, виливають у H2O та повільно підлужують при температурі 0°С K2СО3, додають EtOAc. Суміш фільтрують через целіт. Целіт промивають EtOAc. Фільтрат декантують. Органічний шар про 49 84718 мивають Н2О, сушать (над MgSO 4), фільтрують та розчинник випарюють. Залишок (0,4г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 0,1г проміжної сполуки с-2 (3-(2-аміно-4метилфеніл)проп-2-ен-1-олу, 24%). Приклад 4 Суміш d-і (4-міти-2-нітрофенолу, 0,00653моль), 2-брометанолу (0,00653моль) та K2СО3 (0,0131моль) в CH3CN (15мл) перемішують при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 6 годин, та потім охолоджують до кімнатної температури. Розчин концентрують. Залишок витягують у СН2СІ2 та промивають Н2О. Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSO4), фільтрують та концентрують. Вихід: 1,3 г проміжної сполуки d-2 (2-(4-метил-2-нітрофенокси)етанолу, 100%). Сполуку використовують безпосередньо на наступній стадії реакції. Суміш d-2 (2-(4-метил-2нітрофенокси)етанолу, 0,0066моль) та нікелю Ренея (1,3г) у СН3ОН (30мл) гідрирують при тиску 3бар, при кімнатній температурі, протягом 2 годин. Розчин фільтрують крізь килимок з целіту. Кили Суміш f-і (2-(4-бром-2-нітрофеніл)етанолу, 0,002моль) та нікелю Ренея (0,002моль) у СН 3ОН (20мл), та тіофену (0,5мл) гідрирують при кімнатній температурі протягом 1 години при тиску 3бар, потім фільтрують через целіт. Целіт промивають СН3ОН. Фільтрат випарюють. Вихід: 0,4г f-2 (2-(2аміно-4-бромфеніл)етанолу, 91%). Трибутилвінілстаннан (0,0092моль) додають по краплях при кімнатній температурі до суміші f-2 (2-(2-аміно-4-бромфеніл)етанолу, 0,0046моль) та Pd(PPh3)4 (0,0004моль) у діоксані (20мл) у потоці N2. Суміш перемішують при температурі 80°C про 50 мок промивають СН3ОН та фільтрат концентрують. Залишок витягують у СН2СІ 2. Осад відфільтровують та суша ть. Вихід: 0,41г проміжної сполуки d-З (2-(2-аміно-4-метилфенокси)етанол, 37%, температура плавлення: 135°C). Приклад 5 Суміш е-1 (складного етилового ефіру 3-(4метил-2-нітрофеніл)акрилової кислоти, 0,0063моль) у розчині NH3/CH3OH, 7N (20мл), перемішують при температурі 80°C протягом 24 годин, потім охолоджують до кімнатної температури та випарюють. Залишок витягують у СН2СІ2. Осад відфільтровують та сушать. Вихід: 0,78г е-2 (3-(4метил-2-нітрофеніл)акриламіду, 60%, температура плавлення: 208°C). Суміш е-2 (3-(4-метил-2нітрофеніл)акриламіду, 0,0037моль) та нікеля Ренея (0,7г) у СН3ОН (30мл) гідрирують при кімнатній температурі протягом 2 годин та потім фільтрують через целіт. Целіт промивають СН 3ОН. Фільтрат випарюють. Вихід: 0,7г е-3 (3-(2-аміно-4метилфеніл)пропіонаміду, 100%). Приклад 6 тягом 12 годин, виливають в Н2О та екстрагують етилацетатом. Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSО4), фільтрують та розчинник випарюють. Залишок (3,4г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1; 15-40мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 0,21м f-З (2-(2-аміно-4-винілфеніл)етанолу, 28%). Приклад 7 51 84718 Суміш g-і (4-брому-1-метил-2-нітробензолу, 0,0104моль), g-2 (3-тіофенборонової кислоти, 0,0156моль), Na2CO3 2М у H2O (30мл) та Pd(PPh3)2Cl2 (0,00104моль) у діоксані (30мл) перемішують при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та додають етилацетат. Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином NaCl, сушать (над MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють. Вихід: 3,7г g-З (3-(4-метил-3-нітрофеніл)тіофену, 100%). Сиру сполуку використовують безпосередньо на наступній стадії реакції. Суміш g-З (3-(4-метил-3-нітрофеніл)тіофена, 0,00502моль), параформальдегиду (0,002моль) та 40% Тритону В у H2O (0,11мл) у ДМСО (1,1мл) перемішують при 90°С протягом З годин. Сирий розчин очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: СН2Сl2). Вихід: 0,44г g-4 (2-(2-нітро-4-тіофен-3-ілфеніл)етанола, 35%). Суміш g-4 (2-(2-нітро-4-тіофен-3ілфеніл)етанолу, 0,00176моль) та нікелю Ренея (0,4г) у CH3OH (40мл) гідрирують при кімнатній температурі протягом 2 годин при тиску 3бар, потім фільтрують через целіт. Целіт промивають CH3OH. Фільтрат випарюють. Вихід: 0,37г g-5 (2-(2аміно-4-тіофен-3-ілфеніл)етанолу, 96%). Приклад 8 Суміш і-1 (1-йоду-4-міти-2-нітробензолу, 0,0038моль), метилвінілкетону (0,0076моль), Et3N (0,0076моль) та Pd(OAc)2 (0,00019моль) у CH3CN (6мл) перемішують у мікрохвильовій печі (100°С, 100 Bt) протягом 5 хвилин. Потім реакційну суміш фільтрують через шар целиту та фільтрат концентрують. Залишок очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: СН2Сl2/циклогексан 70/30). Вихід: 0,65г і-2 (4-(4метил-2-нітрофеніл)бут-3-ен-2-ону, 78%, температура плавлення: 58°C). Додають по краплях NaBH4 (0,00633моль) до розчину і-2 (4-(4-метил-2-нітрофеніл)бут-3-ен-2ону, 0,00316моль) у СН 3ОН (10мл) при температурі 0°C. Реакційну суміш перемішують при темпера 52 Суміш h-1 (2-(4-бром-2-нітрофеніл)етанолу, 0,00205моль), h-2 (фуран-3-боронової кислоти, 0,00307моль), Na2CO3 2М у H2O (7,5мл) та Pd(PPh3)2Cl2 (0,000205моль) у діоксані (7,5мл) перемішують при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, та додають етилацетат. Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином NaCl, сушать (над MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють. Залишок очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2Cl2). Вихід: 0,8м h-З (2-(4-фуран-3-іл-2-нітрофеніл)етанолу, 73%). Суміш h-З (2-(4-фуран-3-іл-2нітрофеніл)етанолу, 0,0015моль) та нікелю Ренея (0,3г) в CH3OH (30мл) гідрирують при кімнатній температурі протягом 2 годин при тиску 3 бар, потім фільтрують через целіт. Целіт промивають CH3OH. Фільтрат випарюють. Залишок очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2; 10мкм). Вихід: 0,09г h-4 (2-(2-аміно-4-фуран-3ілфеніл)етанолу, 30%). Приклад 9 турі 0°С протягом 1 години, та потім виливають на лід. Водний шар екстрагують етилацетатом. Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють. Вихід: 0,65г і-3 (4-(4-метил-2-нітрофеніл)бут-3-ен-2-ола, 100%). Сиру сполуку використовують безпосередньо на наступній стадії реакції. Суміш і-3 (4-(4-метил-2-нітрофеніл)бут-3-ен-2олу, 0,00316моль) та нікелю Ренея (0,6г) в СН3ОН (20мл) гідрирують при кімнатній температурі протягом 2 годин при тиску 3бар, потім фільтрують через целіт. Целіт промивають СН 3ОН. Фільтрат випарюють. Вихід: 0,5г і-4 (4-(2-аміно-4метилфеніл)бутан-2-олу, 88%). 53 84718 54 Приклад 10 Додають СН 3СО2Н (0,2мл), при кімнатній температурі, до суміші j-1 (0,0004моль), 3,5диметиланіліну (0,0005моль) та NaBH3CN (0,0005моль) у CH3CN (25мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додають CH3CO2H (0,2мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Розчинник випарюють досуха. Залишок витягують у CH2Cl2. Органічний шар промивають 10% розчином K2CO3 у воді, сушать (над MgSO 4), фільтр ують та розчинник випарюють досуха. Залишок (0,24г) Приклад 11 очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,2; 10мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Залишок (0,15м, 60%) кристалізують із 2пропанон/СН3СН/диізопропіловий ефір. Осад відфільтровують та сушать з одержанням на виході 0,121г 2-[6-[(3,5-диметилфеніламіно)метил]-2-(3морфолин-4-ілпропиламіно)бензімідазол-1ілметил]-6-метилпіри дин-3-олу і (приклад j-2, сполука 23, 48%, температура плавлення: 199°С). Додають СН 3СО2Н (0,2мл), при кімнатній температурі, до суміші k-1 (0,0004моль), 3-(2-аміно-4метилфеніл)пропан-1-олу (0,0005моль) та BH3CNна твердому носії (0,0007моль) в СН3ОН (20мл). Суміш перемішають при кімнатній температурі протягом 12 годин. Твердий носій відфільтровують, промивають СН 3ОН та фільтрат концентрують. Залишок витягують в 10% розчині K2CO3 у воді та екстрагують CH2Cl2/CH3OH (95/5). Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють досуха. Зали шок очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент СН2Сl2/СН3ОН/NH4ОН 92/8/1; 10мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Залишок кристалізують із 2-пропанон/диізопропіловий ефір. Осад відфільтровують та сушать з одержанням на виході 0,223г 2-[6-{[2-(3-гідроксипропіл)-5метилфеніламіно]метил}-2-(3-морфолин-4ілпропиламіно)-бензімідазол-1-ілметил]-6метилпіридин-3-олу (приклад k-2, сполука 3, 82%, температура плавлення: 208°C). Приклад 12 55 84718 56 Додають 1-2 (0,0103моль) по краплях до суміші 1-1 (0,0051моль), Pd(PPh3)2Cl2 (0,0005моль) та Cu (0,0005моль) у Et3N (15мл) у потоці N2. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, виливають в Н 2О та екстрагують EtOAc. Органічний шар промивають Н 2О, сушать (над MgSO4), фільтр ують та розчинник випарюють. Залишок (2,1г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: СН2Сl2/циклогексан 70/30). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 1г проміжної сполуки і-3 (79%). Додають СН 3СО2Н (5 краплі), та потім BH3CNна твердому носії (0,0009моль), при кімнатній температурі до суміші 1-4 (0,0004моль) та 1-3 (0,0007моль) у СН 3ОН (3мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин, потім фільтрують та промивають СН 2СІ2/СН3ОН. Фільтрат випарюють. Вихід: 0,4г проміжні сполуки 1-5 (100%). Цей продукт використовують безпосе редньо на наступній стадії реакції. Суміш 1-5 (0,0004моль) та піридиній птолуолсульфонату (0,00004моль) у EtOH (15мл) перемішують при 60°С протягом 12 годин. Додають HCl 3N (5 краплі). Суміш перемішують при 60°С протягом 3 годин, потім охолоджують до кімнатної температури та випарюють. Залишок витягують в СН2СІ2/СН3ОН. Органічний шар промивають 10% K2СО3, суша ть (над MgSO4), фільтр ують та розчинник випарюють. Залишок (0,33г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Залишок кристалізують із простого діетилового ефіру. Осад відфільтровують та сушать. Вихід: 0,016г 2-[6-{[2-(3-гідроксипроп-1-иніл)5-метилфеніламіно]метил}-2-(3-морфолин-4ілпропиламіно)бензімідазол-1-ілметил]-6метилпіридин-3-олу (1-6, сполука 34, 6%, температура плавлення: 225°С). Приклад 13 Суміш m-1 (0,000347моль), m-2 (0,00041моль) та K2CO3 (0,00173моль) у диметилформаміді (10мл) перемішують при 80°С протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та виливають у 10% розчин K2СО3 у воді. Розчин насичують K2СО 3 (порошок) та екстрагують СН2СІ2/СН3ОН (95/5). Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSO 4), фільтрують та розчинник випарюють досуха. Залишок (0,15г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 10мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють, з одержанням на виході 0,03г проміжної сполуки т-3 (15%, суміш E/Z (89/11)). Суміш m-3 (0,000106моль) та Pd/C 10% (0,020г) у CH3OH (15мл) та тетрагідрофурані (15мл) гідрирують при кімнатній температурі протягом 6 годин при тиску 3 бар. Реакційну суміш фільтрують через целіт. Целіт промивають та фільтрат випарюють досуха. Залишок (0,06г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5; 10мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Залишок (0,028г) кристалізують із 2пропанон/диізопропіловий ефір, з одержанням на виході 0,021г 3-(4-{[3-(3-гідрокси-6-метилпіридин-2ілметил)-2-(3-морфолин-4-ілпропиламіно)-3Нбензімідазол-5-ілметил]аміно}-3,5диметилфеніл)пропіонітрилу (m-4, сполука 49, 35%, температура плавлення: 114°С). Ізомери, заміщені у положенні 5 на бензімідазольному залишку, синтезують аналогічно процедурам, описаним у схемах J та K, починаючи від проміжної сполуки а-10. 57 84718 58 Приклад 14 (а) Синтез анілінів n-2: Суміш 3-броманіліну (0,037моль), 2брометанолу (0,074моль) та триетиламіну (0,0555моль) у толуолі (35мл) перемішують при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та осад відфільтровують. Розчинник фільтрату випарюють досуха. Залишок (22г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 20-45мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють, з одержанням на виході 4,8г 2-(3бромфеніламіно)етанолу (60%). Етиловий ефір 5-(3,5диметилфеніламіно)пентанової кислоти та складний етиловий ефір 3-(3бромфеніламіно)пропіонової кислоти, та амід 4-мтоліламінобутан-1-сульфонової кислоти, та складний діетиловий ефір складного 2-(3,5диметилфеніламіно)етилового ефіру фосфорної кислоти, та складний діетиловий ефір [2-(3,5диметилфеніламіно)етил]фосфонової кислоти, та метиламід 4-м-толіламінобутан-1-сульфонової кислоти одержують аналогічно. Суміш 3,5-диметиланіліну (0,04моль), 2брометанолу (0,033моль) та K2СО3 (0,033моль) у CH3CN (50мл) перемішують при 80°С протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та розчинник випарюють. Залишок витягують у СН 2СІ2/СН3 ОН (95/5) та промивають насиченим розчином K2СО3 у воді. Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSО4), фільтр ують та розчинник випарюють досуха. Залишок очищу ють за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 20-45мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють, з одержанням на виході 1,9г 2-(3,5диметилфеніламіно)етанолу (29%). Етиловий ефір 3-(3,5диметилфеніламіно)пропіонової кислоти та складний етиловий ефір A-(3,5диметилфеніламіно)масляної кислоти, та (3,5диметилфеніл)-(2-морфолін-4-ілетил)амін, та третбутиловий складний ефір [2-(3,5диметилфеніламіно)етил]карбамінової кислоти одержують аналогічно. Складний етиловий ефір 3-(3,5диметилфеніламіно)пропіоновоі кислоти (0,0026моль) у 7N розчині NH3 У СН3ОН перемішують при 80°C у герметичній ємності. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та розчинник випарюють досуха, з одержанням на виході 0,5г 3-(3,5-диметилфеніламіно)пропіонаміду (100%). 4-(3,5-диметилфеніламінобутирамід та 4-мтоліламінобутирамід, та 3-м-толіламінопрошонамід та 3-(3-бромфеніламіно)пропіонамід одержують аналогічно. Складний етиловий ефір 3-(3,5диметилфеніламіно)пропіонової кислоти (0,00226моль) у тетрагідрофурані (5мл) додають по краплях до суспензії LiAU (0,0034моль) у тетрагідрофурані (10мл), при 5°C у потоці N2. Суміш перемішують при 5°С протягом 1 години. Додають мінімум води та СН 2СІ2/СН3ОН (95/5). Розчин сушать (над MgSО4), фільтрують та розчинник випа 59 84718 рюють досуха, з одержанням на виході 0,35г 3(3,5-диметилфеніламінопропан-1-олу (86%). 5(3,5-диметилфеншаміно)пентан-1-ол одержують аналогічно. Суміш 3,5-диметилфеніламіну (0,0289моль), 1бром-3-метилбутан-2-ону (0,0347моль) та NEt3 (0,0433моль) у толуолі (80мл) перемішують при 120°С протягом 24 годин. Осад фільтрують. Фільтрат випарюють досуха. Залишок (6,3г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (циклогексан/AcOEt 95/5, 15-40мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 0,789г 1-(3,5-диметилфеніламіно)-3-метилбутан-2ону(13%). Додають порціями NaBH4 (0,0046моль) при 5°C до розчину 1-(3,5-диметилфеніламіно)-3метилбутан-2-ону, 0,0038моль) у тетрагідрофурані (10мл) та СН3ОН (10мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин, виливають в 10% K2СО3 та екстрагують СН 2СІ2. Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSO4), фі Суміш п-3 (0,000695моль), 2-(3,5диметилфеніламіно)етанолу (0,0009моль) та K2СО3 (0,0035моль) у диметилформаміді (40мл) перемішують при 80°С протягом 4 годин. Додають Н2О Розчин насичують K2СО3 (порошок) та екстрагують СН2СІ2/СН3ОН (95/5). Органічний шар відокремлюють, сушать (над MgSO4), фільтрують та розчинник випарюють. Залишок (0,5г) очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5; 1540мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють, з одержанням на виході 0,120г фракції 1 (31%) та 0,045г фракції 2 (12%). Фракцію 1 кристалізують із СН 3СN/диізопропіловий ефір. Осад фільтрують, промивають простим диізопропіловим 60 льтрують та розчинник випарюють. Залишок очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1; 20мкм). Чисті фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 0,25г 1-(3,5диметилфеніламіно)-3-метилбутан-2-олу (52%, температура плавлення: 65°С). Суміш 3,5-диметилфеніламину (0,0422моль) та 2-феноксиметилоксирану (0,0422моль) у EtOH (50мл) перемішують при 80°С протягом 12 годин, та потім охолоджують до кімнатної температури. Осад фільтрують, промивають Н 2О та сушать. Початковий шар випарюють досуха. Залишок очищують за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент: СН2СІ2; 10мкм). Дві фракції збирають та розчинник випарюють. Вихід: 0,4г проміжної сполуки 1-(3,5-диметилфеніламіно)-3феноксипропан-2-олу (4%, температура плавлення: 65°С). (b) Синтез кінцевих сполук n-4 та n-5: ефіром та суша ть, з одержанням на виході 0,1г 2[6-{[(3,5-диметилфеніл)-(2гідроксиетил)аміно]метил}-2-(3-морфолин-4-ілпропіламіно)бензімідазол-1-ілметил]-6метилпіридин-3-олу (Сполука 58, приклад сполуки п-4; 26%, температура плавлення: 180°С). Фракцію 2 кристалізують із 2-пропанон/диізопропіловий ефір. Осад фільтр ують, промивають простим диізопропіловим ефіром та сушать, з одержанням на виході 0,016г 2-[6-[4-(2-гідроксиетиламіно)-2,6диметилбензил]-2-(3-морфолин-4ілпропіламіно)бензімідазол-1-ілметил]-6метилпіридин-3-олу (Сполука 143, приклад сполуки п-5, 4%, температура плавлення: 162°C).