Агомелатину гідроброміду гідрат і його отримання

Реферат: Даний винахід стосується агомелатину гідроброміду гідрату формули І, його отримання і застосування, а також фармацевтичної композиції, що його містить. Агомелатину гідроброміду гідрат, одержаний за допомогою даного способу, має значно більшу розчинність у порівнянні з агомелатином і тому більш придатний для виготовлення фармацевтичних лікарських засобів. Крім того, продукт має більш високу стабільність і чистоту. Використовуючи даний спосіб, продукт високої чистоти може бути одержаний за допомогою простого процесу, без будь-яких складних кроків UA 105424 C2 (12) UA 105424 C2 NHCOMe MeO ·HX·H2O , (I) де X являє собою Вr. NHCOMe MeO （Ⅱ） UA 105424 C2 5 Галузь техніки Даний винахід стосується агомелатин гідробромід гідрату, його приготування і застосування, а також фармацевтичної композиції, що його містить. Рівень техніки Агомелатин, або N-[2-(7-метоксі-1-нафтил)етил]-ацетамід, має структуру формули II. Він є комерційно доступним під торговою назвою Валдоксан від французької компанії Серв'є як агоніст мелатоніну і антагоніст рецептора 5HT2C. Це перший антидепресант мелатонінового типу, показаний для лікування депресії, покращення сну та сексуальної функції. NHCOMe MeO 10 15 20 25 （Ⅱ） З погляду на його фармацевтичне значення, важливо виробити його сполуку або комплекс сполук з кращою чистотою, розчинністю та відтворюваністю. Стисле викладення сутності винаходу Об'єктом даного винаходу є надання агомелатин гідробромід гідрату, який забезпечує відмінну розчинність, стабільність і чистоту, що робить його придатним для використання у виробництві фармацевтичних лікарських засобів, які містять агомелатин. Коли дані винахідники намагалися очистити продукт агомелатину, ми несподівано виявили, що агомелатин може утворювати фізично і хімічно стабільний агомелатин гідробромід гідрат при змішуванні з бромистоводневою кислотою (HBr). Вищезгаданий агомелатин гідробромід гідрат придатний для виготовлення фармацевтичних лікарських засобів. При використанні інших звичайних неорганічних кислот (наприклад, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, перхлорної кислоти) або органічних кислот (наприклад, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, винної кислоти, фумарової кислоти) виробляти гідрат було нелегко або були одержані гідрати з нестабільними фізичними і хімічними властивостями. Даний винахід надає агомелатин гідробромід гідрат з наступною структурою формули I: （ I） , 30 35 40 45 50 де X являє собою Br. Даний винахід також стосується способу приготування вищезгаданого агомелатин гідробромід гідрату, в якому агомелатин взаємодіє з HBr у будь-якій формі для одержання агомелатин гідробромід гідрату. Може бути два процеси: агомелатин може бути розчинений у водному органічному розчиннику перед тим, як HBr газ пропускають через нього, а осаджений кристал промивають і висушують, або агомелатин може бути доданим у розчин, що містить HBr, а потім осаджений кристал промивають і висушують. Результати повторних експериментів демонструють, що в першому способі надлишок HBr приводить тільки до зниження виходу, в той час як у другому способі легше контролювати кількість HBr в розчиннику. Таким чином, другий спосіб є переважнішим. Зокрема, агомелатин також може бути доданий до водного органічного розчинника перед тим, як додають краплями розчинник, що містить HBr, і осаджений кристал промивають і висушують. Альтернативно агомелатин розчиняють в органічному розчиннику перед тим, як додають краплями водний розчин HBr, і осаджений кристал промивають і висушують. Температура реакції в даному винаході може бути звичайною температурою для таких реакцій в даній галузі техніки, до того часу, поки вона є нижчою ніж точка кипіння розчинника. Для підвищення виходу кращою є кімнатна температура або нижче, більш кращою є температура нижче кімнатної температури і найкращою є температура 0-20°C. У вищезгаданому способі приготування вказаного агомелатин гідробромід гідрату органічний розчинник спеціально не обмежується, до того часу, поки він може розчиняти початкові матеріали агомелатину і HBr, і одночасно дозволяє вищезгаданому агомелатин гідробромід гідрату бути осадженим. Придатний розчинник, що може бути використаним, 1 UA 105424 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає етилацетат, метилацетат, n-бутилацетат, ацетон, ацетонітрил і т.п., і етилацетат є кращим. Органічні розчинники з більш високою полярністю, такі як спирти (етанол і метанол, та ін), ДМФ, ДМСО, є менш бажаними. Даний винахід має перевагу в тому, що винахідники виявили, що серед великої кількості звичайних кислот агомелатин може реагувати з HBr з утворенням стабільного агомелатин гідробромід гідрату, фізичні властивості якого, такі як стабільність, розчинність і гігроскопічність, є кращими у порівнянні з продуктами агомелатину з будь-якою іншою звичайною кислотою. Цей процес також є менш складним, ніж при використанні іншої кислоти. Агомелатин гідробромід гідрат, виготовлений відповідно до цього способу, має суттєво підвищенну розчинність у порівнянні з агомелатином per se і тому більше придатний для виготовлення фармацевтичних лікарських засобів. Продукт має більш високу стабільність, чистоту і розчинність. Крім того, продукт з високою чистотою можна одержати за допомогою простого процесу, без будь-яких складних кроків. Фармакологічні випробування агомелатин гідробромід гідрату продемонстрували, що він може бути застосований для лікування розладів мелатонінергічної системи, розладів сну, стресу, тривоги, сезонних афективних розладів, значної депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань травної системи, безсоння і втоми, викликаних порушенням добового ритму організму через зміну часових поясів, шизофренії, фобії або депресивних розладів. Даний винахід додатково надає фармацевтичну композицію, що містить агомелатин гідробромід гідрат, згідно з винаходом, у поєднанні з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами або наповнювачами. Фармацевтична композиція може бути сформульована для різних шляхів введення, зокрема, для перорального введення або для ін'єкцій. Придатне дозування може бути скориговане в залежності від характеру і тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, способу введення, віку та маси пацієнта. Добова доза варіює від 0,1 мг до 1 г і може бути введена як єдина доза або як декілька розділених доз. Короткий опис фігур Типові приклади даного винаходу проілюстровані на фігурах для того, щоб краще передати об'єкти, характерні особливості та переваги даного винаходу. Фіг. 1 демонструє ТГА-термограму продукту Прикладу 1 в даному винаході. Фіг. 2 - проекційна діаграма монокристалу 3-D структури агомелатин гідробромід гідрату в даному винаході. Фіг. 3 демонструє проекційну діаграму упакованої одиничної комірки агомелатин гідробромід гідрату в даному винаході. Приклади Приклад 1 1 г агомелатину розчиняють в 10 мл EtOAc при перемішуванні, і водний розчин HBr (0,92 г, 40 %) додають краплями при температурі 10°C. Суміш перемішують протягом 1 год., а потім фільтрують і тверду речовину двічі промивають 1 мл EtOAc, і висушують при температурі 40°C з одержанням 1,1 г білої твердої речовини (чистота: 99,6 %; вихід: 78,2 %). Аналітичні результати: (C15H17NO2·HBr·H2O): Розраховано: Br% (23,35 мас. %) Знайдено: Br% (23,27 мас. %) o Температура плавлення: 88-90 C Приклад 2 10 г агомелатину розчиняють в 100 мл EtOAc при перемішуванні і водний розчин HBr (8,32 г, 40 %) додають краплями при низькій температурі. Суміш перемішують протягом 1 год., а потім фільтрують і тверду речовину двічі промивають 10 мл EtOAc, і висушують при температурі 40°C з одержанням 11,2 г білої твердої речовини (чистота: 99,7 %; вихід: 84 %). Аналітичні результати: (C15H17NO2·HBr·H2O) Розраховано: Br% (23,35мас. %) Знайдено: Br% (23,19мас. %) o Температура плавлення: 87-89 C Приклад 3 1 г агомелатину розчиняють в 10 мл EtOAc при перемішуванні і додають краплями концентровану H2SO4 при кімнатній температурі. Протягом всього процесу тверда речовина не осаджується. Приклад 4 1 г агомелатину розчиняють в 10 мл EtOAc при перемішуванні і додають краплями 2 UA 105424 C2 5 10 15 20 концентровану H2SO4 при температурі -10°C. Протягом всього процесу тверда речовина не осаджується. Приклад 5 1 г агомелатину розчиняють в 10 мл EtOAc при перемішуванні і крижану оцтову кислоту додають краплями при температурі -10°C. Протягом всього процесу тверда речовина не осаджується. Приклад 6 1 г агомелатину розчиняють в 10 мл EtOAc при перемішуванні і фумарову кислоту додають краплями при температурі -10°C. Протягом всього процесу тверда речовина не осаджується. Приклад 7 100 г агомелатину розчиняють в 800 мл EtOAc при перемішуванні і водний розчин HBr (84 г, 40 %) додають краплями при температурі, нижчій ніж кімнатна температура. Суміш перемішують протягом 1 год., а потім фільтрують і тверду речовину двічі промивають 100 мл EtOAc, і висушують при температурі 40°C з одержанням 120 г білої твердої речовини (чистота: 99,9 %; вихід: 85,3 %). Аналітичні результати: (C15H17NO2·HBr·H2O) Розраховано: Br% (23,35мас. %) Знайдено: Br% (23,21мас. %) o Температура плавлення: 88-90 C Агомелатин, використаний в наведених вище прикладах, є комерційно доступними або може бути одержаним згідно зі способами, відомими в даній галузі техніки. Приклад 8: Фармацевтична композиція Рецептура для приготування 1000 капсул, кожна з яких містить дозу 25 мг (агомелатин) Сполука прикладу 7 35,2 г Лактоза (Сферолак 100) 80,6 г Крохмаль 1500 25,5 г CMS-Na 8,5 г Ac-Di-Sol® (FMC) 17 г Стеаринова кислота 3,4 г 25 30 35 Способи виявлення та результати 1. Чистота зразків Хроматографічні умови: колонка C18; мобільна фаза: 10 ммоль/л фосфатного буфера (доводять до рН 7,0 за допомогою NaOH): ацетонітрил=2:7 (обє'м/обє'м); температура колонки: 40°C; довжина хвилі виявлення: 220 нм, внутрішній стандартний спосіб використовують на продуктах з Прикладів 1 і 2. Розчини продуктів у концентрації 1 мг/мл одержують за допомогою мобільної фази. 10 мкл кожного розчину вводять в систему рідинного хроматографа і реєструють хроматограми. Результати чистоти продемонстровані в Прикладах 1 і 2. 2. Тест на стабільність Продукт Прикладу 1 вміщують в інкубатор при температурі 40°C на 30 днів, щоб визначити його стабільність за допомогою ВЕРХ. Результати представлені в наступній таблиці 1. Таблиця 1 Продукт Прикладу 1 AG·HBr·H2O 40 День 0 День 5 День 10 День 30 99,7 % 99,7 % 99,6 % 99,6 % AG = Агомелатин C15H17NO2 3. Розчинність у воді Використовуючи спосіб зовнішнього стандарту, продукт Прикладу 1 тестують за допомогою ВЕРХ, порівнюють з агомелатином кристалічної форми II. Результати представлені в наступній таблиці 2. 45 3 UA 105424 C2 Таблиця 2 вміст агомелатину (мг/мл) Зразок AG кристалічної форми II AG·HBr·H2O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У воді У 0,1 Н HCl 0,26 0,33 0,30 0,37 У буфері з рівнем pH 7,0 0,25 0,31 Як можна побачити, агомелатин гідробромід гідрат, згідно з цим винаходом, має кращу розчинність, ніж агомелатин per se у воді, у 0,1 Н HCl, який схожий на людський шлунковий сік, або у буфері з рівнем рН 7,0. Це означає, що перший має потенціал більш високої біодоступності, ніж останній. 4. Аналіз кристалізаційної води Розрахований вміст води в C15H17NO2·HBr·H2O дорівнює 5,26 мас %. 4.1. Спосіб Фішера (Додаток VIII M, Китайська фармакопея, 2010) Продукт прикладу 1 проаналізували згідно із зазначеним способом Фішера і виявили, що вміст води дорівнює 5,10 мас. %. Продукт Прикладу 7 проаналізували згідно із зазначеним способом Фішера і виявили, що вміст води дорівнює 5,25 мас. %. 4.2. Термогравіметричний аналіз (Додаток VIII Q, Китайська фармакопея, 2010) Продукт Прикладу 1 проаналізували згідно із зазначеним способом ТГА і виявили, що втрати води дорівнювали 5,70 мас. %, тобто вміст кристалізаційної води у продукті становив 5,70 мас. %. Фіг. 1 демонструє ТГА-термограму. Умови вимірювання для способу ТГА є наступними: Тип інструменту: NETZSCH TG 209F1 Тип тиглю: Al2O3 Продувний газ: N2 20 мл/хв. Захисний газ: N2 10 мл/хв. Діапазон температур: Кімнатна температура ~300°C Швидкість нагріву: 10°C/хв. 5. Аналіз кристалічної структури 5.1. Дифракційний аналіз Підготовка кристалів: насичений розчин агомелатин гідробромід гідрату в метанолі залишають кристалізуватися спонтанно і вибирають кристал, необхідний для тестування. Білий прозорий твердий кристал розміром 0,10×0,20×0,40 мм був використаний у дифракційному аналізі. Кристал належить до моноклінної кристалографічної системи, просторова група P21/c, з параметрами решітки: а=7,5943 (7), b=23,4046 (19), с=9,6438 (8) Å, о 3 β=1613,9 (2) , V (обє'м)=1476,28 (5) Å , Z (формульних одиниць в елементарній комірці)=4. Bruker SMART APEX-II дифрактометр з CuKα випромінюванням і графітовий монохроматор використовується для реєстрації даних інтенсивності дифракції (однокамерний діаметр: Φ=0,50 мм, відстань між кристалом і CCD детектором: d=60,3 мм; напруга камери: 40 кВ; сила струму камери: 30 мА; режим сканування: Φ/ω режим; 2154 незалежних точок відображення були 2 2 зареєстровані, 2074 точок - спостережувані (|F| ≥2σ|F| )). 5.2. Структурний аналіз Кристалічна структура була визначена згідно з прямим способом (Shelxs97). Позиції всіх 20 неводневих атомів були одержані з графіку E. Структурні параметри були деталізовані, і категорія атома була визначена способом найменших квадратів. Положення всіх атомів водню були одержані з геометричним розрахунком і способом розбіжностей Фур'є з R1=0,0302, 2 wR2=0,0868 (w=1/σ|F| ), S=1,092. Хімічна формула була визначена як C15H17NO2·HBr·H2O в 3 асиметричній одиниці. Щільність кристалу була розрахована як така, що дорівнює 1,404 г/см . Проекційна діаграма 3D-молекулярної структури продемонстрована на Фіг. 2, а проекційна діаграма упакованої одиничної комірки продемонстрована на Фіг. 3. 6. Тестування стабільності агомелатин гідробромід гідрату Спосіб тестування стабільності, який описаний в Китайській фармакопеї, використовували для цього тесту. 1) Тестування впливаючих факторів (у відкритому контейнері протягом 10 днів): висока температура (60 °C), фотостабільность під впливом сильного світла (4500 лк), висока вологість (92,5 % ВВ - відносної вологості - при температурі 25 °C). 2) Прискорений тест (у закритому контейнері протягом 6 місяців): при температурі 40 °C, 4 UA 105424 C2 вологість: 75 % ВВ. 3) Довготривалий тест (у закритому контейнері протягом 9 місяців): при температурі 25 °C, вологість: 60 % ВВ. Результати представлені в наступній таблиці 3. 5 Таблиця 3 Зразок Чистота агомелатин гідробромід гідрату Прикладу 7 (початкова чистота: 99,89 %) Вода (5,25 %) Висока температура Діючі Сильне світло фактори Висока вологість Прискорений тест Довготривалий тест Br (23,21 %) 5,18 21,95 99,87 5,22 22,61 99,71 5,45 23,11 99,83 5,41 5,18 23,07 22,52 99,83 99,84 Таким чином, агомелатин гідробромід гідрат в даному винаході є стабільним, що є сприятливим для його виготовлення. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Кристалічна форма агомелатину гідроброміду гідрату формули І: NHCOMe MeO ·HX·H2O 15 20 25 30 35 , (І) де X являє собою Вr, яка характеризується наступними параметрами кристала: просторова група Р21/с, параметри решітки: а=7,5943(7), b=23,4046(19), с=9,6438(8) Å, β=1613,9(2)°. 2. Спосіб отримання агомелатину гідроброміду гідрату, вказаного у п. 1, за яким агомелатин піддають взаємодії з водним розчином НВr з одержанням агомелатину гідроброміду гідрату. 3. Спосіб отримання агомелатину гідроброміду гідрату за п. 2, за яким агомелатин піддають взаємодії з НВr у водному органічному розчиннику з одержанням агомелатину гідроброміду гідрату. 4. Спосіб отримання агомелатину гідроброміду гідрату за п. 3, за яким агомелатин розчиняють в органічних розчинниках перед додаванням водного розчину НВr з осадженням кристала продукту. 5. Спосіб отримання агомелатину гідроброміду гідрату за п. 4, за яким вказаний водний розчин НВr додають краплями. 6. Спосіб отримання агомелатину гідроброміду гідрату за п. 3, за яким агомелатин додають у водний органічний розчинник, що містить НВr, з осадженням кристала продукту. 7. Спосіб отримання агомелатину гідроброміду гідрату за п. 4 або 6, який додатково включає промивання і висушування твердої речовини після кристалізації. 8. Спосіб отримання агомелатину гідроброміду гідрату за п. 4 або 6, за яким температуру реакції підтримують 0-20 °C. 9. Спосіб отримання агомелатину гідроброміду гідрату за п. 4 або 6, за яким вказаний органічний розчинник є етилацетатом, метилацетатом, н-бутилацетатом, ацетоном або ацетонітрилом. 10. Спосіб отримання агомелатину гідроброміду гідрату за п. 9, за яким вказаний органічний розчинник є етилацетатом. 11. Фармацевтична композиція, що містить агомелатину гідроброміду гідрат, вказаний у п. 1, у поєднанні з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами або наповнювачами. 5 UA 105424 C2 5 12. Застосування агомелатину гідроброміду гідрату, вказаного у п. 1, в лікуванні розладів мелатонінергічної системи, розладів сну, стресу, тривоги, сезонних афективних розладів, значної депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань травної системи, безсоння або втоми, викликаних порушенням добового ритму організму через зміну часових поясів, шизофренії, фобії або депресивних розладів. 6 UA 105424 C2 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7