Похідні 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідинів, фармацевтична композиція та спосіб інгібування нападів

ffi^^-a/^ Перевод текста международной заявки РСТ/ЕР94/03364 (WQ 95/10521 \ фирмы Кнель АкииенгеэельшаФт. РЕ Терапевтические средства Настоящее изобретение относится к производным 1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидинов, фармацевтическим композициям, которые содержат их, способам их по­ лучения, и их применению для лечения и/или профилактики припадков, нейрологических расстройств, таких, как, например, эпилепсия, и/или состояний, связанных с нейрологическим повреждением, таких, как, например, удар, по­ вреждение головного мозга, головная травма и кровоизлияние. Изобретение в частности представляет соединения общей формулы {I) (I) хУ^^ N " N где Ri - атом водорода, или выбран из группы, включающей алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, алканоил с 1 - 6 атомами 2 углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним за­ местителем, выбранным из группы, включающей галоид, циано-группу, гидрокси-группу и аминогруппу; и R3 независимо друг от друга означают атом водорода или выбраны из группы, включающей алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, алканоил с 1 - 6 атомами углерода, алкилтио с 1 - 6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1 - 6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, циано-группу, гидрокси-группу и аминогруппу; и Rs независимо друг от друга означают атом водорода, алкил с 1 - 6 атомами углерода, или заместители R4 и Rs вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой циклоалкилиден с 3 - 6 атомами углерода, при этом каждый алкил или циклоалкилиден незамещен или замещен по меньшей мере одним заместитилем, выбранным из группы, включающей галоид, циано-группу, гидрокси-группу и амино­ группу или алкил с 1 - 6 атомами углерода; R? и Ra независимо друг от друга означают водород, галоид, гидроксигруппу, меркапто-группу, циано-группу, или они выбраны из группы, вклю­ чающей алкил с 1 - 6 атомами углерода, алканоил с 1 - 6 атомами угле­ рода, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, алкоксикарбонил с 2 - 6 атомами углерода, карбоксил, алканоилокси с 1 - 6 атомами углерода, алкилтио с 1 - 6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1 - 6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1 - 6 атомами углерода, алкилсульфониламино с 1 - 6 атомами углерода, сульфамоил, с 2 - 6 карбамоил, алкилкарбамоил з атомами углерода и алканоиламино с 1 - 6 атомами углерода, незаме­ щенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем, выбран­ ным из группы, включающей галоид, циано-группу, гидрокси-группу и аминогруппу, при этом каждый атом азота незамещен или замещен по меньшей мере одной алкильной группой с 1 - 6 атомами углерода; и их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры, пригодные для лечения и/или профилактики припадков, нейрологических рас­ стройств, таких, как, например, эпилепсия, и/или состояний, связанных с нейрологическим повреждением, таких, как, например, удар, повреждение голов­ ного мозга, головная травма и кровоизлияние. Каждая указанная здесь группа, содержащая цепь по меньшей мере трех атомов, означает группу с неразветвленной или разветвленной цепью. Напри­ мер, алкильная группа может содержать пропил, включая н-пропил и изопропил, а также бутил, включая н-бутил, втор.-бутил. изобутил и трет.бутил. Применяемый здесь термин "галоид" означает атом фтора, хлора, брома или йода. Применяемый здесь термин "незамещенный или замещенный" означает, если не указано по-другому, "незамещенный или замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, циано, гидрокси-группу, амино-группу или алкил с 1 - 6 атомами углерода". Если в фенильном кольце заместители Re, R? и Re не означают водород, то заме­ ститель может замещать любой атом водорода, связан с атомом углерода в 4 кольце, и может находиться в любом положении в кольце, т.е. в 1 - 3 из положений 2, 3, 4, 5 и/или 6. Фармацевтически приемлемые соединения формулы {I) или {II) могут включать такие соединения, которые, когда их в терапевтически эффективном количесвте дают животному, являются не-токсичными и/или проявляют ограничен­ ные побочные действия, приемлемые с учетом терапии и/или болезни, и такие соединения, которые совместимы с фармацевтическими носителями и/или разбавителями, пригодными для изготовления фармацевтических композиций настоящего изобретения. Известны рацемические соединения формулы (I), где Rt. R2, R3. R4 и Rs Rs атомы водорода, метил, и Re и Ry - атомы водорода, или Re 4-хлор, и R? • атом водорода или 2-хлор. Настоящее изоретение представляет новые соединения общей формулы (11) R^ R R3> 1 (II) ^ ^8 где Ri - атом водорода, или выбран из группы, включающей алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, алканоил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним за­ местителем, выбранным из группы, включающей галоид, циано-группу, гидрокси-группу и аминогруппу; j Rs и R3 независимо друг от друга означают атом водорода или выбраны из группы, включающей алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, алканоил с 1 - 6 атомами углерода, алкилтио с 1 - 6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1 - 6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, циано-группу, гидрокси-группу и аминогруппу; R4 и Rs независимо друг от друга означают атом водорода, алкил с 1 - 6 атомами углерода, или заместители R4 и Rs вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой циклоалкилиден с 3 - 6 ^ атомами углерода, при этом каждый алкил или циклоалкилиден незамещен или замещен по меньшей мере одним заместитилем, выбранным из группы, включающей галоид, циано-группу, гидрокси-группу, амино­ группу или алкил с 1 - 6 атомами углерода; Re. R7 и Rs независимо друг от друга означают водород, галоид, гидроксил, меркапто-группу. циано-группу, или они выбраны из группы, включающей алкил с 1 - 6 атомами углерода, алканоил с 1 - 6 атомами углерода, алк­ оксил с 1 - 6 атомами углерода, алкоксикарбонил с 2 - 6 атомами угле­ рода, карбоксил, алканоилокси с 1 - 6 атомами углерода, алкилтио с 1 - 6 аа^ыал 6 атомами углерода, алкилсульфинил с 1 - 6 атомами углерода, алкилсульфонил с 1 - 6 атомами углерода, алкилсульфониламино с 1 - 6 атомами углерода, сульфамоил, карбамоил, алкилкарбамоил с 2 - 6 атомами угле­ рода и алканоиламино с 1 - 6 атомами углерода, незамещенные или заме­ щенные по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, циано-группу, гидрокси-группу и аминогруппу, при этом каждый атом азота незамещен или замещен по меньшей мере одной алкильной группой с 1 - 6 атомами углерода; их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры, при этом, если Ri. R2. R3. R4 и Rg Rs атомы водорода, метил, и Re и R/ - атомы водорода, или Re 4-хлор, и R? атом водорода или 2-хлор, то соединение формулы (II) не представляет собой рацемат. Предпочтительными являются соединения общей формулы (!) или {II), где Ri, R2. R3, R4 и R5 независимы друг от друга и означают атом водорода или алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, и Re, R7 и Re - независимы друг от друга и означают атом водорода, галоид, циано-группу, или выбраны из группы, включающей алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, алканоил с 7 1 - 4 атомами углерода, алкилтио с 1 - 4 атомами углерода, алкилсульфинил с 1 - 4 атомами углерода и алкилсульфонил с 1 - 4 атомами углерода, незамщенные или замещенные по меньшей мере одним атомом галоида. Более предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (II), где Rb R2 и Rs - независимы друг от друга и означают атом водорода или метил, R4 и Rs независимы друг от друга и означают атом водорода, метил или этил, Re, R? и Re - независимы друг от друга и означают атом водорода, фтор, хлор, бром, циано. трифторметил, метокси, трифторметокси, ацетил, метилтио, этилтио, метилсульфинил или метилсульфонил. в частности предпочитаются соединения общей формулы (I) или (II), которые представляют собой: 7-[1 -(4-фторфенокси)зтил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(4-хлорфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1 -(4-6ромфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(4-цианофеиокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(4-трифторметилфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1 -(4-метоксифенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(4-трифторметоксифенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(4-ацетилфенокси)этил]-1.2,4-триазол[1,5-а]-пиримидии; 7-{1-[4-(метилтио)фенокси]этил}-1,2,4-триазол[1,5-а1-пиримидин; 8 7-[1-{4-метилсульфинилфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(4-метилсульфонилфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-{1-[4-{этилтио)фенокси]этил}-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-{3-хлорфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(2.4-дифторфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(2,4-дихлорфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(3,4-дихлорфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(2-хлор-4-фторфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(4-хлорфенокси)этил]-2-метил-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-{4-хлорфеноксиметил)-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1-(4-хлорфенокси)-1-метилэтил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин; 7-[1 -{4-хлорфенокси)пропил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин. Примерами стереоизомеров общей формулы (I) или {II) в частности являются: (+)-7-[1-{4-фторфенокси)этил1-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин, (-)-7-[1-{4-фторфенокси}этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин, ( + )-7-[1 -{4-хлорфенокси)зтил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин, (•)-7-[1-{4-хлорфенокси)этил]-1,2,4-триазол[1,5-а]-пиримидин. Некоторые из соединений обшей формулы (I) или (II) могут образовать соли общей формулы (I) или {II) с органическими или неорганическими кислотами и/или основаниями. Указания по соединениям формулы (I) или (II) также относяться к всем фармацевтически приемлемым солям соединений формулы {I) или {II). 9 Пригодными фармацевтически приемлемыми солями соединений общей фор­ мулы (I) или (II) в частности являются соли с кислотами, включающие соли с неорганической кислотой, такой, как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, сульфурная и/или фосфорная кислоты; соли с органической кислотой, такой, как, например, малеиновая, уксусная, лимонная, фумаровая, винная, янтарная, бензойная, памовая, пальми­ тиновая, метилсерная и/или додекановая кислоты; или соли с аминокислотой, такой, как, например, глютаминовая кислота. Такие соли включают все фармацевтически приемлемые соли с многовалентными кислотами, например, бикарбонаты и/или ортофосфаты. Фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I) или (II) в терапии можно применять вместо соответствующего соединения общей формулы (I) или (II). Такие соли могут получаться путем взаимодействия соот­ ветствующего соединения общей формулы (I) или (II) с подходящей кислотой или подходящим основанием стандартным приемом. Некоторые соединения общей формулы (I) или (II) могут иметься в разных физических формах, например, в виде разных кристаллических форм, и по­ этому данное изобретение охватывает любую физическую, например, кри­ сталлическую, форму соединений общей формулы (I) или (II) и их смеси. Соединения общей формулы (I) или (II) могут иметься в виде сольватов, напри­ мер, гидратов, и поэтому данное изобретение охватывает каждый сольват со 10 единений формулы {!) или (II) и их смеси. Степень сольватации может быть нестихиометрическая. Если растворителем является вода, то гидрат может пред­ ставлять собой, например, полугидрат, моногидрат или дигидрат. Некоторые соединения общей формулы (I) или (II) могут иметь один или несколько хиральных центров и иметься в виде различных оптически активных форм. Так, например, соединения общей формулы (I) или (II), где радикалы R4 и Rs различны, имеют хиральный центр у асимметрично замещенного атома угле­ рода. При наличии одного хирального центра соединения формулы (I) или (II) имеются в виде двух энантиомерных форм и поэтому настоящее изобретение охватывает оба энантиомера соединений формулы (I) или (II) и их смеси. Отдельные энантиомеры могут получатся известными специалисту методами. Примерами таких методов являются образование соли диастереоизомеров или комплексов диастереоизомеров, которые можно разделять, например, путем кристаллизации, образование производных или комплексов диастереоизо­ меров, которые можно разделять, например, путем кристаллизации, газо-жидкостной хроматографии или жидкостной хроматографии с последующим выде­ лением желаемого энантиромера из произодного, избирательное взаимодейст­ вие одного энантиомера с подходящим реагентом, например, энзиматическая этерификация, окисление или восстановление с последующим разделением модифицированного и немодифицированного энантиромеров, газо-жидкостная или жидкостная хроматография в хиральной среде, например, на хиральном носителе, например, силикагель, со связанным хиральным лигандом и/или в присутствии хирального растворителя, асимметричный синтез определенного энантиомера с использованием оптически активных реагентов, субстратов, 11 катализаторов или растворителей, и/или энзиматических процессов, или же перевод одного энантиомера в другой энаитиомер за счет асимметричной перегруппировки. Если соединения общей формулы (I) или (II) имеют по меньшей мере два хиральных центра, то они могут иметься в виде диастереоизомеров, которые можно разделять известными специалисту методами, например, хроматогра­ фией или кристаллизацией. При этом отделные изомеры любой диастереоизомериой пары можно выделять вышеуказанными методами. Данное изобретение охватывает любой диастереоизомер соединений формулы (I) или (М), а также их смеси. Если активная часть соединения преобразуется в ходе вышеуказанных про­ цессов разделения, то на дополнительной стадии продукт преобразования опять переводят в активную форму. Некоторые соединения формулы (I) или (II) могут иметься в разных таутомерных формах или в виде разных геометрических изомеров, поэтому данное изобре­ тение охватывает любой таутомер и/или геометрический изомер соединений формулы (I) или (II), а также их смеси. Некоторые соединения формулы (I) или (II) могут иметься в разных устойчивых конформационных формах, которые можно разделять. Например, если замести­ тели Вз. R4 и/или Rs представляют собой объемистые группы, то вращение по одной или нескольким простым связям может быть ограничено стерическими 12 препятствиями, или же если заместители R4 и Rs и атом углерода, с которым они связаны, представляют собой циклоалкилиден, то кольцо может иметься в более одной устойчивой конформационной формы. Асимметрия, обусловленная ограниченным вследствие стерических препятствий или напряжения кольца вращением по асимметричной простой связи, позволяет разделение различнх конформационных форм. Данное изобретение охватывает все конформационные изомеры соединений формулы (I) или (II) и их смеси. Некоторые соединения формулы (I) или (II) могут иметься в качестве цвиттерионов, и данное изобретение охватывает все цвиттерионы соединений фор­ мулы (I) или (II) и их смеси. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или (II) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Такие фармацев­ тические композиции пригодны для лечения и/или профилактики вышеуказаннх болезней, расстройств и/или состояний. Фармацевтические композиции по данному изобретению включают описанные здесь предпочтительные или особенно предпотительные соединения формулы (I) или (II). Для применения в фармацевтических композициях в частности при­ годны соединения формулы (1) или (II), которые приведены в нижеследующих примерах. 13 применяемый здесь термин "активное начало" означает одно или несколькие соединения формулы (I) или (II), а также их смеси. В рамках терапии активное начало дают орально, ректально, парентерально или местно. Таким образом предлагаемая фармацевтическая композиция может представлять собой любую стандартную форму терапевтического препарата для указанных методов аппликации. Композицию известными приемами можно изготовлять так, что обеспечивается контролированное, т.е. либо быстрое, либо продленное выделение активного вещества. В качестве фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя предлагаемая композиция содержит любое известное а данной области вещество. Как правило, предлагаемая ком­ позиция содержит примерно 0,1 - 99 вес.% активного начала. Как правило, она имеется в виде дозировочной единицы. Дозировочная единица активного на­ чала предпочтительно составляет 1 - 1000 мг. Целевыми добавками в содержа­ щей предлагаемые соединения композиции являются общеизвестные ве­ щества. Предлагаемые композиции предпочтительно дают орально в известных для такой аппликации фармацевтических препаратах. Препаратами, пригодными для оральной дачи являются таблетки, драже, капсулы, гранулы, порошки, жгуты, эликсиры, сиропы, растворы, водные и масляные суспензии. Твердые препараты для оральной дачи, например таблетки, готовят путем сме­ шивания активного начала с по меньшей мере одним компонентом и/или смесью компонентов, включающих: 14 инертные наполнители, такие, как, например, лактоза, порошковый сахар, крахмал, каолин, маннитол, фосфат кальция, сульфат кальция; дезинтегрирующие агенты, такие, как, например, кукурузный крахмал, метили­ рованная целлюлоза, агар, бентонит, целлюлоза, древесные продукты, альгиновая кислота, гуаран, цитрусовая макоть, карбоксиметицеллюлоза и/или лаурилсульфат натрия; смазочные вещества, такие, как, например, стеарат магния, борная кислота, натриевая соль бензойной кислоты, натриевая соль уксусной кислоты, хлорид натрия, лейцингликоль, полиэтиленгликоль, связующие, такие, как, например, крахмал, желатина, сахары, например саха­ роза, меласса и/или лактоза, и/или натуральные и/или синтетические смолы, например, акация, альгинат натрия, экстракт кагарена, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски, микрокри­ сталлическая целлюлоза и/или поливинилпирролидон, красящие вещества, такие, как, например, стандартные, фармацевтически при­ емлемые красители, подслащивающие и/или вкусовые вещества, консервирующие вещества, по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая пара, включающая, на­ пример, кислоту и карбонат и/или бикарбонат, которая путем вскипания спо­ собствуют растворению в случае подачи твредого препарата в воду, и другие известные компоненты, обеспечивающие изготовление препаратов для оральной дачи известными способами, например, таблетированием. 15 Твердые препараты для оральной дачи могут быть выполнены с таким рас­ четом, что активное начало высвобождается в течение определенного времени. Содержащие новые соединения твердые препараты для оральной дачи, выпол­ ненные с покрытием, в зависимости от активного начала могут оказаться пре­ имущественными. Разные вещества, такие, как, например, шеллак и/или сахар, могут применяться в качестве покрытия или для другого вида модификации физической формы препрата, предназначенного для оральной дачи. Например, на таблетки или драже при необходимости можно наносить известными приемами покрытие, например, из фталата ацетата целлюлозы и/или фталата оксипропилметилцеллюлозы. Капсулы, например, из твердой или магкой желатины, содержащие активное начало и при необходимости наполнители, например, масло, приготовляют известными приемами и при необходимости на них наносят покрытие желаемой известными методами. Содержимое капсулы составляют известными приемами с таким расчетом, что получают продленное выделение активного начала. Жидкими препаратами для оральной дачи, содержащими предлагаемые соеди­ нения, являются эликсир, суспензию и/или сироп, например, водная суспензия, содержащая активное начало в водной среде в присутствии нетоксичного сус­ пендирующего агента, такого, как, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, и/или масляная суспензия, содержащая активное начало в пригодном расти­ тельном масле, таком, как, например, арахисовое масло и/или подсолнечное масло. Жидкие препараты для оральной дачи могут также содержать подслащи 16 вающие вещества, вкусовые вещества, консервирующие вещества и/или их смеси. Активное начало можно также переводить в гранулы и порошки, при необ­ ходимости с применением дополнительных вспомогательных веществ, гранулы и порошки могут непосредственно применяться пациентом, или же они могут добавляться к подходящему жидкому носителю, такому, как, например, вода, перед применением, гранулы и/или порошки могут также содержать фармацев­ тически приемлемые дезинтегрирующие агенты, такие, как, например, сыпучая смесь состоящая из кислоты и соли углекислоты или бикарбоната, которая об­ легчает диспергирование в жидкой среде. Каждый из вышеуказанных препаратов предпочтительно содержит примерно 1 1000 мг, более предпочтительно примерно 5 - 500 мг активного вещества. Подходящей для ректальной дачи формой предлагаемой композиции являются известные фармацевтические формы, например, суппозитории, содержащие отвержденный жир, полусинтетические глицериды, масло какао и/или полиэтиленгликолеаое основание. Подходящей для парентеральной дачи путем, например, внутривенной инъек­ ции, формой предлагаемой композиции являются известные фармацевтические формы, например, стерильные суспензии в водном и/или масляном среде или стерильные растворы в подходящем растворителе. 17 Композиции для местной дачи могут содержать матрицу, в которой активное начало диспергировано с таким расчетом, что оно находится в контакте с кожей с тем, чтобы активное начало может проникать в организм трансдермально. В случае местной аппликации активное начало должно содержаться в подходя­ щем препарате с таким расчетом, что терапевтически эффективное количество активного начала высвобождается в течение желаемого периода времени. Подходящая композиция для трансдермальной аппликации можно готовить путем смешивания или диспергирования фармацевтически активного начала в пригодном носителе, и с пригодным для трансдермальной аппликации ускори­ телем, таким, как, например, диметилсульфоксид и/или пропиленгликоль. В качестве носителя могут применяться фармацевтически приемлемые пена, паста, мазь, лосьон, крем, эмульсия и/или гель, а также композиция, пригодная для аппликации распылителем. Средства для трансдермальной аппикации могут также представлять собой, например, припарки, пластыри и/или пропи­ танные повязки. Подходящий крем можно изготовлять путем включения активного начала в петролатум и/или жидкий парафин, который с использованием поверхностноактивных веществ диспергируют в водной среде. Мазь можно изготовлять путем смешивания активного начала с минеральным маслом, петролатумом и/или воском, таким, как, например, парафин или пчелиный воск. Гель можно изготовлять путем смешивания активного начала с загустителем, таким, как, например, подщелачиванный торговый продукт Carbomer ВР, в присутствии 18 воды, прозрачный гель может содержать осветляющее вещество, такое, как, например, денатурированный спирт, например, денатурированный этанол. Предлагаемые фармацевтические композиции для местной аппликации предпочтительно содержат сгуститель и/или вещество для регулирования вели­ чины рН, совместимые с активным началом. Вещество для регулирования вели­ чины рН предпочтительно применяется в количестве, достаточном для акти­ вации сгустителя, если такой имеется, и сохраняет рН композиции внутри фармацевтически и косметически приемлемых пределах с таким расчетом, что кожа не повреждается. В частности предпочитается величина рН композиции, равная примерно 5,0 - 9,0. Если фармацевтической композицией для метеной аппикации по данному изо­ бретению является эмульсия, то она может представлять собой либо эмульсия типа "масло в воде" либо эмульсия типа "вода в масле". В масляной фазе такой эмульсии содержится по меньшей мере один из следующих компонентов: углеводородные масла, воски, натуральные масла, силиконовые масла, слож­ ные эфиры жирных кислот, спирты жирного ряда и/или их смеси. Фармацев­ тические композиции данного изобретения в качестве эмульсий можно изго­ товлять с использованием эмульгатора или смеси эмульгаторов, пригодных для применения в эмульсиях типа "масло в воде" или типа "вода в масле", и приемлемых для использования в фармацевтических композициях, предназна­ ченных для местной аппликации. Пригодные эмульгаторы представляют собой любые, известные специалисту эмульгаторы и/или их смеси. 19 Если фармацевтическая композиция данного изобретения, предназначенная для местной аппликации, не представляет собой эмульсию, то все-таки можно применять эмульгатор а качестве поверхностно-активного вещества для повы­ шения терапевтической активности местно апплицируемой фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция данного изобретения, предназначенная для местной аппликации, дополнительно может содержать дальнейший компонент или же дальнейшие компоненты, известные специалисту, такие, как, например: стабилизаторы эмульсии, в том числе в виде соли, средства против раздра­ жения кожи, увлажнители, вещества для образования плёнки, отдушки, консер­ ванты, красящие вещества и/или их смеси. Предлагаемые соединения могут также даваться путем непрерывной инфузии, либо снаружи, например, путем внутривенного вливания, либо с применением источника активного начала, размещенного внутри тела пациента. Такими вну^ тренними источниками являются, например, имплантированные емкости, ко­ торые содержат подлежащее инфузии активное начало. В таком случае активное начало непрерывно высвобождается, например, путем осмоза. Кроме того, имплантированные препараты могут представлять собой жидкость, такую, как, например, суспензия или раствор в фармацевтически приемлемом рас­ творителе подлежащего инфузии соединения, например, в виде труднорас­ творимого в воде производного, такого, как, например, соль или эфир с додекановой кислотой, или же служащее в качестве основы для полдежащего ин­ фузии соединения твердое вещество, например, синтетическая смола или воск. 20 При этом основание может предствлять собой единичное тело, содержащее все активное начало, или же ряд тел, каждое из которых содержит часть апплицируемого активного начала. Активное начало должно иметься во внутренном источнике с таким расчетом, что терапевтически эффективное количество активного начала отдается в течение желаемого периода времени. Для некоторых целей может быть целесообразным то, что композиция содер­ жит активное начало в виде мельчайших частиц, получаемых, например, путем распыления. Предлагаемая фармацевтическая композиция может также содержать другие фармакологически активные начала, которые совместимы с предлагаемыми соединениями. В объем изобретения включается применение в терапии для животных актив­ ного начала и/или фармацевтической композиции, содрежащей терапевтически эффективное количество активного начала. При этом, под применяемым здесь термином "животное" понимается также человек. Предпочтительными паци­ ентами для описанной здесь терапии являются млекопитающие, в частности человек. Соединения общей формулы (I) или (I) могут применяться для лечения, про­ филактики и/или ингибирования припадков, нейрологических расстройств, та­ ких, как, например, эпилепсия, и/или состояний, связанных с нейрологическим повреждением, таких, как, например, удар, повреждение головного мозга, го 21 ловная травма и кровоизлияние. Терапевтическая активность новых соединений формулы (I) была продемонстрирована разными фармакологическими испы­ таниями in vivo на стандартных подопытных животных. Такие испытания вклю­ чают нижеописанные испытания по определиню противосудорожнои активности в мышях. Под применяемым здесь термином "терапия" понимается применение актив­ ного начала для лечения и/или профилактики, а также одной или нескольких фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективное ко­ личество активного начала. Например, в данном изобретении профилакти­ ческое применение активного начала включает предотвращение начала при­ падка и/или нейрологического расстройства, например, эпилепсии, и/или применение в качестве нейрозащитного вещества для защиты от состояний, связанных с нейрологическим повреждением, таких, как, например, удар, по­ вреждение головного мозга, головная травма и кровоизлияние, в животных, в том числе в человеке. Итак, дальнейшим объектом изобретения является способ лечения и/или профилактики припадков, нейрологических расстройств, таких, как, например, эпилепсия, и/или состояний, связанных с нейрологическим повреждением, таких, как, например, удар, повреждение головного мозга, головная травма и кровоизлияние, в животных, в том числе в человеке, включающая дачу тера­ певтически эффективного количества активного начала и/или по меньшей мере одной фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффектив­ ное количество активного начала. 22 Хотя точный механизм действия активного начала еще неизвестен, предпо­ лагается, что фармакологическая активность активного начала в указанных здесь условиях базируется на способности потенцирования передачи нейротрансмиттера у-аминомасляной кислоты и/или способности активации калие­ вых (К^) канальцев в нейронах. Поэтому дальнейшим объктом изобретения является описанный здесь способ лечения, где активное начало представляет собой вещество, потенцирующее передачу у-аминомасляной кислоты и/или активатор калиевых канальцев в нейронах. Однако, изобретение не ограничи­ вается активным началом, обладающим указанной здесь фармакологической активностью. Необходимое для успешной терапии количество активного начала зависит от ряда факторов, таких, как, например, серьезность заболевания, возраст и/или история болезни пациента, поэтому в каждом конкретном случае аптекарь, врач и/или ветеринарный врач должен подбирать подходящую дозировку. Как пра­ вило, новые соединения человеку дают в количестве 1 - 1000 мг/сутки, пред­ почтительно 5 - 500 мг/сутки, в качестве единичной дозы или же нескольких доз один раз или несколько раз в сутки, при этом предпочитается оральная дача. Активное вещество может применяться вместе с одним или несколькими со­ единениями, обладающими активностью в лечении и/или профилактике при­ падков, нейрологических расстройств, таких, как, например, эпилепсия, и/или состояний, связанных с нейрологическим повреждением, таких, как, например, удар, повреждение головного мозга, головная травма и кровоизлияние в живот 23 ных, в том числе в человеке. Активное начало и/или одна фармацевтическая композиция или несколько фармацевтических композиций, содержащих тера­ певтически эффектиное количество активного начала, могут применяться для получения местного и/или системного терапевтического эффекта. Дальнейшим объектом изобретения является применение активного начала для приготовления медикамента, пригодного преимущественно для лечеия и/или профилактики припадков, нейрологических расстройств, таких, как, например, эпилепсия, и/или состояний, связанных с нейрологическим повреждением, таких, как, например, удар, повреждение головного мозга, головная травма и кровоизлияние в животных, в том числе в человеке. Описанные в следующем способы получения соединений вышеприведенной общей формулы (I) или (II) также входят в объем настоящего изобретения. Соединения формулы (!) или (II) могут получаться путем взаимодействия соеди­ нения формулы (III) HN R5 о H2N XX N Ез N R^ с соединением формулы (IV) ^8 R2 (III) 24 где Y - подходящая удаляемая группа, такая, как, например, атом хлора, диметиламин или алкокси-группа. Соединения формулы (I) или (II) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (V) R4-C-R5 т R X л ^' = (V) где Z означает удаляемую группу, такую, как, например, атом брома или хлора, с анионом формулы (VI) (VI). Соединения формулы (IV), где Y - диметиламин, могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (VII) R О -С—C-CH^RT R5 О (VII) 25 с соединением формулы (VIII) ORQ 1 ^2"'9"^*^®2 (V111) ORio где заместители Rg и Rio незасисимы друг от друга и означают алкил с 1 - 6 атомами углерода, или, если R2 - атом водорода, с реагентом Гольда, представляющим собой соединение формулы Me2NCH=NCH=NMe2CI (Me - метил). Соединения формулы (V) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IX) Z-C—с I II Rq О C = C - Y R3 (IX). R2 Соединения формулы (IX). где Y - диметиламин, могут получаться путем взаимодействия соединения формулы ZCR4R5COCH2R3 с соединением формулы (VIII), или если R2 - атом водорода, с реагентом Гольда. Соединения формулы (V), где Z - галоид, могут получаться путем взаимо­ действия соединения формулы (X) 26 Н ^4"9~^5 (Х) N Х.УN R. с агентом галогенирования, таким, как, например, N-бромсукцинимид. Соединения формулы (X) могут получаться путем взаимодействия соединения формулы {1ІІ) с соединением формулы (XI) % I' Н- с - с - с = С — Y I II I ^5 ^ I ^3 (>