Офтальмологічний водний розчин для лікування очної гіпертензії та глаукоми

Реферат: Винахід стосується офтальмологічного водного розчину, який містить: тафлупрост, полісорбат 80, динатрійедетат у визначеному співвідношенні та, факультативно, буферні агенти, агенти для регулювання значення рН та агенти для регулювання ізотонічності, які традиційно застосовують у офтальмологічних розчинах; при цьому розчин по суті не містить консервантів та знаходиться у вмістищі, виготовленому по суті з поліетилену, або контактує з матеріалом вмістища, який складається по суті з поліетилену. UA 102257 C2 (12) UA 102257 C2 UA 102257 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь, до якої належить винахід Цей винахід стосується безконсервантної офтальмологічної водної композиції, яка містить аналоги простагландину (у подальшому PG) F2, для лікування очної гіпертензії та глаукоми, способу лікування очної гіпертензії та глаукоми шляхом введення згаданої композиції суб'єкту, який потребує такого лікування, та способу підвищення розчинності у воді і поліпшення стійкості аналогів PGF2 у водній композиції. Передумови створення винаходу Аналоги PGF2 широко застосовуються для лікування глаукоми та очної гіпертензії завдяки їх ефективності щодо зниження внутрішньоочного тиску та їх низьких системних побічних ефектів. Аналоги PGF2 включають усі відомі аналоги PGF2a, наприклад, тафлупрост (tafluprost), латанопрост (latanoprost), ізопропіл-унопростон (isopropyl unoprostone), травопрост (travoprost), біматопрост (bimatoprost) і аналоги, представлені у патентах США № 5,886,035, № 5,807,892, № 6,096,783. Тафлупрост представляє собою аналог PGF2 (фторований ізопропіловий складний ефір PGF2) нової генерації, який є сильнодіючим очним гіпотензивним засобом (ЕР 0 850 926). Концентрація аналогів PGF2, яка застосовується для лікування глаукоми, є дуже низькою. Було встановлено, наприклад, що ефективна концентрація тафлупросту у офтальмологічній композиції від 0,0005 % до 0,005 % (у відношенні маси до об'єму), за варіантом, якому віддають перевагу, приблизно 0,0015 %, є достатньою для лікування очної гіпертензії та глаукоми. Однак у зв'язку з тим, що ліпофільні складові аналогів PGF2, наприклад, тафлупросту, легко піддаються абсорбуванню полімерними (пластиковими) вмістищами або флаконами, які традиційно застосовують для зберігання офтальмологічних розчинів, і вже і без того низька концентрація лікарського засобу у офтальмологічному розчині може бути додатково знижена. Консерванти У офтальмологічних композиціях традиційно застосовують консерванти, які справляють достатній протимікробний ефект на бактерії та гриби. Окрім того, консерванти повинні бути стійкими і, за варіантами, яким віддають перевагу, забезпечувати гомогенізацію та стабілізацію композиції шляхом взаємодії з інгредієнтами, наприклад, шляхом однорідного диспергування або розчинення інгредієнтів у носії або основі (дивись ЕР 0 969 846, ЕР 1 916 002 та ЕР 1 547 599). На сучасному етапі найчастіше застосовуваними консервантами у комерційно доступних офтальмологічних розчинах є хлорид бензалконію (ВАК) та інші четвертинні солі амонію. Іншими фармацевтично прийнятними консервантами для офтальмологічних розчинів є, наприклад, суміш борна кислота - поліол - хлорид цинку (ЕР 1 115 406) або сполуки оксиду хлору (ЕР 1 905 453), глюконат хлоргексидину, хлорид бензетонію, сорбінова кислота, сорбат калію, етил-р-гідроксибензоат та бутил-р-гідроксибензоат. Однак консерванти є також відомі як головна етіологічна причина кератокон'юнктивних станів і, з міркувань безпеки, перевагу віддають тому, щоб концентрація консерванту, наприклад, хлориду бензалконію (БАК), була максимально низькою. Були розроблені також безконсервантні офтальмологічні розчини. З іншого боку, ВАК сприяє запобіганню розкладу простагландинів і зменшенню абсорбування простагландинів стінками полімерних вмістищ. Абсорбування тафлупросту та інших аналогів PGF2 стінками полімерних вмістищ становить собою проблему, зокрема, у разі вмістищ, виготовлених з поліетилену. Завдяки своїм властивостям, зокрема, достатній гнучкості, м'якості, добрій оброблюваності та прийнятності для споживачів, поліетилен є найбільш придатним матеріалом для пакування офтальмологічних композицій, зокрема, у стандартній дозованій формі. Окрім того, абсорбування аналогів PGF2 стінками полімерних вмістищ залежить від площі поверхні стінок вмістищ. Стандартний дозований препарат містить дуже невелику кількість офтальмологічних композицій, а площа контактування препарату з вмістищем є дуже великою. Таким чином, абсорбування аналогів PGF2 стінками вмістищ є серйозною проблемою для стандартних дозованих препаратів. Таким чином, до появи цього винаходу було практично неможливо одержати стійкі безконсервантні офтальмологічні розчини, які містили аналоги PGF2 і які могли пакуватись та зберігатись у вмістищах, виготовлених по суті з поліетилену. Відповідно до ЕР 1 011 728, водні простагландинові композиції, запаковані у поліпропіленові вмістища, є більш стійкими, ніж такі самі композиції, запаковані у поліетиленові вмістища. Виходячи з результатів визначення стійкості, наведених у згаданій публікації, фахівці не заохочуються до вибору поліетилену, але, скоріше, виключають його застосування у ролі матеріалу для виготовлення вмістищ, зокрема, для усіх високоліпофільних сполук, наприклад, аналогів PGF2. Можливими є також співполімери поліпропілену та поліетилену, які містять поліетилен як другорядну складову, але 1 UA 102257 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поліетилен не розглядається як єдиний матеріал або як головна складова частина полімерного матеріалу (ЕР 1 829 545). До того ж, майже усі аналоги PGF2 є практично нерозчинними у воді. Таким чином, для введення аналогів PGF2 до складу офтальмологічних розчинів, зокрема у разі стандартних дозованих препаратів, необхідно також вирішити проблему їх розчинності у воді. Відповідно до ЕР 1 321 144 та US 2007/248697, до офтальмологічного розчину додають неіоногенну поверхнево-активну речовину для запобігання адсорбування похідної простагландину полімерним вмістищем. Інші спроби компенсування труднощів з одержанням композицій на основі високоліпофільних аналогів простагландину у воді описують, наприклад, у ЕР 0 969 846, ЕР 1 666 043, ЕР 1 011 728 та WO 2007/042262, але у них не згадують жодної безконсервантної композиції. Таким чином, метою цього винаходу є надання офтальмологічного водного розчину, який містить аналоги PGF2 і по суті не містить консервантів, з якого відсутнє абсорбування аналогів PGF2 полімерними вмістищами, що складаються по суті з поліетилену, і в якому згадані аналоги залишаються розчинними, стійкими та біодоступними у безконсервантному препараті. Водний офтальмологічний розчин за цим винаходом забезпечує значну клінічну перевагу, оскільки зараз існує незадоволена клінічна потреба у безконсервантних простагландинових очних краплях для хворих на глаукому. Короткий виклад суті винаходу Цей винахід стосується водного офтальмологічного розчину для лікування очної гіпертензії та глаукоми, який містить аналог PGF2 як активний інгредієнт, причому згаданий розчин містить неіоногенну поверхнево-активну речовину, стабілізатор та по суті не містить жодних консервантів у вмістищі, яке виготовлене по суті з поліетилену. Цей винахід стосується також способу лікування очної гіпертензії та глаукоми, причому згаданий спосіб включає введення водного офтальмологічного розчину, який містить аналог PGF2 як активний інгредієнт, суб'єкту, який потребує такого лікування, в якому згаданий офтальмологічний розчин містить неіоногенну поверхнево-активну речовину, стабілізатор та по суті не містить жодних консервантів. Окрім того, цей винахід стосується застосування аналогу PGF2 для виготовлення водного офтальмологічного розчину для лікування очної гіпертензії та глаукоми, який містить неіоногенну поверхнево-активну речовину, стабілізатор, по суті не містить жодних консервантів і зберігається у вмістищі, яке виготовлене по суті з поліетилену. Іншою метою цього винаходу є спосіб підвищення розчинності у воді та поліпшення стійкості аналогів PGF2 у водному офтальмологічному розчині, який включає стадії одержання водного офтальмологічного розчину, який містить аналог PGF2, неіоногенну поверхнево-активну речовину, стабілізатор і по суті не містить жодних консервантів, та запаковування безконсервантного офтальмологічного розчину до вмістища, яке виготовлене по суті з поліетилену. У межах цього опису словосполучення "по суті не містить жодних консервантів" та означення "безконсервантний" означає, що згаданий розчин не містить абсолютно жодних консервантів або ж згаданий розчин містить консерванти, концентрація яких є невизначальною або не виявляє консервувального впливу. Короткий опис фігур Фігури 1-3 показують вплив полісорбату 80 (твін 80; TW) на абсорбування безконсервантного тафлупросту вмістищами з поліетилену низької щільності з трьома різними концентраціями полісорбату при температурі 5 °C, 25 °C та 40 °C, відповідно. Фігура 4 показує концентрацію кислої форми тафлупросту у внутрішньоочній рідині кролика після одноразової інстиляції (ВАК)-консервованого розчину0,0015 % тафлупросту у формі офтальмологічного розчину з консервантом [ВАК(+)], безконсервантного офтальмологічного розчину з 0,0015 % тафлупросту, що містить 0,20 % твін 80 [ВАК(-) 0,2 % Tween 80] або безконсервантного офтальмологічного розчину з 0,0015 % тафлупросту, який містить 0,05 % твін 80 [ВАК(-) 0,05 % Tween 80]. Стовпчики являють собою середню квадратичну помилку середньої концентрації кислої форми тафлупросту у кожній часовій точці, а зірочки являють собою статистично значущу різницю концентрацій кислої форми тафлупросту між розчинами ВАК(-) 0,2 % Tween 80 та ВАК(-) 0,05 % Tween 80 (р