Спосіб отримання морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату

Реферат: Спосіб одержання морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату (морфолінієвої солі тіазотної кислоти), який полягає у проведенні реакцій вихідних речовин та морфоліну у рідкому середовищі, очистці сорбентом, фільтруванні, промиванні і сушінні утвореного осаду та здійсненні контролювання вмісту залишкової оцтової кислоти в реакційній суміші на стадії одержання ацетилтіосемікарбазиду, контролювання повноти осадження тіазотної кислоти, контролювання вмісту вологи в одержаному вологому осаді тіазотної кислоти. N N O O H3C N H S O +H N 2 UA 102809 C2 Винахід належить до фармацевтичної галузі, зокрема до нового способу одержання морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату (морфолінієва сіль тіазотної кислоти), формули: N N O O H3C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N H S O +H N 2 . Морфолінієва сіль тіазотної кислоти є похідним 1,2,4-триазолів та являє собою високоефективний лікарський засіб, має багато фармакологічних властивостей та широко застосовується в медицині. Фармакологічний ефект морфолінієвої солі тіазотної кислоти забезпечується її протиішемічною, мембраностабілізуючою, антиоксидантною, протизапальною та імуномодулюючою дією. Однією із важливих сторін фармакодинаміки морфолінієвої солі тіазотної кислоти є її різносторонній вплив на енергетичний обмін та потужна антиоксидантна дія [Тиотриазолин, тиоцетам, тиодарон в практике врача / Н.А. Волошин, В.А. Визир, И.Н. Волошина. - Запорожье: ЗГМУ, 2008.-220 с.]. На даний час морфолінієва сіль тіазотної кислоти є одним із найбільш ефективних засобів метаболічного захисту міокарда та застосовується для оптимізації терапії хворих інфарктом міокарда та стенокардії [Тиотриазолин, Тиодарон в лечении сердечнососудистой патологии / И.А. Мазур, Н.А. Волошин, В.А. Визир, И.Н. Волошина, И.Ф. Беленичев, Л.И. Кучеренко. - Запорожье: Печатный мир, 2012.-300 с.]. Багаторічний досвід застосування у медичній практиці України, Білорусі, Казахстану, Росії та інших країн морфолінієвої солі тіазотної кислоти як монопрепарату ("Тіотриазолін®"), так і у складі комплексних препаратів ("Тіоцетам®", "Тіодарон®"), довів її високу ефективність, наявність спектру позитивної дії на багато органів та систем організму, продемонстрував оптимальний профіль безпеки. Широкий спектр фармакологічної активності дозволяє застосовувати морфолінієву сіль тіазотної кислоти при різних захворюваннях. Тому актуальною є розробка ефективного, простого та дешевого способу виробництва субстанції для фармацевтичного застосування, щоб забезпечити її зростаючу потребу, прийнятну для пацієнтів ціну лікарського засобу разом з високим виходом цільового продукту та його високою якістю. В патентній літературі описано декілька способів одержання морфолінію 3-метил-1,2,4триазоліл-5-тіоцетату. Так в патенті України № 1988 від 22.12.1986 описаний спосіб одержання морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоцетату, що включає гомогенну реакцію 3-метил-1,2,4триазоліл-5-тіооцтової кислоти з морфоліном в середовищі спирту етилового, очищення реакційної суміші вугіллям активованим, фільтруванням одержаної суміші та охолодження одержаного фільтрату, фільтрування, промивання та сушіння утвореного осаду і його перекристалізацію зі спирту етилового. Недоліками такого способу є низький вихід цільового продукту та високі виробничі витрати. Відомий спосіб одержання морфолінієвої солі тіазотної кислоти, що описаний в патенті України № 57476 від 29.10.2002, згідно з яким реакція 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіооцтової кислоти з морфоліном відбувається у середовищі метиленхлориду. Недоліками такого способу є те, що метилену хлорид, котрий використовується у якості рідкого середовища, - це органічний розчинник, який відноситься до розчинників 2 класу безпечності (згідно з СРМР/ІСН/283/95, ІСН Topic Q3C (R4), Impurities: Guideline for Residual Solvents, розчинники 2 класу - це такі розчинники, вміст яких повинен бути обмежений у зв'язку з їх токсичністю), а також має низьку температуру кипіння (40 °C), що утруднює його промислове застосування через високу летючість. Найбільш близьким до способу, що заявляється, є спосіб одержання морфолінієвої солі тіазотної кислоти згідно патенту України № 100355 ("Спосіб отримання морфолінію 3-метил1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату") від 01.10.2012, який полягає у проведенні реакцій вихідних речовин та морфоліну у рідкому середовищі, фільтруванні, промиванні і сушінні утвореного осаду. Як вихідні речовини використовують тіосемікарбазид, оцтовий ангідрид, гідроокис натрію, монохлороцтову кислоту, а як рідке середовище - 95 % етанол та воду очищену. При цьому тіосемікарбазид розчиняють у воді очищеній, реакційну масу охолоджують до 0 °C±0,5 °C і при перемішуванні додають оцтовий ангідрид так, щоб температура не підіймалась вище 4 °C, після чого реакційну масу перемішують ще 20-30 хвилин при температурі не вище 1 °C±1 °C, осад відфільтровують, промивають 2 рази охолодженою (2-4 °C) водою, ретельно віджимають і поміщають отриманий вологий осад в круглодонну колбу з механічною мішалкою і водою очищеною, потім до утвореної суспензії при перемішуванні протягом 0,5-1 години додають 1 UA 102809 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчин гідроокису натрію у воді, після чого реакційну суміш кип'ятять 1 годину, потім додають розчин монохлороцтової кислоти у воді, реакційну суміш перемішують 30 хвилин і кип'ятять 1 годину, охолоджують до 2-4 °C, осад відфільтровують, промивають холодною водою 3 рази і 2 рази холодним 95 % етанолом, отриманий вологий осад переносять в круглодонну колбу з мішалкою, додають 95 % етанол, ретельно розмішують і при перемішуванні додають розчин морфоліну в 95 % етанолі, реакційну масу кип'ятять при перемішуванні 30 хвилин, потім охолоджують до температури 85-90 °C, додають активоване вугілля, кип'ятять 10-20 хвилин, вугілля відфільтровують, фільтрат охолоджують до 4-5 °C, осад цільового продукту відфільтровують, промивають 95 % етанолом і сушать при температурі 50-70 °C. Цей спосіб ми обираємо за прототип. Недоліками способу за прототипом є те, що у процесі синтезу цільового продукту такі проміжні продукти як ацетилтіосемікарбазид та тіазотна кислота одержують шляхом їх осадження, що неминуче призводить до їх втрат. Проте даний факт не враховано при розрахунку кількостей вихідних сполук для проведення реакцій, які використовують в надлишку, у зв'язку з чим цільовий продукт - морфолінієва сіль тіазотної кислоти - буде містити більшу кількість домішок. Враховуючи високу добову дозу морфолінієвої солі тіазотної кислоти, яка становить 600-800 мг, при допустимому максимальному вмісті домішок 1 %, в організм людини потраплятиме 8 мг домішок. Крім того, використовуваний у процесі виробництва оцтовий ангідрид віднесено до "Переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів" (Постанова KM України від 6 травня 2000 p. N 770 Про затвердження переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів), обіг якого обмежено і стосовно якого встановлюються заходи контролю, що ускладнює його промислове використання. В основу винаходу поставлено задачу розробити новий спосіб одержання морфолінієвої солі тіазотної кислоти шляхом використання доступних та безпечних вихідних речовин, забезпечення високого виходу цільового продукту та підвищення його якості, у тому числі і зменшення вмісту домішок та можливість використання такого способу для його промислового впровадження. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб, що заявляється, полягає у проведенні реакцій вихідних речовин та морфоліну у рідкому середовищі, у проведенні очистки сорбентом, фільтруванні, промиванні і сушінні утвореного осаду, включаючи певний контроль основних критичних етапів синтезу. Таке контролювання введено на наступних етапах синтезу: 1) контролювання вмісту залишкової оцтової кислоти в реакційній суміші на стадії одержання ацетилтіосемікарбазиду, що дозволяє розрахувати еквімолярну кількість натрію гідроксиду; 2) контролювання повноти осадження тіазотної кислоти, що дозволяє мінімізувати втрати на даній стадії; 3) контролювання вмісту вологи в одержаному вологому осаді тіазотної кислоти, що дає можливість розрахувати еквімолярну кількість морфоліну для наступної стадії, забезпечуючи зменшення кількості супутніх домішок в цільовому продукті. У переважному втіленні винаходу як вихідні речовини використано тіосемікарбазид, оцтова кислота, натрію гідроксид, натрію хлорацетат, соляна кислота, морфолін, а також вугілля активоване у якості сорбенту, вода очищена та 96 % етанол у якості розчинників. Відповідно, при використанні вказаних вище вихідних речовин до тіосемікарбазиду додають надлишок оцтової кислоти, кип'ятять, надлишкову оцтову кислоту разом з утвореною в результаті реакції водою відганяють у збірник, контролюючи припинення зміни об'єму розчину. Реакційну масу охолоджують до 25-З0 °C, поступово при постійному перемішуванні додають водний розчин натрію гідроксиду таким чином, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище 50 °C, перемішують до повного розчинення ацетилтіосемікарбазиду при температурі не вище 55 °C. Одержаний розчин нагрівають до 85-90 °C і витримують при цій температурі, не припиняючи перемішування, 2 години. Реакційну масу охолоджують до З0 °C, поступово при постійному перемішуванні додають до неї водний розчин натрію хлорацетату таким чином, щоб температура не піднімалася вище 40 °C. Одержану реакційну суміш нагрівають до 70-75 °C і, не припиняючи перемішування, витримують при цій температурі 2,5 години. Потім додають вугілля активоване і продовжують перемішувати суміш при 70 °C протягом 30 хвилин, потім ще гарячу масу фільтрують, фільтрат охолоджують до 20-25 °C і додають до нього при постійному перемішуванні соляну кислоту до досягнення рН 3,0. Проводять контроль повноти осадження тіазотної кислоти. Одержану реакційну суміш, у якій досягнуто повного осадження тіазотної кислоти, охолоджують до 10-15 °C і витримують при цій температурі протягом 1 години. Потім осад тіазотної кислоти відфільтровують, промивають холодною (5-10 °C) водою. В одержаному вологому осаді тіазотної кислоти визначають вміст вологи і розраховують необхідну кількість 2 UA 102809 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 морфоліну, враховуючи, що мольне співвідношення тіазотної кислоти та морфоліну становить 1:1. До вологого осаду тіазотної кислоти з визначеним вмістом вологи додають воду і при постійному перемішуванні заливають еквімолярну кількість морфоліну, реакційну суміш нагрівають до 50-60 °C, фіксують розчинення осаду, додають вугілля активоване і продовжують нагрівати, не припиняючи перемішування, при цій же температурі ще 30 хвилин, осад відфільтровують і промивають водою, одержані фільтрати об'єднують і відганяють воду. Одержаний осад морфолінієвої солі тіазотної кислоти зневоднюють, додаючи 96 % етанол та відганяючи його. Потім до осаду додають етанол, розчиняють його при нагріванні до 5560 °C, після чого розчин поступово охолоджують до 4-10 °C і витримують за таких умов протягом 2-3 годин. Осад морфолінієвої солі тіазотної кислоти, що випав, відфільтровують, промивають двічі охолодженим до температури не вище 10 °C 96 % етанолом, сушать у вакуумсушильній шафі при 60-70 °C. Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак, що заявляються, та технічним результатом полягає у такому. Ми пропонуємо спосіб, у процесі реалізації якого жорстко витримуються певні умови, які не є очевидними для спеціаліста, а саме: послідовність етапів у процесі отримання цільового продукту; здійснення контролювання на критичних етапах синтезу; дотримання температурного режиму та часу проведення для кожної стадії процесу. Вищезгадані параметри були визначені експериментально і не є очевидними. Дуже важливим моментом при отриманні цільового продукту став порядок додавання реактивів, тобто в нашому випадку саме такий, як було зазначено вище. Неочевидним і таким, що призвело до несподіваного результату, виявилось те, що при проведенні реакції тіосемікарбазиду та оцтової кислоти, після відгону надлишкової оцтової кислоти при вмісті кислоти, що залишилася в реакційній суміші, на рівні не більше 15 % (м/м) досягається кількісний вихід ацетилтіосемікарбазиду, тоді як у способі за прототипом на цій стадії відбуваються втрати ацетилтіосемікарбазиду за рахунок його осадження з розчину. На відміну від способу за прототипом, контролюється, крім того, повнота осадження тіазотної кислоти та вміст у ній вологи, що дозволяє розрахувати необхідну еквімолярну кількість морфоліну і таким чином зменшити кількість домішок у цільовому продукті. Однією з переваг способу, що пропонується, є те, що реакція циклізації ацетилтіосемікарбазиду відбувається з використанням еквімолярної кількості лугу у присутності утвореного у реакційній суміші натрію ацетату, тоді як у способі за прототипом використовують надлишок лугу. При цьому несподівано було виявлено, що при температурі 85-90 °C та тривалості не менше 2 годин реакція циклізації ацетилтіосемікарбазиду відбувається кількісно з утворенням мінімальної кількості побічних продуктів. Неочікуваним результатом стало і те, що алкілування циклічного інтермедіату різними солями хлороцтової кислоти виявилося значно ефективнішим процесом, ніж алкілування хлороцтовою кислотою: для кількісного алкілування не потрібно надлишкової кількості алкілуючого агента, як у способі за прототипом, а вистачає еквімолярної кількості натрію хлорацетату. Перевагою способу, що пропонується, є те, що на етапі одержання натрієвої солі тіазотної кислоти проводиться додаткова очистка продукту сорбентом, що забезпечує підвищення чистоти цільового продукту. Неочевидним і таким, що призвело до несподіваного результату, виявилось те, що на етапі одержання тіазотної кислоти швидкість додавання соляної кислоти впливає на розміри часток тіазотної кислоти, яка виділяється в результаті реакції, що, в свою чергу, впливає на швидкість та тривалість фільтрації. Оптимальні швидкості введення соляної кислоти, які є різними для різних по масі загрузок вихідних речовин, є такі, що дозволяють досягти максимальний вихід тіазотної кислоти з її оптимальним фракційним розподілом. Перевагою і таким, що призвело до несподіваного результату, виявилось те, що заключна стадія, а саме реакція між морфоліном та тіазотною кислотою з утворенням морфолінієвої солі тіазотної кислоти, відбувається не в органічному розчиннику, як у способі за прототипом, а у воді, що забезпечує не тільки здешевлення технологічного процесу у промисловому масштабі, а й повноту проходження реакції та простоту виконання технологічного процесу. Принципово відмінним від способу за прототипом є те, що фільтрування водного розчину, а не гарячого спиртового розчину на даній стадії, є безумовною технологічною перевагою, яка забезпечує максимальний рівень безпеки виробництва. 3 UA 102809 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як і спосіб за прототипом, спосіб, що пропонується, не передбачає виділення проміжних продуктів у сухому стані, вони одразу ж використовуються у вологому вигляді, що робить можливим прискорити процес отримання цільового продукту з високою його якістю. В цілому, саме така сукупність використаних речовин для отримання морфолінієвої солі тіазотної кислоти, послідовність етапів проведення реакцій, концентрації та об'єм використаних речовин, швидкість введення соляної кислоти на стадії осадження тіазотної кислоти, тривалість та температурний режим проведення реакцій дозволили отримати результат - підвищення виходу цільового продукту, підвищення його якості, у тому числі і зменшення вмісту домішок, та доступність і підвищення рівню безпеки при використанні такого способу для його промислового впровадження. Таким чином, описаний спосіб отримання морфолінієвої солі ті азотної кислоти відповідає умові патентоздатності "винахідницький рівень", оскільки, незважаючи на те, що певні етапи процесу отримання є відомими, їх вибір, вибір компонентів, параметри проведення реакцій, їх послідовність не засновані на відомих рекомендаціях, раніш не були відомі і не описані в літературі. Спосіб отримання морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату здійснюють таким чином. Приклад 1 В круглодонну колбу завантажують 91,14 г (1 моль) тіосемікарбазиду та заливають 500 мл оцтової кислоти. Вміст колби нагрівають до кипіння (118 °C), надлишкову оцтову кислоту разом з утвореною в результаті реакції водою відганяють у збірник до припинення зміни об'єму розчину. При цьому вміст оцтової кислоти, що залишилася у розчині, повинен складати не більше 15 % (м/м). Таким чином реакція перебігає до кінця, а весь утворений ацетилтіосемікарбазид залишається в реакторі. Залишкова кількість оцтової кислоти в реакційній масі склала 12 %. Одержану реакційну масу охолоджують при кімнатній температурі до 25-30 °C, потім поступово при постійному перемішуванні додають до неї розчин 52,1 г (1,3 моль) натрію гідроксиду в 260 мл води таким чином, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище 50 °C. Вміст колби перемішують до повного розчинення ацетилтіосемікарбазиду при температурі не вище 55 °C. Потім одержаний розчин нагрівають до 85-90 °C і витримують при цій температурі, не припиняючи перемішування, протягом 2 годин. Одержану реакційну масу охолоджують при кімнатній температурі до 30 °C, після чого поступово при постійному перемішуванні додають до неї розчин 116,48 г (1 моль) натрію хлорацетату в 200 мл води таким чином, щоб температура не піднімалася вище 40 °C. При цьому температура вихідного розчину натрію хлорацетату повинна становити 38-40 °C. Одержану реакційну суміш нагрівають до 7075 °C і, не припиняючи перемішування, витримують при цій температурі 2,5 години. Після цього додають 17 г вугілля активованого і продовжують перемішувати суміш при 70 °C протягом 30 хвилин, потім гарячу масу фільтрують. Одержаний фільтрат охолоджують до 20-25 °C і додають до нього при постійному перемішуванні соляну кислоту зі швидкістю від 12 до 15 мл/хв. до досягнення рН 3,0. Проводять контроль повноти осадження, для чого пробу реакційної маси відбирають та фільтрують, до фільтрату додають соляну кислоту: якщо помутніння відсутнє осадження тіазотної кислоти відбулося повністю, якщо з'явилося помутніння - продовжують додавати до реакційної суміші соляну кислоту. Одержануреакційну суміш, у якій досягнуто повного осадження тіазотної кислоти, охолоджують до 10-15 °C і витримують при цій температурі протягом 1 години. Потім осад тіазотної кислоти відфільтровують, двічі промивають холодною (5-10 °C) водою в кількості по 100 мл. В одержаному вологому осаді тіазотної кислоти визначають вміст вологи і розраховують необхідну кількість морфоліну, враховуючи, що мольне співвідношення тіазотної кислоти та морфоліну повинно становити 1:1. До 223 г вологого осаду тіазотної кислоти з вмістом вологи 27 % (0,94 моль) додають 200 мл води і при постійному перемішуванні заливають 81,89 мл (0,94 моль) морфоліну, після чого реакційну суміш при постійному перемішуванні нагрівають до 50-60 °C, фіксують розчинення осаду, після чого додають 17 г вугілля активованого і продовжують нагрівати при тій же температурі 30 хвилин, осад відфільтровують і промивають 10-15 мл води, а одержані фільтрати об'єднують в один і при температурі 75-80 °C і вакуумі менше 100 мм рт. ст. відганяють воду. Одержаний осад морфолінієвої солі тіазотної кислоти зневоднюють, тричі додаючи по 150 мл 96 % етанолу та відганяючи його при температурі 75-80 °C. Потім до осаду додають 300 мл 96 % етанолу, нагрівають до 55-60 °C до розчинення осаду, після чого розчин поступово, не менше 1 години, охолоджують до температури 4-10 °C і витримують за таких умов протягом 2-3 годин. Осад морфолінієвої солі тіазотної кислоти, що випав, відфільтровують, промивають двічі 80 мл 96 % етанолу, охолодженого до температури не вище 4 UA 102809 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 °C, та сушать у вакуум-сушильній шафі при 60-70 °C до вмісту залишкової вологи 0,5 %. Вихід цільового продукту становить 216 г (82,97 % від теоретично можливої кількості, в перерахунку на перший вихідний продукт тіосемікарбазид). Отриманий цільовий продукт являє собою кристалічний порошок білого кольору, легко розчинний у воді, помірно розчинний в 96 % етанолі, практично не розчинний в ацетоні, гексані, хлороформі. Сумарний вміст домішок в цільовому продукті склав 0,09 %. Приклад 2 В реактор завантажують 18,23 кг (200 моль) тіосемікарбазиду та заливають 100 л оцтової кислоти. Вміст реактору нагрівають до кипіння (118 °C), надлишкову оцтову кислоту разом з утвореною в результаті реакції водою відганяють у збірник до припинення зміни об'єму розчину. При цьому вміст оцтової кислоти, що залишилася у розчині, повинен складати не більше 15 % (м/м). Таким чином реакція перебігає до кінця, а весь утворений ацетилтіосемікарбазид залишається в реакторі. Залишкова кількість оцтової кислоти в реакційній масі склала 11 %. Одержану реакційну масу охолоджують при кімнатній температурі до 25-30 °C, потім поступово при постійному перемішуванні додають до неї розчин 9,5 кг (237,5 моль) натрію гідроксиду в 47,5 л води таким чином, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище 50 °C. Вміст реактора перемішують до повного розчинення ацетилтіосемікарбазиду при температурі не вище 55 °C. Потім одержаний розчин нагрівають до 85-90 °C і витримують при цій температурі, не припиняючи перемішування, протягом 2 годин. Одержану реакційну масу охолоджують при кімнатній температурі до 30 °C, після чого поступово при постійному перемішуванні додають до неї розчин 23,3 кг (200 моль) натрію хлорацетату в 40 л води таким чином, щоб температура не піднімалася вище 40 °C. При цьому температура вихідного розчину натрію хлорацетату повинна становити 38-40 °C. Одержану реакційну суміш нагрівають до 7075 °C і, не припиняючи перемішування, витримують при цій температурі 2,5 години. Після цього додають 3,4 кг вугілля активованого і продовжують перемішувати суміш при 70 °C протягом 30 хвилин, потім ще гарячу масу фільтрують. Одержаний фільтрат охолоджують до 20-25 °C і додають до нього при постійному перемішуванні соляну кислоту з швидкістю від 7 до 10 л/хв. до досягнення рН 3,0. Проводять контроль повноти осадження, для чого пробу реакційної маси відбирають та фільтрують, до фільтрату додають соляну кислоту: якщо помутніння відсутнє осадження тіазотної кислоти відбулося повністю, якщо з'явилося помутніння - продовжують додавати до реакційної суміші соляну кислоту. Одержану реакційну суміш, у якій досягнуто повного осадження тіазотної кислоти, охолоджують до 10-15 °C і витримують при цій температурі протягом 1 години. Потім осад тіазотної кислоти відфільтровують, двічі промивають холодною (5-10 °C) водою в кількості по 20 л. В одержаному вологому осаді тіазотної кислоти визначають вміст вологи і розраховують необхідну кількість морфоліну, враховуючи, що мольне співвідношення тіазотної кислоти та морфоліну повинно становити 1:1. До 46,7 кг вологого осаду тіазотної кислоти з вмістом вологи 31 % (186 моль) додають 40 л води і при постійному перемішуванні заливають 16,2 л (186 моль) морфоліну, після чого реакційну суміш при постійному перемішуванні нагрівають до 50-60 °C, фіксують розчинення осаду, після чого додають 3,4 кг вугілля активованого і продовжують нагрівати при тій же температурі 30 хвилин, осад відфільтровують і промивають 2-3 л води, а одержані фільтрати об'єднують в один і при температурі 75-80 °C і вакуумі менше 100 мм рт. ст. відганяють воду. Одержаний осад морфолінієвої солі тіазотної кислоти зневоднюють, тричі додаючи по 30 л 96 % етанолу та відганяючи його при температурі 75-80 °C. Потім до осаду додають 60 л 96 % етанолу, нагрівають до 55-60 °C до розчинення осаду, після чого розчин поступово, не менше 1 години, охолоджують до температури 4-10 °C і витримують за таких умов протягом 2-3 годин. Осад морфолінієвої солі тіазотної кислоти, що випав, відфільтровують, промивають двічі 16 л 96 % етанолу, охолодженого до температури не вище 10 °C, та сушать у вакуум-сушильній шафі при 60-70 °C до вмісту залишкової вологи 0,5 %. Вихід цільового продукту становить 41,7 кг (80,1 % від теоретично можливої кількості, в перерахунку на перший вихідний продукт тіосемікарбазид). Отриманий цільовий продукт являє собою кристалічний порошок білого кольору, легко розчинний у воді, помірно розчинний в 96 % етанолі, практично не розчинний в ацетоні, гексані, хлороформі. Сумарний вміст домішок в цільовому продукті склав 0,05 %. Приклад 3 В реактор завантажують 91,14 кг (1000 моль) тіосемікарбазиду та заливають 500 л оцтової кислоти. Вміст реактору нагрівають до кипіння (118 °C), надлишкову оцтову кислоту разом з утвореною в результаті реакції водою відганяють у збірник до припинення зміни об'єму розчину. При цьому вміст оцтової кислоти, що залишилася у розчині, повинен складати не більше 15 % (м/м). Таким чином реакція перебігає до кінця, а весь утворений ацетилтіосемікарбазид залишається в реакторі. Залишкова кількість оцтової кислоти в реакційній масі склала 14 %. 5 UA 102809 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одержану реакційну масу охолоджують при кімнатній температурі до 25-30 °C, потім поступово при постійному перемішуванні додають до неї розчин 49,88 кг (1247 моль) натрію гідроксиду в 249 л води таким чином, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище 50 °C. Вміст реактору перемішують до повного розчинення ацетилтіосемікарбазиду при температурі не вище 55 °C. Потім одержаний розчин нагрівають до 85-90 °C і витримують при цій температурі, не припиняючи перемішування, протягом 2 годин. Одержану реакційну масу охолоджують при кімнатній температурі до 30 °C, після чого поступово при постійному перемішуванні додають до неї розчин 116,48 кг (1000 моль) натрію хлорацетату в 200 л води таким чином, щоб температура не піднімалася вище 40 °C. При цьому температура вихідного розчину натрію хлорацетату повинна становити 38-40 °C. Одержану реакційну суміш нагрівають до 70-75 °C і, не припиняючи перемішування, витримують при цій температурі 2,5 години. Після цього додають 17 кг вугілля активованого і продовжують перемішувати суміш при 70 °C протягом 30 хвилин, потім гарячу масу фільтрують. Одержаний фільтрат охолоджують до 2025 °C і додають до нього при постійному перемішуванні соляну кислоту з швидкістю від 32 до 35 л/хв. до досягнення рН 3,0. Проводять контроль повноти осадження, для чого пробу реакційної маси відбирають та фільтрують, до фільтрату додають соляну кислоту: якщо помутніння відсутнє - осадження тіазотної кислоти відбулося повністю, якщо з'явилося помутніння продовжують додавати до реакційної суміші соляну кислоту. Одержану реакційну суміш, у якій досягнуто повного осадження тіазотної кислоти, охолоджують до 10-15 °C і витримують при цій температурі протягом 1 години. Потім осад тіазотної кислоти відфільтровують, двічі промивають холодною (5-10 °C) водою в кількості по 100 л. В одержаному вологому осаді тіазотної кислоти визначають вміст вологи і розраховують необхідну кількість морфоліну, враховуючи, що мольне співвідношення тіазотної кислоти та морфоліну повинно становити 1:1. До 231 кг вологого осаду тіазотної кислоти з вмістом вологи 29 % (947 моль) додають 200 л води і при постійному перемішуванні заливають 82,5 л (947 моль) морфоліну, після чого реакційну суміш при постійному перемішуванні нагрівають до 50-60 °C, фіксують розчинення осаду, після чого додають 17 кг вугілля активованого і продовжують нагрівати при тій же температурі 30 хвилин, осад відфільтровують і промивають 10-15 л води, а одержані фільтрати об'єднують в один і при температурі 75-80 °C і вакуумі менше 100 мм.рт.ст. відганяють воду. Одержаний осад морфолінієвої солі тіазотної кислоти зневоднюють, тричі додаючи по 150 л 96 % етанолу та відганяючи його при температурі 75-80 °C. Потім до осаду додають 300 л 96 % етанолу, нагрівають до 55-60 °C до розчинення осаду, після чого розчин поступово, не менше 1 години, охолоджують до температури 4-10 °C і витримують за таких умов протягом 2-3 годин. Осад морфолінієвої солі тіазотної кислоти, що випав, відфільтровують, промивають двічі 80 л 96 % етанолу, охолодженого до температури не вище 10 °C, та сушать у вакуум-сушильній шафі при 60-70 °C до вмісту залишкової вологи 0,5 %. Вихід цільового продукту становить 219 кг (84,13 % від теоретично можливої кількості, в перерахунку на перший вихідний продукт тіосемікарбазид). Отриманий цільовий продукт являє собою кристалічний порошок білого кольору, легко розчинний у воді, помірно розчинний в 96 % етанолі, практично не розчинний в ацетоні, гексані, хлороформі. Сумарний вміст домішок в цільовому продукті склав 0,07 %. Таким чином, описаний спосіб є доступним, високоефективним як у лабораторних, так і в промислових масштабах, при цьому отриманий цільовий продукт характеризується високою чистотою та відповідає фармакопейній якості. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Спосіб отримання морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату, що полягає у проведенні реакцій таких вихідних речовин як тіосемікарбазид, оцтова кислота, натрію гідроксид, натрію хлорацетат, соляна кислота, морфолін та вугілля активоване як сорбент, який відрізняється тим, що воду очищену та 96 % етанол використовують як розчинник тіосемікарбазиду, додають до нього надлишок оцтової кислоти, кип'ятять, надлишкову оцтову кислоту разом з утвореною в результаті реакції водою відганяють і контролюють вміст залишкової оцтової кислоти припиненням зміни об'єму розчину, реакційну масу охолоджують до 25-30 °С, поступово при постійному перемішуванні додають водний розчин натрію гідроксиду таким чином, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище 50 °C, перемішують до повного розчинення одержаний ацетилтіосемікарбазид при температурі не вище 55 °C, розчин нагрівають до 8590 °C і витримують при цій температурі, не припиняючи перемішування, 2 години, реакційну масу охолоджують до 30 °C, поступово при постійному перемішуванні додають до неї водний розчин натрію хлорацетату таким чином, щоб температура не піднімалася вище 40 °C, одержану реакційну суміш нагрівають до 70-75 °C і, не припиняючи перемішування, витримують 6 UA 102809 C2 5 10 15 при цій температурі 2,5 години, потім додають активоване вугілля і продовжують перемішувати суміш при 70 °C протягом 30 хвилин, потім гарячу масу фільтрують, фільтрат охолоджують до 20-25 °C і додають до нього при постійному перемішуванні соляну кислоту до досягнення рН 3,0, проводять контроль повноти осадження тіазотної кислоти і одержану реакційну суміш, у якій досягнуто повного осадження тіазотної кислоти, охолоджують до 10-15 °C, витримують при цій температурі протягом 1 години, а потім осад тіазотної кислоти відфільтровують, промивають водою при температурі 5-10 °C, в одержаному вологому осаді тіазотної кислоти контролюють вміст вологи і розраховують необхідну кількість морфоліну, враховуючи, що мольне співвідношення тіазотної кислоти та морфоліну становить 1:1, до вологого осаду тіазотної кислоти з визначеним вмістом вологи додають воду і при постійному перемішуванні заливають еквімолярну кількість морфоліну, реакційну суміш нагрівають до 50-60 °C, фіксують розчинення осаду, додають вугілля активоване і продовжують нагрівати, не припиняючи перемішування, при цій же температурі ще 30 хвилин, осад відфільтровують і промивають водою, одержані фільтрати об'єднують і відганяють воду, одержаний осад морфолінієвої солі тіазотної кислоти зневоднюють, додаючи 96 % етанол та відганяючи його, потім до осаду додають етанол, розчиняють його при нагріванні до 55-60 °C, після чого розчин поступово охолоджують до 410 °C і витримують за таких умов протягом 2-3 годин, осад морфолінієвої солі тіазотної кислоти, що випав, відфільтровують, промивають охолодженим до температури не вище 10 °C 96 % етанолом, сушать при температурі 60-70 °C. 20 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7