Комбінований протитуберкульозний препарат, що містить сульфат цинку

Реферат: Винахід належить до медицини і стосується комбінованого лікарського засобу, який має протитуберкульозну дію, виконаного у вигляді твердої лікарської форми, яка містить як діючу речовину комбінацію рифампіцину, ізоніазиду, піразинаміду і цинку сульфат, а також фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Заявлена композиція характеризується високою ефективністю. UA 104337 C2 (12) UA 104337 C2 UA 104337 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Винахід належить до галузі медицини, а точніше до комбінованих протитуберкульозних препаратів, та може бути використаний у різних режимах хіміотерапії туберкульозу. Попередній рівень техніки Хіміотерапія вже протягом більш ніж 60 років, безперечно, займає провідну позицію в лікуванні хворих на туберкульоз як етіотропний метод, сутність якого полягає у знищенні або стримуванні розмноження мікобактерій туберкульозу (МБТ) в організмі хворого [Хоменко А.Г. Хіміотерапія туберкульозу легенів. - М. - 1980. - 279 с]. Однак у теперішній час ефективність хіміотерапії знижується, що пояснюється довготривалим застосуванням протитуберкульозних препаратів (ПТП) та зростанням лікарської стійкості МБТ, у тому числі не тільки до окремих ліків, але й їх поєднанню у режимах лікування хворих на туберкульоз легенів. Важливим фактором при цьому також є відсутність нових класів ПТП. З моменту появи перших ПТП у 50-х роках XX століття і до нашого часу ПТП поділялися на основні та резервні. До основних ПТП належить ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол і стрептоміцин, це найбільш ефективні та бактерицидно діючі на МБТ лікарські засоби з найменшою частотою небажаних ефектів. Саме ці препарати застосовуються для лікування вперше виявлених хворих на туберкульоз. Групу резервних ПТП складають канаміцин (амікацин), капреоміцин, протионамід, циклосерин, пара-аміносаліцилова кислота (ПАСК). Це менш ефективні лікарські засоби, що мають бактеріостатичну дію та заміняють основні ПТП у випадках виявлення лікарської стійкості МБТ або появи неусувних побічних реакцій основних ПТП [Мішин В.Ю. Лікування хворих на туберкульоз легенів. // Навчально-методичний посібник для лікарів. -М:МГМСУ. - 2006. - 120 с]. Розвиток резистентності мікобактерій відбувається значно повільніше при одночасному застосуванні декількох препаратів. Однак при поєднаній терапії хворі на туберкульоз через складності та тривалість підбору ефективних ліків, а також через тривалість самого курсу, здійснюють терапію або нерегулярно, або не доводять її до завершення. Це стає причиною повернення хвороби та появи вторинної стійкості мікобактерії туберкульозу до лікарських засобів. Тому Всесвітня Організація Охорони Здоров'я (ВООЗ) рекомендує відмовитися від моно- і поєднаної терапії та вказує на необхідність використання комбінованих протитуберкульозних препаратів з фіксованими дозами в одній таблетці. Вони забезпечують оптимальний терапевтичний ефект у результаті запобігання лікарській резистентності, яка виникає у випадку монотерапії. Вони зменшують ризик некоректного дозування, спрощують практику лікарського забезпечення, оптимізують пряме лікування, яке суворо дотримується. Хіміотерапія хворого на туберкульоз обов'язково має бути комплексною та виключно індивідуальною. Це і вибір комбінації протитуберкульозних препаратів, і визначення режиму лікування з урахуванням регіональної та індивідуальної лікарської чутливості МБТ, і вибір патогенетичних методів, спрямованих на нормалізацію порушених функцій організму, зменшення ступеню запальної реакції, усунення обмінних та імунних порушень, а також засоби стимулюючої терапії (Маничева О.А., Скворцова Л.А., Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Арчакова Л.І., Вишневський Б.І. Бактеріостатична активність крові у хворих на туберкульоз органів дихання. // Мат. VIII Рос. З'їзду фтизіатрів. - М. - 2007. - С 124.; Мішин В.Ю. Оптимізація лікування вперше виявлених хворих на туберкульоз легенів на основі принципів доказової медицини //CONSILIUM medicum-2008/ -№3. - С 20-25.) У стандартній хіміотерапії туберкульозу в якості основного та найбільш ефективного протитуберкульозного препарату використовується ізоніазид (Хоменко А.Г. Хіміотерапія туберкульозу легенів. - М. "Медицина". - 1980. - 279 с). Ізоніазид має високу бактеріоцидну дію на мікобактерію туберкульозу, але й має сильний токсичний ефект. Але його основним недоліком є швидкий розвиток лікарської резистентності мікобактерій туберкульозу, що суттєво знижує його ефективність. Резистентність мікобактерій туберкульозу до ізоніазиду розвивається у 22,2-37,1 % хворих, і вони переходять до розряду хронічних хворих [Філатова М.С. Особливості проходження та лікування лікарськи-стійкого туберкульозу легенів: Автореф. дис. … канд. мед наук. - М. - 2004. - 25 с]. У зв'язку з цим виникає необхідність у призначенні 4 та більше протитуберкульозних препаратів. Існують два шляхи запобігання розвитку стійкості МБТ до лікарських засобів: - створення комбінованих лікарських форм з фіксованими дозами препаратів, куди входять препарати різних груп; - хворий одночасно отримує комбінацію протитуберкульозних препаратів різних класів. Дослідники запропонували низку інших способів підвищення ефективності лікування, у тому числі різні методи імуномодуляції та імунотерапії. Під час досліджень було встановлено, що 1 UA 104337 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 призначення препаратів, які містять цинк і вітамін А, хворим на туберкульоз легенів призводить до прискореної негативації мокротиння та покращує рентгенологічні показники (Karyadi Ε, Mest CT, Schultnick M, et al/ A double blind, placebo-controlled study of vitamin A and zinc supplementation in persons with tuberculosis in Indonesia: effects on clinical response and nutritional status. Am J Clin Nutr. 2002;75:720-727). У патенті Російської Федерації №2253460, 2005 p. заявлено спосіб лікування туберкульозу легенів, що включає хіміотерапію комбінаціями протитуберкульозних препаратів на основі ізоніазиду або ізоніазиду разом із рифампіцином, який відрізняється тим, що додатково призначають сульфат цинку в добовій дозі 2,30-3,50 мг/кг дво-триразовим прийомом всередину, курс 21-28 днів, що дозволило скоротити тривалість хіміотерапії за рахунок вираженої антиапоптотичної дії на Т-лімфоцити. У патенті РФ №2182483 пропонується комбінований протитуберкульозний засіб, у склад якого входять ізоніазид і піразинамід або етамбутолу гідрохлорид. Однак наявність в його складі тільки двох діючих компонентів не усуває повністю вищезгадані недоліки поєднаної терапії та потребує додаткового призначення двох протитуберкульозних препаратів. З метою зменшення розвитку лікарської стійкості мікобактерій туберкульозу були запропоновані багатокомпонентні протитуберкульозні препарати, що містять три та більше діючих речовин. Наприклад, у патенті США №5104875, 1992 p. описується фармацевтичний комбінований препарат, що містить рифампіцин, тіацетазон і, необов'язково, ізоніазид або етамбутол. Таким чином, для відомих препаратів-аналогів властивою є низка істотних недоліків. Так при курсовому застосуванні вищенаведених препаратів спостерігається виражена токсична дія та виникнення побічних ефектів. Крім того, у відомих комбінованих сполуках взаємний вплив інгредієнтів призводить до суттєвого зниження біодоступності діючої основи, що погіршує протитуберкульозну активність комбінації та стає причиною рецидиву захворювання, а також розвитку вторинної лікарської стійкості мікобактерій туберкульозу. Таким чином, важливим аспектом у підборі складових інгредієнтів діючої основи комбінованих протитуберкульозних препаратів є врахування їхньої взаємодії та поєднуваності у процесі виготовлення та зберігання. Розкриття винаходу Завданням цього винаходу є створення високоефективної комбінованої протитуберкульозної суміші, яка відзначається підвищеною антимікробною активністю по відношенню до мікобактерій туберкульозу та мінімальною токсичною побічною дією. Поставлене завдання вирішується тим, що запропонований протитуберкульозний засіб включає терапевтично ефективну кількість діючої основи, в якості якої містить комбінацію рифампіцину, ізоніазиду, піразинаміду, цинковмісну сполуку та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Найкраще співвідношення інгредієнтів діючої основи складає, мас.ч: Рифампіцин 5-180, Ізоніазид 5-150 Піразинамід 5-400 Цинковмісна сполука (у перерахунку на 0,75-4,0. елементарний цинк) Запропоноване поєднання діючих інгредієнтів є новим для комбінованих протитуберкульозних препаратів та підібраним за допомогою дослідного способу. Згідно до винаходу, в якості діючої основи суміш містить комбінацію рифампіцину, ізоніазиду, піразинаміду та цинковмісної сполуки. В якості цинковмісної сполуки переважно застосовуються солі цинку, але найкращим варіантом є сульфат цинку. Застосування заявленої комбінації діючих інгредієнтів у вказаному співвідношенні значно підвищує антимікробну активність по відношенню до мікобактерій туберкульозу, що є чутливими до лікарських засобів, а включення до складу цинку сульфату дає можливість застосовувати новий засіб для терапії поширених форм туберкульозу, ускладнених деструкцією легеневої тканини. Біологічні дослідження in vitro та in vivo продемонстрували, що заявлений склад має високу протитуберкульозну активність та забезпечує найбільш повне відновлення структурнофункціональних особливостей легенів та інших паренхіматозних органів. Завданням дослідження in vitro було вивчення за допомогою мікробіологічних методів бактеріостатичної та бактерицидної активності нової суміші та окремих її складових по відношенню до мікобактерій туберкульозу (МБТ) - лабораторного штаму H37Rv і клінічних штамів, чутливих до ПТП. 2 UA 104337 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Визначення антимікобактеріальної дії заявленої комбінації здійснювалося згідно з "Посібником з експериментального (доклінічного) вивчення нових фармацевтичних речовин" с 287-292, 2000 p. В якості біотестів у роботі використовували лабораторний штам Mycobacterium tuberculosis H37Rv і клінічні (дикі) штами, виділені з діагностичного матеріалу хворих на туберкульоз легенів, що знаходяться на лікуванні у стаціонарі ГУ ЦНДІТ РАМН. Згідно з планом роботи культуру вибраних штамів мікобактерій туберкульозу вирощували протягом 21 дня на щільному поживному середовищі Левінштейна-Иенсена (міжнародний стандарт). Зростання мікобактерій на щільному середовищі враховували та реєстрували через 21, 42 та 70 днів культивування у термостаті при 37 °C. Контролем слугували пробірки з посівами тест-штамів, що не піддавалися впливу препаратів та їх сумішей, що вивчаються. Мінімальна інгібуюча концентрація окремих речовин та сумішей характеризувалася істотним зменшенням кількості колоній на щільному поживному середовищі у порівнянні з контролем. Мінімальна бактерицидна концентрація визначалася як концентрація, що спричиняє повне стримування росту мікобактерій на щільному живильному середовищі. Відзначено значне посилення бактерицидної активності нового препарату у порівнянні з прототипом. Вивчення бактеріостатичної та бактерицидної активності нової заявленої суміші по відношенню до мікобактерій туберкульозу лабораторного штаму H37Rv і клінічних, чутливих до протитуберкульозних препаратів штамів, показало, що вказана композиція має високу інгібуючу дію при низькій концентрації - 6,25 мкг/мл. Бактерицидний ефект спостерігається при концентрації суміші у живильному середовищі - 18,7 мкг/мл. У той же час вивчення бактеріостатичної і бактерицидної концентрації механічної суміші препаратів ФК, за складом аналогічної до нового лікарського складу, у відношенні до мікобактерій туберкульозу лабораторного штаму H37Rv і до клінічних, чутливих до протитуберкульозних препаратів штамів, також показало її високу інгібуючу дію за низьких концентрацій. Однак значення МІК (мінімальної інгібуючої концентрації) і МБК (мінімальної бактерицидної концентрації) у цьому випадку є вищими - 11,46 мкг/мл та 25,0 мкг/мл, відповідно. Таким чином, новий склад має високу інгібуючу дію відносно клінічних штамів мікобактерій туберкульозу, чутливих до протитуберкульозних препаратів, за низької концентрації - 6,25 мкг/мл. Бактерицидний ефект, найбільш бажаний при створенні нових лікарських засобів, спостерігається при його концентрації у поживному середовищі у кількості 18,7 мкг/мл. Експериментальні дослідження in vivo проведені з метою вивчення специфічної активності відносно М. tuberculosis штаму H37Rv (МБТ) заявленого нового складу на моделі ексудативнонекротичного туберкульозу мишей. Для виконання поставленої мети були визначені такі завдання: - визначити середню тривалість життя тварин після зараження смертельною дозою МБТ у різних експериментальних групах тварин; - вивчити мікробіологічними методом in vivo бактерицидну і бактеріостатичну активність досліджуваного складу; - оцінити морфологічними методами характер репаративних процесів у паренхіматозних органах у процесі лікування експериментального туберкульозу мишей досліджуваних груп. Визначення специфічної протитуберкульозної активності у системі in vivo проводилося на самцях інбредних мишей лінії AKR, отриманих з віварію ГУ ЦНДІТ РАМН. Вага мишей - 22-23 грами. Миші заражалися шляхом внутрішньовенного введення М. tuberculosis штаму H37Rv з колекції інституту Пастера (Франція) у латеральну хвостову вену в дозі 5 × 106 КУО/миша. У препаративних кількостях МБТ були отримані в лабораторії імуногенетики ГУ ЦНДІТ РАМН. Аліквоти (Імл) зберігали при - 700 °C. Для зараження мишей аліквоти розморожували, переводили у фосфатно-буферний розчин, що містить 0,025 % Твіну 80, і доводили до концентрації 5 × 106 КУО/0,5 мл. Для визначення кількості КУО мікобактерій в отриманій суспензії готували серію послідовних розведень, і 20 мкл кожного розведення розмішували у краплі на чашку Петрі з агаром Дюбо. Чашки культивували за 37 °C протягом 14 діб для визначення концентрації МБ в інфікуючому матеріалі. Всі експериментальні тварини були розділені на такі групи: - Заражені миші без лікування (контроль) - Заражені миші, які внутрішньошлунково отримують склад, що складається з препаратів ізоніазид+рифампіцин+піразинамід у дозі 38 мг / кг; Заражені миші, які внутрішньошлунково отримують заявлений склад: ізоніазид+рифампіцин+піразинамід+цинку сульфат в дозі 38 мг / кг; - Заражені миші, які внутрішньошлунково отримують ізоніазид в дозі 38 мг/кг. 3 UA 104337 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Досліджувані препарати вводили внутрішньошлунково, щоденно (крім вихідних), протягом 2х місяців, через два тижні після інфікування, попередньо розчинивши у воді. Введений об'єм становив 0,5 мл/миша. Відповідно до програми дослідження, через два місяці після початку лікування частина експериментальних тварин виводилася з експерименту методом цервікальної дислокації для визначення кількості колонієутворюючих одиниць (КУО) М. tuberculosis (МБТ) У легенях мишей і гістологічного дослідження тканин легені, печінки і селезінки. Для визначення кількості мікобактерій (КУО МБТ) У легенях заражених мишей легені гомогенізували в 2 мл фізіологічного розчину, готували серію 10-кратних розведень вихідної суспензії у фізіологічному розчині, і 50 мкл кожного розведення розміщували на чашку Петрі, вкриту агаром Дюбо. Чашки Петрі з нанесеними суспензіями клітин легені інкубували впродовж 21 дня при 37 °C, після чого підраховували кількість колоній на чашці і визначали кількість КУО мікобактерій в легенях за формулою: Rлег=2N1хΡ/0.1, де N-кількість колоній в легенях. Для гістологічного дослідження шматочки легені, селезінки і печінки фіксували за допомогою 10 % забуферованого формаліну, укладали в парафін, готували гістологічні зрізи, які фарбували гематоксиліном і еозином. Основними показниками резистентності тварини до туберкульозу є термін виживаності після інфікування, здатність контролювати розмноження мікобактерій в органах (тобто кількість мікобактерій, що вимірюється в КУО) і ступінь патологічних змін легеневої тканини. У мишей контрольної групи, які не отримували жодних препаратів, середня тривалість життя після смертельної дози зараження склала 28,2±0,44 днів. Миші, що отримували заявлений склад ізоніазид + рифампіцин + піразинамід + цинку сульфат, і комбінацію, що складається з препаратів ізоніазид + рифампіцин + піразинамід, а також лише один ізоніазид, на момент забою і впродовж всього експерименту залишалися живими. Згідно з отриманими даними, кількість КУО МБТ, висіяних з легенів мишей, що отримували ізоніазид і комбінацію, що складається з препаратів ізоніазид + рифампіцин + піразинамід, була приблизно однаковою. Однак у мишей, які отримували заявлений склад, висівалось в 10 разів менше МБТ, ніж у мишей вищезазначених груп. При внутрішньовенному введенні МБТ у мишей розвивається ексудативно-некротичний запальний процес, що вражає різні паренхіматозні органи. Неліковані тварини помирають від генералізованого туберкульозу через 1-2 місяці. На момент загибелі в легенях, печінці і селезінці спостерігається повнокрів'я, сладж еритроцитів, у кровоносних судинах великого і середнього калібру відзначаються юні та зрілі форми ПЯЛ (поліморфноядерних лейкоцитів). Навколо судин формуються клітинні інфільтрати, що складаються з моно- і полінуклеарів; кількість останніх в різних органах коливається. Пневмонічні фокуси особливо великих розмірів формуються у легенях, де поряд з макрофагами і лімфоцитами відзначаються значні скупчення ПЯЛ. Серед альвеолярних макрофагів переважають ліпофаги, які на гістологічних зрізах мають пінисту цитоплазму через численні гранули нейтрального ліпіду. Саме в цих клітинах визначаються накопичення МБТ. При руйнуванні ліпофагів МБТ потрапляють під внутрішньоальвеолярний простір, де навколо них концентруються ПЯЛ. Тому наявність пінистих клітин (ПК), особливо їх зруйнованих форм, відображує активність специфічного запалення у мишей, яка максимально виражена у нелікованих тварин. У термінальному періоді процесу клітинні інфільтрати займають до 70 % гістологічного зрізу; в їх складі відзначаються великі скупчення ПК, тут таки концентруються ПЯЛ, що формують зони некрозу. Граничні з осередками альвеоли частково або повністю заповнені набряковою рідиною, містять фібрин і фрагменти зруйнованих клітинних елементів. У ділянках паренхіми, яка зберігає повітря, міжальвеолярні перегородки потовщені за рахунок інтерстиціального набряку та інфільтрації моно- і полінуклеарами. Ці самі клітини визначаються у розширених петлях капілярної мережі. У печінці нелікованих мишей, крім ексудативної реакції, формування периваскулярних інфільтратів, звертає на себе увагу розвиток дистрофічних змін гепатоцитів, особливо виражених у термінальний період запалення. Клітини печінкових балок мають просвітлену вакуолізовану цитоплазму, часто з ознаками деструкції. У зонах некрозу визначаються ПЯЛ. Селезінка контрольних мишей збіднена лімфоцитами, спостерігається проліферація стромальних елементів, формування дифузних мононуклеарних інфільтратів, у складі яких визначаються ПЯЛ. В усіх групах піддослідних мишей отримано добре виражений терапевтичний ефект. Практично у всіх тварин спостерігали майже повне відновлення структурно-функціональних особливостей легенів, печінки і селезінки. Водночас в усіх паренхіматозних органах зберігалося 4 UA 104337 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 повнокрів'я, ознаки підвищеної проникності мікроциркуляторного русла. Вони максимально виражені у легенях тварин групи, що протягом 2 місяців отримувала комбінацію препаратів ізоніазид + рифампіцин + піразинамід, де в профілях кровоносних судин можна було бачити нейтрофільні та еозинофільні лейкоцити. Периваскулярно розташовувалися невеликі крихкі накопичення лімфоцитів. Субплеврально мало місце потовщення міжальвеолярних перегородок за рахунок набряку та помірної інфільтрації мононуклеарами. Для тварин, які отримували ізоніазид, характерна більш виражена інфільтрація міжальвеолярних перегородок моноцитами і лімфоцитами, які можуть також формувати невеликі периваскулярні інфільтрати. Водночас в їх складі, так само як і в просвітах кровоносних судин, ПЯЛ не знаходили. Найбільш близька до норми гістологічна будова легень та інших паренхіматозних органів спостерігалася у тварин групи, яка протягом 2 місяців отримувала заявлений комбінований склад. У цій групі дослідних тварин у легенях зберігалися периваскулярні скупчення лімфоцитів у невеликій кількості, переважно у вигляді лімфонодулів. У окремих тварин відзначено підвищення проникності мікроциркуляторного русла з виходом окремих еритроцитів у внутрішньоальвеолярний простір. Таким чином, виходячи з отриманих даних, можна зробити висновок, що заявлений комбінований склад забезпечує більш виражений терапевтичний ефект, у порівнянні з ізоніазидом і комбінацією ізоніазид + рифампіцин + піразинамід, та забезпечує найбільш повне відновлення структурно-функціональних особливостей легенів та інших паренхіматозних органів. Таким чином, на підставі отриманих результатів біологічних досліджень можна зробити висновок про високу терапевтичну ефективність нового складу та можливості його застосування в якості протитуберкульозного засобу. Запропонований лікарський засіб виготовляють у вигляді різноманітних твердих лікарських форм - таблеток, капсул, гранул, порошків. В якості допоміжних речовин можуть бути використані речовини, які зазвичай застосовуються у фармацевтичній промисловості для виробництва твердих лікарських форм, наприклад, крохмаль, сахарид, целюлоза та її похідні, желатин, полівінілпіролідон, поліетиленоксид, фосфат кальцію, лубрикант, змочувальний агент, такий як натрійлаурілсульфат, складні ефіри поліоксиетиленсорбітану і жирних кислот (твіни), складні ефіри сорбітану і жирних кислот (спани), переважно крохмаль, в тому числі модифікований, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, натрійкроскарбоксиметил-целюлоза, полівінілпіролідон, лубрикант. Прикладами останнього є стеаринова кислота та/або її солі стеарат кальцію, стеарат магнію, стеарат цинку, тальк, кремнію діоксид, аеросил, поліетиленгліколь, гідрогенізована рослинна олія, рідкий парафін. Нова композиція може також містити ароматизатори, барвники та/або смакові добавки. Переважно препарат виготовляють у формі таблетки, яка може мати оболонку. Наявність останньої покращує зовнішній вигляд та органолептичні властивості лікарської форми, захищає її від механічних пошкоджень. Переважно оболонка виконується на основі готової суміші, наприклад, марки "Opadry brown". Оптимальна кількість інгредієнтів діючої речовини в одиничній дозі становить: для рифампіцину від 5 мг до 180 мг, оптимальніше 150мг, - для ізоніазиду від 5 мг до 150 мг, оптимальніше 75 мг, для піразинаміду від 5 мг до 400 мг, оптимальніше 400 мг, для цинковмісної сполуки (в перерахунку на елементарний цинк) від 0,75 мг до 4,0 мг, оптимальніше 4,0 мг, що відповідає від 2,0 мг до 11,0 мг моногідрату сульфату цинку, оптимальніше 11,0 мг моногідрату сульфату цинку, або від 3,29 мг до 17,6 мг гептагідрату сульфату цинку, оптимальніше 17,6 мг гептагідрату сульфату цинку. Прикладами цинковмісних сполук є солі цинку - сульфат, аспартат, гіалуронат, гліцерат, піколинат, цитрат, ацетат, найоптимальніше у заявленій композиції використовувати сульфату цинку. Відповідно до винаходу, сульфат цинку можна вводити в композицію також у вигляді гідрату, наприклад гептагідрату або моногідрату, оптимально у вигляді моногідрату. Отримання заявленої лікарської форми може бути здійснене у відповідності з відомими прийомами виготовлення твердих лікарських форм, наприклад, методом вологої грануляції з подальшим додаванням до сухих гранул лубриканта, формуванням вихідної суміші інгредієнтів з утворенням лікарської форми заданої конфігурації і розміру, і, за необхідності, нанесенням оболонки. Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Попередньо просіяні порошки піразинаміду, ізоніазиду, кукурудзяного крохмалю, мікрокристалічної целюлози з колоїдним безводним діоксидом кремнію перемішують до однорідного стану, гранулюють попередньо приготованим клейстером кукурудзяного крохмалю і 5 UA 104337 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 сушать. Попередньо просіяну суміш рифампіцину, сульфату цинку моногідрату, крохмалю глюколяту натрію, колоїдного безводного діоксиду кремнію з кросскармелозою натрію перемішують з сухими гранулами у блендері впродовж 10 хв, до неї додають заздалегідь просіяний стеарат магнію і тальк, перемішують у блендері впродовж 5 хв. Готову масу таблетують. Отримують таблетки з середньою масою 950 мг. Вміст в одній таблетці (ВЕРХ) рифампіцину - 150 мг, ізоніазиду - 75 мг, піразинаміду - 400 мг, вміст цинку (УФ-спектрометрія) 4,00 мг або в перерахунку на безводний сульфат цинку - 9,9 мг, міцність - NLT 6 кг. На отримані таблетки наносять плівкоутворюючий склад на основі заздалегідь підготовленої композиції, що складається з "Opadry brown 04В56956", ізопропилового спирту, хлористого метилену. Нашарування здійснюють до отримання плівки задовільної товщини. Отримані таблетки з середньою масою 965 мг відповідають нормативним вимогам до фармацевтичного засобу. Час дезінтеграції - ЗО хв. Приклад 2. Попередньо просіяні порошки піразинаміду, ізоніазиду, кукурудзяного крохмалю, мікрокристалічної целюлози з колоїдним безводним діоксидом кремнію перемішують до однорідного стану, гранулюють попередньо приготованим клейстером кукурудзяного крохмалю і сушать. Попередньо просіяну суміш рифампіцину, сульфату цинку моногідрату, крохмалю глюколяту натрію, колоїдного безводного діоксиду кремнію з кросскармелозою натрію перемішують з сухими гранулами у блендері впродовж 10 хв, до неї додають заздалегідь просіяний стеарат магнію і тальк, перемішують у блендері впродовж 5 хв. Готову масу таблетують. Отримують таблетки з середньою масою 1050 мг. Вміст в одній таблетці (ВЕРХ) рифампіцину - 180 мг, ізоніазиду - 150 мг, піразинаміду -400 мг, вміст цинку (УФ-спектрометрія) 4,00 мг або в перерахунку на сульфат цинку - 9,9 мг, міцність - NLT 6 кг. На отримані таблетки наносять плівкоутворюючий склад на основі заздалегідь підготовленої композиції, що складається з "Opadry brown 04В56956", ізопропилового спирту, хлористого метилену. Нашарування здійснюють до отримання плівки задовільної товщини. Отримані таблетки з середньою масою 1071 мг відповідають нормативним вимогам до фармацевтичного засобу. Час дезінтеграції - 30 хв. Приклад 3. Попередньо просіяні порошки піразинаміду, ізоніазиду, кукурудзяного крохмалю, мікрокристалічної целюлози з колоїдним безводним діоксидом кремнію перемішують до однорідного стану, гранулюють попередньо приготованим клейстером кукурудзяного крохмалю і сушать. Попередньо просіяну суміш рифампіцину, сульфату цинку гептагідрату, крохмалю глюколяту натрію, колоїдного безводного діоксиду кремнію з кросскармелозою натрію перемішують з сухими гранулами у блендері впродовж 10 хв, до неї додають заздалегідь просіяний стеарат магнію і тальк, перемішують у блендері впродовж 5 хв. Готову масу таблетують. Отримують таблетки із середньою масою 23,8 мг. Вміст в одній таблетці (ВЕРХ) рифампіцину - 5 мг, ізоніазиду - 5 мг, піразинаміду - 5 мг, вміст цинку (УФ-спектрометрія) - 0,75 мг або в перерахунку на безводний сульфат цинку - 1,8 мг, міцність - NLT 6 кг. На отримані таблетки наносять плівкоутворюючий склад на основі заздалегідь підготовленої композиції, що складається з "Opadry brown 04В56956", ізопропилового спирту, хлористого метилену. Нашарування здійснюють до отримання плівки задовільної товщини. Отримані таблетки з середньою масою 24,5 мг відповідають нормативним вимогам до фармацевтичного засобу. Час дезінтеграції - 30 хв. Промислова застосовність Заявлена фармацевтична композиція може знайти широке застосування в охороні здоров'я як лікарський засіб для лікування туберкульозу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 55 1. Протитуберкульозна композиція, яка включає терапевтично ефективну кількість діючої основи, що як таку містить комбінацію рифампіцину, ізоніазиду, піразинаміду і сульфату цинку, та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. 2. Протитуберкульозна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить інгредієнти діючої речовини в наступному співвідношенні, мас. ч.: рифампіцин 5-180 ізоніазид 5-150 піразинамід 5-400 цинку сульфат (у перерахунку на елементарний цинк) 0,75-4,0. 3. Протитуберкульозна композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що виконана у вигляді твердої лікарської форми. 6 UA 104337 C2 5 4. Протитуберкульозна композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що виконана у формі таблетки. 5. Протитуберкульозна композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вона має оболонку. 6. Протитуберкульозна композиція за будь-яким з пп. 3-5, яка відрізняється тим, що містить інгредієнти діючої речовини в одиничній дозі у такій кількості, мг: рифампіцин 5-180 ізоніазид 5-150 піразинамід 5-400 цинку сульфат (у перерахунку на елементарний цинк) 0,75-4,0. 7. Протитуберкульозна композиція за будь-яким з пп. 3-5, яка відрізняється тим, що містить інгредієнти діючої речовини в одиничній дозі у такій кількості, мг: рифампіцин 150 ізоніазид 75 піразинамід 400 цинку сульфат (у перерахунку на елементарний цинк) 4,0. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7