Фармацевтична композиція у формі гелю з наночастками срібла для лікування інфікованих ран та гнійно-запальних процесів

Реферат: Винахід належить до фармації та медицини, а саме до засобів для лікування гнійних ран та запальних хвороб інфекційного генезу, спричинених патогенними мікроорганізмами. В основу винаходу поставлено задача створення нового лікарського засобу для лікування інфікованих ран та гнійно-запальних уражень у формі гелю, який виявляє широкий спектр антимікробної активності та одночасно володіє протизапальними, репаративними та дезінтоксикаційними властивостями. Заявлено нову фармацевтичну композицію у формі гелю з глюкозаміном та наночастками срібла, який виявляє антимікробну (антистафілококову, антисиньогнійну), ранозагоювальну та UA 113182 C2 (12) UA 113182 C2 протизапальну дію, має низьку токсичність й може застосовуватись для місцевого лікування гнійно-інфекційних уражень. UA 113182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід належить до фармації та медицини, а саме до засобів для лікування гнійних ран та запальних хвороб шкіри інфекційного генезу, спричинених патогенними мікроорганізмами. Розповсюдженість різних видів патології шкіри (інфікованих ран, опіків, дерматитів) робить актуальним пошук нових препаратів для їх лікування, які б володіли широким спектром антибактеріальних властивостей, мали високу протизапальну та репаративну дію. Незважаючи на існуючий широкий асортимент препаратів для лікування ран на фармацевтичному ринку, більшість з них неповністю відповідають сучасним вимогам: мають односпрямовану дію, жирову або гідрофільну гіперосмолярну основу (ПЕО - поліетиленоксид), що призводить до порушення балансу вологи шкіри та її подразнення. Зростання випадків множинної резистентності мікроорганізмів до місцевих антибіотиків робить неефективним лікування інфікованих ран. Тому останнім часом в медицині відроджується інтерес до антисептиків, перевагами яких є мінімальний ріст резистентності, широкий спектр антимікробної дії [1]. Нині для лікування гнійних ран використовують місцеві засоби з антисептиками, зокрема, препаратами срібла. Креми "Дермазин", "Сульфаргін", "Аргедин Босналек" містять 1 % сульфадіазину срібла, крем "Аргосульфан" -2 % срібної солі сульфатіазолу [2]. Недоліком цих засобів є те, що срібло в їх складі перебуває в іонізованій формі, що підвищує ризик токсичності [3]. Наприклад, при місцевому застосуванні засобів із сульфадіазину сріблом (Дермазин, Аргосульфан, Сульфаргін) можливе надходження з пошкодженої поверхні до 1 % іонів срібла та до 10 % сульфадіазину в системний кровообіг [2]. Тому, при тривалому застосуванні цих препаратів можуть виникнути побічні ефекти, характерні для сульфаніламідів: алергічні реакції, порушення кровотворення, розлади травлення, гепатит та ін. У Російській Федерації відомий засіб "Арговіт" [3], що являє собою високодисперсне колоїдне срібло в концентрації до 1 %, стабілізоване полівінілпіролідоном (ПВП). Відомі також два засоби для лікування ран - "Аргогель" та "Аргокрем". Прототипом заявленого винаходу обрано "Арогель" - препарат, який містить до 2 % "Арговіта" в гелевій основі. Недоліком "Аргогелю" є подразнювальна та зневоднююча дія поліетиленоксидної гелевої основи [3]. Крім того, існуючі препарати зі сріблом мають однокомпонентний склад та чинять, переважно, антибактеріальну дію, що недостатньо для ефективного лікування ран, яке потребує комплексної дії засобів (антибактеріальної, дезінтоксикаційної, протизапальної, аналгетичної та репаративної). В основу винаходу поставлено задачу розширення асортименту засобів для лікування інфікованих ран, гнійно-запальних уражень шляхом розробки оригінальної фармацевтичної композиції у формі гелю, який містить комбінацію активних та допоміжних речовин та виявляє широкий спектр антимікробної активності та одночасно володіє протизапальними, репаративними та дезінтоксикаційними властивостями. Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція у формі гелю для лікування інфікованих ран та гнійно-запальних уражень згідно з винаходом містить в якості діючих речовин наночастки срібла, отримані шляхом електронно-променевого вакуумного випаровування і конденсації срібла на матеріал носія (полівінілпіролідон - ПВП) та глюкозамін, а у складі гідрофільної гелевої основи - карбопол, гліцерин та воду у такому співвідношенні компонентів (мас. %): глюкозамін 0,1-1,0 ПВП/Ag 0,1-0,2 ПВП 2,0-2,4 карбопол 2,0-2,4 гліцерин 5,0-5,4 вода очищена до 100. Суттєвими ознаками винаходу є використання наночасток срібла, отриманих за оригінальною методикою [4] та введення до складу фармoкомпозиції глюкозаміну. Впровадження нанотехнологій дозволяє зменшити токсичність препаратів срібла. Відомо, що стабілізовані полівінілпіролідоном наночастки срібла, на відміну від іонізованих форм, не виявляють токсичних властивостей в організмі людини та володіють унікальними фізикохімічними та біологічними властивостями, які забезпечують їх високу антибактеріальну, антигрибкову, противірусну активність, а також додатково виявляють антиоксидантні властивості та стимулюють процеси загоєння в шкірі, підвищують місцевий імунітет [3, 5, 6]. Тому, проблема пошуку та розробки нових препаратів з наночастками срібла для лікування ран є актуальною для сучасної фармації та медицини [7]. Засіб із вмістом наночасток срібла, стабілізованих ПВП, забезпечує широкий спектр антимікробної дії (стафілококи, стрептококи, синьогнійна паличка та ін.) та безпечність за рахунок відсутності вільної іонізованої форми срібла. Срібло володіє неспецифічною дією на 1 UA 113182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 рівні обмінних процесів клітини та блокує сульфгідрильні групи ферментних систем бактерій та грибів. Резистентність розвивається повільно й не досягає високого ступеня. Взаємодіючи з молекулами нуклеїнових кислот, срібло виявляє й противірусну активність [8, 9]. Введення глюкозаміну дозволяє розширити спектр фармакологічної дії засобу та виявити протизапальну, репаративну активність. Він пригнічує утворення пероксидних радикалів й активацію протеолітичних ферментів у зоні запалення, що ушкоджують тканину (колагенази, фосфоліпази та ін.), зменшує прояви запалення, гальмує утворення прозапальних цитокінів, виявляє ендотелійпротекторну дію. Також глюкозамін чинить аналгетичний ефект [10]. ПВП сприяє адсорбції та видаленню токсинів з рани. Гелева гідрофільна основа легко наноситься, не пересушує та не подразнює шкіру. Активні компоненти й компоненти основи заявленого засобу є дозволеними до використання в фармацевтичній галузі, однак їх якісне та кількісне співвідношення є новим, не відомим з джерел інформації. Нанокомпозит срібла та ПВП одержали за сучасною технологією нанесення срібла на поверхню порошкоподібних носіїв в Інституті електрозварювання України ім. Є.О. Патона [4] шляхом електронно-променевого вакуумного випаровування і конденсації срібла із парового потоку, сформованого у просторі та спрямованого на матеріал носія, охолоджений до температури, що є нижчою за температуру його плавлення, використовуючи як матеріал носія ПАР у порошкоподібному або гранульованому стані необхідної дисперсності. Цей спосіб регулюванням параметрів процесу дозволяє дозувати кількість срібла в потоці його парів та забезпечити нанесення необхідної його кількості на поверхню частинок носія з одержанням композиту заданого складу та структури. Кінцевий продукт - композит ПВП/Ag містить 0,164 мас. % срібла та має вигляд порошку з дисперсністю, що відповідає дисперсності вихідного ПВП. Експериментально встановлено, що найвищу антимікробну активність проявляє склад, в якому міститься наночасток срібла - 0,1 % наведений у прикладі 1. Винахід ілюструється такими прикладами. Приклад 1 Для приготування зазначеного гелю відмірюють 50 мл води очищеної, додають 2,0 г карбополу і диспергують за допомогою мішалки при 500 об./хв. протягом 15-20 хвилин. Після отримання водної дисперсії карбомеру коригують рН до величини 6,0 розчином триетаноламіну (2,0 г), який дозволяє отримати гель з постійними характеристиками в'язкості в широкому діапазоні рН. Із-за утворювання нерозчинних у воді комплексів з похідними акрилової кислоти розчин полівінілпіролідону готують окремо, розчиняючи 2,0 г ПВП у 20 мл воді очищеної при перемішуванні 20 об./хв. протягом 25 хв. Для приготування концентрату діючих речовин подрібнені субстанції глюкозаміну 1,0 г та 0,164 г срібловмісного ПВП (в перерахунку на срібло - 0,1 %) розчиняють у 25 мл воді очищеної, перемішують та поступово додають 5,0 г гліцерину до повного розчинення. Далі в гелеву основу при перемішуванні (700 об./хв.) вводять отримані розчини ПВП та діючих субстанцій та гомогенізують до утворювання однорідної структури. Одержують 100 г готового гелю такого складу: глюкозамін 1,0 ПВП/Ag 0,164-(0,1) ПВП 2,0 карбопол Ultrez 10 2,0 гліцерин 5,0 вода очищена до 100. Дослідження фармакологічної активності зазначеного гелю ілюструється нижченаведеними прикладами. Приклад 2 Визначення спектра антимікробної активності "in vitro" досліджуваного зразка проводили методом дифузії в агар (метод "колодязів") [11]. Дослідження заявленого зразка проводили паралельно з монокомпонентними гелями, які містять або глюкозамін, або наночастки срібла, отриманими за технологією, аналогічній описаній у прикладі 1. У чашки Петрі, які встановлені на строго горизонтальній поверхні, розливали по 10 мл розплавленого незараженого живильного середовища. Після застигання цього шару на нього поміщали стерильні циліндри з нержавіючої сталі (висота - 10 мм, внутрішній діаметр - 6 мм) і заливали їх "зараженим" агаром у кількості 15 мл. Для цього розтоплений і охолоджений агар додавали до агарового змиву добової культури мікроорганізмів. По застиганні другого шару агару циліндри виймали й у лунки, що утворилися, 2 UA 113182 C2 5 вносили випробуваний зразок гелю в об'ємі 0,3±0,05 мл. Посіви інкубували при 37 °С впродовж 24-48 годин, потім враховували результати, вимірюючи зони затримки росту тест-мікроба. За результатами, наведеними в табл. 1, видно, що всі зразки виявляють антимікробну дію, причому гель з наночастками срібла має найбільш широкий спектр дії. Гель з глюкозаміном та наночастками срібла характеризується бактерицидною дією відносно грампозитивних (S. aureus) та грамнегативних (P. aeruginosa) мікроорганізмів. На підставі результатів визначення антимікробної активності всі зразки гелів були досліджені на репаративні та протизапальні властивості на моделі інфікованої гнійно-некротичної рани. Таблиця 1 Антимікробна активність гелів з глюкозаміном та наночастками срібла або їх комбінації методом "колодязів" "in vitro" Тест-зразок Гель з глюкозаміном Гель з наночастками срібла Гель з глюкозаміном та наночастками срібла Зона затримки росту мікроорганізмів, мм S. P. P. vulgar C. Е. соlі Кl. рnеumоnіае aureus aeruginosa is albicans 24±1,08 0 0 31±1,06 0 0 29±1,07 0 21,5±1,04 16±1,13 0 14,5±1,07 23,5±0,95 0 0 17±1,2 0 0 10 15 Для визначення хіміотерапевтичної здатності "in vivo" створених зразків гелів моделювали інфіковану рану за допомогою внутрішньошкірного введення розчину 10 % кальцію хлориду, з наступним обсіменінням синьогнійною паличкою (P. aeruginosa - АТСС-27853) та золотистим стафілококом (S. aureus - АТСС-29213) [11]. Після появи гною в некротичних ділянках починали 2 лікування. Зразки гелів наносили 1 раз на добу тонким шаром в емпіричній дозі 20 мг/см . Препаратом порівняння був крем "Дермазин" (виробник Салютас Фарма ГмбХ, Німеччина). Для оцінки ефективності використані критерії загального стану та мікробіологічні показники. Згідно отриманих результатів, починаючи з 3-го дня експерименту в дослідних групах реєструється зниження показників КУО відносно S. aureus та P. aeruginosa (табл. 2). 20 Таблиця 2 Хіміотерапевтична ефективність зразків гелей, що вміщують наносрібло на моделі інфікованої рани ("in vivo") Показники обсіменіння ран, КУО/г Гель з День Гель з Культура Контрольна Гель з глюкозаміном та Крем експерименту наночастками патологія глюкозаміном наночастками "Дермазин" срібла срібла . 8 . 8 . 8 . 8 . 8 S 6,1 10 6,1 10 6,3 10 6,1 10 6,0 10 1 день . 8 . 8 . 8 . 8 . 8 Р 8,0 10 7,3 10 7,2 10 7,1 10 7,4 10 . 8 . 6 . 8 . 7 . 8 S 7,2 10 6,9 10 5,9 10 5,9 10 7,0 10 3 день . 8 . 7 . 8 . 7 . 8 р 8,1 10 8,2 10 7,0 10 7,0 10 7,9 10 . 7 . 5 . 6 . 4 . 6 S 7,5 10 5,8 10 5,1 10 4,4 10 6,8 10 5 день . 7 . 6 . 5 . 5 . 6 р 8,6 10 7,9 10 6,4 10 6,1 10 7,4 10 . 5 . 3 . 3 . 2 . 3 S 6,9 10 5,5 10 3,8 10 2,1 10 4,2 10 9 день . 6 . 4 . 3 . 3 . 3 р 8,0 10 6,4 10 5,2 10 3,2 10 5,8 10 . 3 . 2 . 2 S 1,3 10 2,9 10 1,8 10 13 день . 3 . 2 . 3 . 2 . 2 р 2,3 10 3,3 10 3,0 10 1,1 10 2,8 10 Примітка: S - золотистий стафілокок; Р - синьогнійна паличка. 25 Найбільш виражена ефективність проявилася на 9-й день експерименту. Так, показники обсіменіння ран були найнижчими у групі тест-зразка, що містить наночастки срібла з . 2 глюкозаміном та становили відносно S. aureus 2,1 10 КУО/г у порівнянні з показниками . 3 . 3 монокомпонентних тест-зразків з глюкозаміном та наночастками срібла (5,5 10 , та 3,8 10 та 3 UA 113182 C2 . 5 10 15 3 КУО/г) та препарату порівняння Дермазину (4,2 10 КУО/г). Відносно P.aeruginosa тенденція . 3 зберігалася. Найбільш ефективним виявився заявлений гель (3,2 10 КУО/г). Показники КУО . 3 препарату порівняння "Дермазин" (5,8 10 /г) відповідали ефективності гелю з наночастками . 3 . 4 срібла (5,2 10 КУО/г) та перевищували ефективність тест-зразка з глюкозаміном (6,4 10 КУО/г). Аналіз результатів мікробіологічних досліджень вмісту ран, свідчить що лікування тварин досліджуваним гелем з глюкозаміном та наночастками срібла сприяє скороченню термінів очищення інфікованих ран. Приклад 3 Вивчення репаративної та протизапальної активності заявленої композиції здійснювали на моделі інфікованої рани у щурів [12]. Площу ран заміряли через день. Планіметричними показниками служили: площа виразки 2 (Sдослід, мм ); коефіцієнт швидкості загоєння (V, y.о.); % епітелізації [13, 14]. Для оцінки виразності системних проявів ранового процесу в сироватці крові визначали С-реактивний білок (СРБ), загальний білок (ЗБ), сечовину, креатинін. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакету програм "Statistica 6" при рівні значущості р  0,05 [15]. Одержані дані планіметрії свідчать (табл. 3), що на 5-ту добу площа рани в тварин групи контрольної патології збільшилась на 14 %, що пов'язано з поширенням інфекційного процесу. Таблиця 3 Динаміка планіметричних показників під впливом заявленого гелю на моделі інфікованої рани Дні лікування 5-й 9-й 11-й Показники Контрольна патологія Sвихід 211,40±32,61 2 Sдослід, мм 240,00±38,84 V, y.о. -0,14 2 Sдослід, мм 144,00±11,66 V, y.о. 0,32 Епітелізація, % 2 Sдослід, мм 123,20±14,57* V, y.о. 0,42 Епітелізація, % Гель з Гельз глюкозаміном та Гель з Крем наночастками наночастками глюкозаміном "Дермазин" срібла срібла 160,00±21,70 115,20±9,65*** 139,20±22,11 192,20±24,22 79,00±39,35*/** 99,80±41,20 71,40±16,65*/*** 130.20±14.62** 0,51 0,13 0,49 0,32 29,60±23,03*/** 35,20±26,25* 13,20±5,77* 33.40±12,69*/** 0,82 0,69 0,91 0.83 # 40 13,60±12,62*/** 21,60±19,66* 2,80±1,74* 7,20±3,72 */** 0,92 0,81 0,98 0,96 # # # # 60 60 60 40 Примітка: 1)* - відмінності вірогідні відносно вихідних даних; 2)** відмінності вірогідні відносно контрольної патологи; 2 # 3) Sдослід - площа ран, мм ; 4) - достовірність показника за кутовим перетворенням Фішера відносно контрольної патології; 5) V, y.о.- коефіцієнт швидкості загоєння; 6) n=5 - кількість тварин у групі; 7) р  0,05. 20 25 30 35 Тим часом, при застосуванні гелю з глюкозаміном та наночастками срібла площа ран зменшилася на 51 %, гелю з глюкозаміном - на 13 %, гелю з наночастками срібла - на 49 %, а крему "Дермазин" - на 32 %. На 9-ту добу швидкість скорочення площі ран заявленого зразку була на рівні з препаратом порівняння. За показником епітелізації вже на 9-ту добу експерименту в групі, яку лікували гелем з глюкозаміном та наночастками срібла, повне загоєння рани відбулось у 40 % тварин. Тимчасом, як у решти експериментальних зразків епітелізація спостерігалась лише на 11-ту добу лікування та складала 60 %, а в групі офіцинального крему "Дермазин" - 40 % (табл. 3). За результатами експериментальних планіметричних досліджень можна зробити висновок, що гель з глюкозаміном та наночастками срібла найбільш сприяє прискоренню процесів регенерації та епітелізації та за виразністю лікувальної дії перевершує інші зразки гелів та референс-препарат. Тому для подальшого дослідження обрано тільки гель з глюкозаміном та наночастками срібла. Аналіз результатів біохімічних досліджень крові свідчить, що лікування ран у тварин заявленим гелем найбільш сприяє зменшенню системних проявів запалення та деструкції тканин (табл. 4). 4 UA 113182 C2 Таблиця 4 Вплив заявленого засобу на зміну біохімічних показників крові щурів із гнійним некрозом шкіри Інтактні тварини Показники С-реактивний білок, мг/л Загальний білок (г/л) Креатинін, (мкмоль/л) Сечовина, (ммоль/л) Контрольна патологія 0,00±0,00 57,08±2,61 48,97±5,60 2,92±0,47 12,22±0,68 * 30,85±3,38 70,71±18,36 * 7,60±1,24 * Гель з глюкозаміном та наночастками срібла */**/*** 2,10±0,19 */** 42,17±1,40 63,46±4,27 * 5,05±0,41 Крем "Дермазин" * 11,38±0,57 * 31,51±3,26 * 67,09±3,62 * 6,07±0,77 Примітка: 1)* - відмінності вірогідні відносно інтактних тварин; 2) ** - відмінності вірогідні відносно контрольної патології; 3) *** - відмінності вірогідні відносно крему "Дермазин"; 4) р  0,05 за критерієм Мана-Вітні; 5) n=5 - кількість тварин в групі. 5 10 15 20 Так, рівень важливого маркеру запалення - СРБ у групі тварин, яких лікували гелем із глюкозаміном та наночастками срібла, був достовірно в 5,8 разу нижчим, ніж у групі контрольної патології. У тварин, яких лікували препаратом порівняння достовірного зниження даного показника не спостерігали. Після лікування в групі заявленого гелю рівень ЗБ був у 1,4 разу достовірно вищий, ніж у нелікованих тварин. Рівень продуктів розпаду білка - креатиніну та сечовини - у тварин, що лікували заявленим гелем, був нижчим в 1,1 разу та 1,5 разу відповідно, ніж у групі контрольної патології. У препарату порівняння рівень ЗБ та креатиніну залишався майже таким, як у тварин, яких не лікували, концентрація сечовини в сироватці крові була нижче в 1,3 разу, ніж у нелікованих тварин. Таким чином, заявлений гель найбільш сприяє зменшенню проявів деструкції структурних білків під час лікування ранового процесу. Приклад 4 Вивчення гострої токсичності заявленого гелю. Досліди проведено на білих безпородних мишах масою 18-20 г. Для визначення гострої токсичності гель з глюкозаміном та наночастками срібла вводили у шлунок у дозі 10000 мг/кг [16]. Всі миші вижили, змін в їх зовнішньому вигляді та поведінці не відзначалося. Отже, визначити показник ЛД50 виявилося неможливим. Маса тіла за 2 тижні спостереження не відрізнялася від такої в контрольній патології (табл. 5). На підставі отриманих результатів можна зробити висновок, що заявлений гель характеризуються низькою токсичністю (V клас токсичності - практично нетоксичні речовини, ЛД50>5000 мг/кг). Таблиця 5 Динаміка маси тіла мишей за 2 тижні після одноразового внутрішньо шлункового застосування заявленого гелю у дозі 10000 мг/кг Приріст маси Група тварин г 4,33±0,55 4,62±1,11 Інтактні тварини Гель з глюкозаміном та наночастками срібла 25 30 % 22,6 31,5 Таким чином, заявлено нову фармацевтичну композицію у формі гелю з глюкозаміном та наночастками срібла, який виявляє антимікробну (антистафілококову, антисиньогнійну), ранозагоювальну та протизапальну дію, має низьку токсичність й може застосовуватись для місцевого лікування інфікованих ран та гнійно-запальних уражень шкіри. Заявлена фармацевтична композиція може бути виготовлена в умовах фармацевтичного підприємства за стандартною технологічною схемою на типовому обладнанні. 5 UA 113182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Джерела інформації: 1. Бабушкина И.В. Наночастицы металлов в лечении экспериментальных гнойных ран / И.В. Бабушкина // Сарат. научн.-мед. журнал. - 2011. - Том. 7, № 2. - С. 530-534. 2. Компендиум. Лекарственые препараты - 2012. - [Електронний ресурс]. -Киев, "Морион". Режим доступа: http://www. compendium.com.ua 3. Бурмистров В.А. Опыт практического применения препаратов кластерного серебра "Аргоника", "Арговит". Ответы на вопросы / В.А. Бурмистров, О.Г. Симонова // Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины. - Сборн. матер, научн.-практ. конф. с междунар. участ.-2007. -Новосибирск.-11-12 октября 2007 г. - С. 50-64. 4. Патент № 98085, Україна МПК С23С 14/24, С23С 14/28, С23С 14/30 Пристрій та спосіб електронно-променевого випарювання й спрямованого осадження парового потоку на підкладку у вакуумі. Б.О. Мовчан, К.Ю. Яковчук. - Заявл. 25.04.2011. - Опубл. 10.04.2012. Бюл № 7. 5. Одегова Г.В. Исследование состояния серебра в серебросодержащих антибактериальных препаратах арговит и аргогель / Г.В. Одегова, В.А. Бурмистров, ПП. Родионов // "Применение препаратов серебра в медицине". - Сборн. труд, по матер, научн.практ. конф. "Новые химические системы и процессы в медицине", - Новосибирск, 2004. - С. 5863. 6. Патент № 2342120, РФ МПК А61К 31/00, А61Р 17/02, A6N 1/00, Ранозаживляющий состав и способ его получения. Э.А. Муравлев, СВ. Сурмаков, В.А. Бурмистров и др. - Заявл. 20.07.2006. - Опубл. 17.12.2008. 7. Радциг М.А. Взаимодействие клеток бактерий с соединениями серебра и золота: влияние на рост, образование биопленок, механизмы действия, биогенез наночастиц: автореф. дис. канд. биолог, наук: 03.01.06 / М.А. Радциг, Гос. Учрежд. Научн.-исслед. инст. эпидем. и микробиол. им. Н.Ф. Гамалеи Рос. ак. мед. наук. - М., 2013. - 34 с. 8. Raffi M. Antibacterial Characterization of Silver Nanoparticles against E. Coli ATCC-15224 / M. Raffi., F. Hussain, T.M. Bhatti, et al. // J. Mater. Sci. Technol.-2008.-P. 192-196. 9. Tian J. Topical Delivery of Silver Nanoparticles Promotes Wound Healin / J. Tian, K.K. Wong., et al. // ChemMedChem.-2006. -Vol. 2, № 1. - P. 129-130. 10. Брунь Л.В. Фармакологічний скринінг кремів похідного аміноцукру глюкозаміну глюкозиламонійної солі етилового ефіру 4-карбетоксі-оксанілоїлгідразиду щавлевої кислоти / Л.В. Брунь, М.О. Ляпунов, O.I. Павлій // Клінічна фармація. - 2002. - Т. 6, № 4. - С. 52-56. 11. Вивчення специфічної активності протимікробних лікарських засобів: Метод, рекоменд. / Ю.Л. Волянський, І.С. Гриценко, В.П. Широбоков та ін. - Київ. - 2004. - 38 с. 12. Перший Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - 2-е изд. - М.: Медицина, 1971. - 539 с. 13. Изменения планиметрических показателей инфицированной хронической раны при ее лечении препаратами, содержащими биологически активные вещества / Л.С. Васильева, Л.К. Куликов, С.С. Казанков [и др.] // Сибирск. мед. журн. - 2009. - Т. 90, № 7. - С. 46-49. 14. Отдельные аспекты динамики хронической инфицированной раны при ее лечении препаратами, содержащими биологически активные вещества / С.С. Казанков [и др.] // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН - 2009. - Т. 67, № 3. - С. 187-189. 15. Халафян A. A. STATISTIC A 6. Статистический анализ данных / А.А. Халафян.-3-е изд. Учебник. М.: ООО "Бином-Пресс", 2007. - 512 с. 16. Доклінічні дослідження лікарських засобів: Метод. рекомендації / Під ред. О.В. Стефанова - К., 2001 - 527 с. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 Фармацевтична композиція у формі гелю для лікування інфікованих ран та гнійно-запальних процесів, що містить наночастки срібла, які стабілізовані полівінілпіролідоном (ПВП), додаткову діючу речовину та гідрофільну гелеву основу, яка відрізняється тим, що містить наночастки срібла розміром 10-30 нм, отримані шляхом електронно-променевого вакуумного випаровування і конденсації, глюкозамін як додаткову діючу речовину, гідрофільну гелеву основу складу: карбопол, гліцерин та воду, у наступному співвідношенні компонентів (мас. %): глюкозамін 0,1-1,0 ПВП/Ag 0,1-0,2 ПВП 2,0-2,4 карбопол 2,0-2,4 гліцерин 5,0-5,4 вода очищена до 100. 6 UA 113182 C2 Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7